NO328711B1

NO328711B1 - Anvendelse av en silika-xerogel for fremstilling av en avleveringsanordning med langsom frigjoring, avleveringsanordningen, farmasoytisk preparat som omfatter denne, samt anvendelse av silika-xerogel for fremstilling av en avleveringsanordning for administrering av et biologisk aktivt middel

Info

Publication number: NO328711B1
Application number: NO19985534A
Authority: NO
Inventors: Antti Yli-Urpo; Heidi Fagerholm; Ilkka Kangasniemi; Juha Kiesvaara; Kauko Kurkela; Niilo Saarinen; Manja Ahola; Pirjo Kortesuo
Original assignee: Delsitech Oy
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1998-11-27
Publication date: 2010-05-03
Also published as: JP4322315B2; ES2244998T3; ES2244998T5; EP0906243B1; NO985534L; HUP9903865A1; CZ297042B6; CA2257172C; EP1618896A3; EP1618896A2; DK0906243T3; HUP9903865A3; ATE301102T1; AU2964197A; CZ384598A3; NO985534D0; AU738176B2; WO1997045367A1; EE9800418A; DE69733889T2

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av silika-xerogel for fremstilling av en avgivelsesanordning med langsom frigjøring, avgivelsesanordning med langsom frigjøring som omfatter silika-xerogelpartikler, og et farmasøytisk preparat som omfatter avgivelsesanordningen. De kontrollerbart løselige sol-gel fremstilte silika-xerogelmaterialer og deres anvendelse blir beskrevet. Kontrollerbart løselige silika-xerogelpartikler med liten diameter fremstilt via sol-gel fremgangsmåter hvor geleringen av solen og fordampning av løsningsmiddelet foregår samtidig blir beskrevet. Nærmere bestemt beskrives kontrollerbart løselige silika-xerogelpartikler med liten diameter, fremstilt via en sol-gel fremgangsmåte hvor geleringen av solen og fordampning av løsningsmiddelet foregår ved en forstøvningstørke-metode eller ved en fiberspinning eller fibertrekketeknikk. Videre beskrives kontrollerbart løselig sol-gel fremstilte silika-xerogeler som forsinket avgivelses-og/eller kontrollert frigivningsavgivelsesanordninger for biologisk aktive virkemidler, spesielt medisiner, proteiner eller hormoner og farmasøytiske preparater omfattende nevnte anordninger. Videre beskrives implanterbare og transmukosale former av nevnte anordninger. Og videre beskrives implanterbare medisinske anordninger omfattende kontrollerbart løselige sol-gel fremstilte silika-xerogeler som dessuten kan omfatte et biologisk aktivt virkemiddel.

Silika-xerogeler er delvis hydrolyserte oksider av silisium. Hydrolyserte oksidgeler kan fremstilles ved en sol-gel fremgangsmåte, som har vært anvendt for fremstilling av keramiske- og glassmaterialer i mange år.

Sol-gel prosessen er basert på hydrolyse av et metallalkoksid og påfølgende polymerisering av metallhydroksidene som følger:

1) Si(OR)4 + H20 -> HO-Si(OR)3 + ROH

2) HO-Si(OR)3 + 3 H20 + ROH -> Si(OH)4 + 4ROH

3) Si(OH)4 + Si(OH)4 (HO)3Si-0-Si(OH)3 + H20

Når polymeriseringsreaksjonen går videre blir det dannet ytterligere kjede, ringer og tredimensjonale nettverk, og det blir dannet en gel omfattende vann, alkoholen av alkoksygruppen og selve gelen. Solen kan også inneholde andre til-setninger så som syrer eller baser som anvendes for katalyse av reaksjonen. Dersom alkohol og vann nå blir ekstrahert fra gelen ved vasking og fordampning, blir det oppnådd en xerogel.

Under tørking oppstår betydelig krymping som skaper indre spenninger i gelen. Dersom den monolittiske gel ikke får tilstrekkelig tid til å løsne på sine indre spenninger, vil den sprekke opp. Under tørkingen vil det foregå ytterligere polymerisering av de gjenværende OH-grupper. Den fortsatte polymerisering foregår videre i lang tid etter gelering. Dette kalles aldring. Jo lengre polymeriseringen fortsetter, jo mere stabil blir gelen eller xerogelen. Ved romtemperatur vil imidlertid polymeriseringen effektivt stoppe opp etter noe få ukers aldring, og xerogelen vil ikke bli fullstendig inert. Dersom temperaturen blir hevet, kan polymeriseringsreaksjonen akselereres, ytterligere stabilisering og krymping vil foregå, og mere indre spenninger blir innført i xerogelen.

Dersom temperaturen blir hevet tilstrekkelig (omkring 1000°C for monolittiske Si-geler) vil gelen eller xerogelen blir et rent oksid, og det vil ikke være noen OH-grupper tilstede i materialet. I tilfellet rene oksider vil imidlertid reaksjonshastigheten være ekstremt lav. Dersom oksidene er inkorporert med andre ioner, så som Na, K, Mg eller Ca, kan reaksjonshastigheten økes betydelig. De såkalte bioaktive glasstyper er utviklet fra disse systemer. Oppløsningshastigheten av disse glass blir kontrollert av sammensetningen og overflatearealet av glasset. Disse glasstyper smelter over 1000°C.

De generelle prinsipper for blanding av organiske substanser med geler er vel kjent. Grunnideen er at en organisk substans blir tilsatt til soltrinnet av solgel-prosessen. Etter gelering er den organiske del da blitt en iboende del av materialet.

I konvensjonelle glass-smelteprosesser vil dette ikke være mulig i det hele tatt fordi temperaturene er alt for høye til at organiske substanser kan overleve.

Sintringstemperaturen vil naturligvis være en begrensende faktor også for mange substanser i organisk modifiserte silikater (ORMOSILER). Når det gjelder medisiner vil sintringstemperaturen være begrenset av nedbrytningen av strukturen eller funksjonaliteten av medisinen. For proteiner, enzymer, antistoffer og hele celler vil sintringsgrensen være så lav som 40°C, siden de vil begynne å koagulere ved og over denne temperatur.

Organiske substanser blir vanligvis tilsatt til silikageler for å modifisere silikatenes naturlige egenskaper med de organiske substansers egenskaper. Noen kombinasjoner av dopmidler og matriser som så langt er anvendt, er beskrevet i Chemistry of Materials (1994) 6:1605-1614 (D. Avnir et al.).

Silisium sol-gel materiale for oral korttids (mindre enn 24 timer) medikament-avgivelse og fremgangsmåte for blanding av medikamenter med viskøs silika-sol er beskrevet i Drug Development and Industrial Pharmacy (1983) 9 (1&2):69-91 (K. Unger et al). Artikkelen beskriver en fremgangsmåte med polykondensasjon i løsning, som starter med blanding av polyetoksysiloksan (PES) med en løsning av medikamentet i et hensiktsmessig løsningsmiddel og som gir en innesperring i molekylskala av medikamentet i polymeren. Avgivelseshastigheten av medikamentet blir kontrollert ved diffusjon gjennom porene i matriksmaterialet.

Publisert søknad EP 0680753 beskriver et sol-gelfremstilt silikabelegg og partikler inneholdende en biologisk aktiv substans hvor frigivelseshastigheten av det aktive virkemiddel blir kontrollert ved tilsetning av penetrasjonsmidler, så som polyetylenglykol eller sorbitol.

Publisert søknad WO 96/03117 diskuterer ben-bioaktive bærere med kontrollert frigivelse og omfattende silikabasert glass som gir kontrollert frigivning av biologisk aktive molekyler, deres fremstillingsfremgangsmåter og fremgangsmåter for anvendelse. Det hevdes at disse bærere fremstilles ved anvendelse av en sol-gel avledet fremgangsmåte.

Et første aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelse er en anvendelse av en silika-xerogel, fremstilt ved en sol-gel fremgangsmåte fullstendig oppløselig i løpet av en ønsket periode når i kontakt med kroppsvæsker, og inkorporert med et biologisk aktivt middel annet enn silika-xerogelen selv ved å blande nevnte middel med utgangsmaterialene for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, eller ved tilsetning av nevnte middel til reaksjonsblandingen på sol-stadiet for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, for fremstilling av en avleveringsanordning for kontrollert frigjøring av det biologisk aktive middelet ved en hovedsakelig konstant hastighet, hvori bruk av nevnte avgivelsesanordning frigjør kontrollerbart nevnte biologiske aktive middel ved en hovedsakelig konstant hastighet ved nevnte fullstendige oppløsning i nevnte ønskede periode.

Et annet aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en avgivelsesanordning med langsom frigjøring som omfatter silika-xerogelpartikler fullstendig oppløselige i løpet av en ønsket periode når i kontakt med kroppsvæsker, med en diameter på mindre enn eller lik 500 pm og fremstilt ved en sol-gelfremgangsmåte hvor geleringen av solen og fordampningen av vann eller løsningsmiddel forekommer samtidig, et biologisk aktivt middel, annet enn silika-xerogelen selv, inkorporeres inn i silika-xerogelstrukturenved å blande nevnte middel med utgangsmaterialene for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, eller ved tilsetning av nevnte middel til reaksjonsblandingen på sol-stadiet for fremstillingen av nevnte silika-xerogel og nevnte avgivelsesanordning frigjør kontrollerbart nevnte biologiske aktive middel ved en hovedsakelig konstant hastighet ved nevnte fullstendige oppløsning i nevnte ønskede periode.

Et ytterligere aspekt ved denne oppfinnelse tilveiebringelse av et farmasøytisk preparat som omfatter avgivelsesanordningen med langsom frigjøring.

Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er å frembringe anvendelsen av en silika-xerogel fullstendig oppløselig i løpet av en ønsket periode når i kontakt med kroppsvæsker, av en diameter på mindre enn eller lik 500 um og fremstilt ved en sol-gelfremgangsmåte hvor geleringen av solen og fordampningen av vann eller løsningsmiddel forekommer samtidig, og et biologisk aktivt middel, annet enn silika-xerogelen selv, inkorporeres inn i silika-xerogelstrukturen, ved å blande nevnte middel med utgangsmaterialene for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, eller ved tilsetning av nevnte middel til reaksjonsblandingen på sol-stadiet for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, for fremstilling av en avleveringsanordning for administrering ved en hovedsakelig konstant hastighet av et biologisk aktivt middel inn i et menneske eller dyr ved implantering, injisering eller mukosal tilknytning av nevnte anordning hvori bruk av nevnte avgivelsesanordning frigjør kontrollerbart nevnte biologiske aktive middel ved en hovedsakelig konstant hastighet ved nevnte fullstendige oppløsning i nevnte ønskede periode.

Videre beskrives kontrollerbart løselige silika-xerogel partikler med liten diameter fremstilt via en sol-gel fremgangsmåte, hvor geleringen av solen og fordampningen av løsningsmiddelet foregår samtidig. Spesifikt beskrives kontrollerbart løselige silika-xerogel partikler med liten diameter fremstilt via en sol-gel fremgangsmåte, hvor geleringen av solen og fordampningen av løsningsmiddelet foregår ved en forstøvningstørkefremgangsmåte eller ved en fiberspinneteknikk eller fibertrekketeknikk.

Dessuten beskrives forsinket avgivelses- og /eller kontrollert frigivningsavgivelsesanordninger for biologisk aktive virkemidler, spesielt medisiner, proteiner eller hormoner, og som er laget av kontrollerbart løselig sol-gel fremstilt silika-xerogel, og farmasøytiske preparater omfattende nevnte anordninger. Spesifikt beskrives forsinket avgivelses- og/eller kontrollert frigivningsavgivelsesanordninger for biologiske aktive virkemidler, og som er laget av kontrollerbart løselige silika-xerogelpartikler med liten diameter fremstilt via en sol-gel fremgansmåte, hvor geleringen av solen og fordampningen av løsningsmiddelet foregår samtidig, og farmasøytiske preparater omfattende nevnte anordninger.

Dernest beskrives en fremgangsmåte for administrering av et biologisk aktivt virkemiddel til et menneskelegeme eller en dyrekropp, og som omfatter implantering, injisering eller transmukosalt å feste til en menneske- eller dyrekropp en avgivelsesanordning laget av en sol-gel fremstilt, kontrollerbart løselig silika-xerogel ifølge den foreliggende oppfinnelse, i hvilken struktur et biologisk aktivt virkemiddel er inkorporert.

I tillegg beskrives en implanterbar medisinsk anordning omfattende en kontrollerbar løselig sol-gel fremstilt silika-xerogel, som videre omfatter et biologisk aktivt virkemiddel.

Figur 1 viser grafisk prosentsatsen av det gjenværende silika-xerogel implantat og den gjenværende <3>H-toremifenaktivitet ved forskjellige tidspunkter av in vivo eksperimentet i eksempel 5.

Søkerene har funnet at silika-xerogeler fremstilt via en sol-gel fremgangsmåte, og silika-xerogelpartikler med liten diameter fremstilt via en sol-gel fremgangsmåte hvor geleringen av solen og fordampningen av løsningsmiddelet foregår samtidig, vil løse seg kontrollerbart i et langt (mer enn 24 timer) tidsrom. De biologisk aktive virkemidler inkorporert i silika-xerogelstrukturen blir dessuten også frigitt kontrollerbart i et langt tidsrom. Silika-xerogelene som er beskrevet kan derfor anvendes for langtids avgivelse av biologisk aktive virkemidler. De kan således anvendes for avgivelsesanordninger eller farmasøytiske preparater som for eksempel er implantert eller injisert inn i, eller transmukosalt festet til en menneske- eller dyrekropp. Administrering i et hvilket som helst vev, myke vev eller ben er mulig. Dette tillater lokal applikasjon slik at målsøking av frigivningssetet for det biologisk aktive virkemiddel vil være mulig. Den maksimale effekt fra virkemiddelet blir derfor mottatt.

En avgivelsesanordning eller et farmasøytisk preparat er implanterbart subkutant; intramuskulært; i bensubstans; i orale, sinuidale og uterale hulrom; og i hvilket som helst sykt vev. Transmukosalt festede avgivelsesanordninger eller farmasøytiske preparater kan f.eks være partikler slik som kuler, administrert som en spray i hulroms- eller lungevev hvor de vil løse seg og frigi det biologisk aktive virkemiddel. På lignende måte kan små partikler injiseres i en bærevæske i vevene.

Det er også blitt funnet at silika-xerogelene kan anvendes for implanterbare medisinske anordninger. En medisinsk anordning kan implanteres i hvilket som helst menneske- eller dyrevev. Silika-xerogeler vil løse seg fullstendig i løpet av det ønskede tidsrom når de er i kontakt med kroppsvæskene. Avgivelsesanordninger og medisinske anordninger vil således løse seg totalt og kontrollerbart.

I denne forbindelse skal en avgivelsesanordning være en silika-xerogel inkorporert med et biologisk aktivt virkemiddel i strukturen. Et farmasøytisk preparat, så som et granulat eller en kapsel, skal i denne sammenheng være et preparat som omfatter avgivelsesanordningen og eventuelt ytterligere eksipienter anvendelige i farmasøytiske preparater. En medisinsk anordning beskrevet i oppfinnelsen er også anvendelig for ortopediske og kirurgiske formål. En medisinsk anordning kan være f.eks en vevet eller ikke-vevet matte laget av silika-xerogelfibre.

Silika-xerogelmaterialet er blitt funnet å være svært bioforlikelig. Med andre ord vil det ikke skadelig påvirke det omgivende vev, f.eks ved å forårsake en betennelsesreaksjon.

Silika-xerogelen vil løse seg kontrollerbart, og frigivningen av det biologisk aktive virkemiddel fra silika-xerogelen er basert på denne oppløsning, som tillater konstant lokal frigivning av det biologisk aktive virkemiddel til vevet. Frigivningshastigheten av det biologisk aktive virkemiddel kan kontrolleres ved hjelp av bearbeidingsparametre for geleringsbetingelsene så som spray tørketemperatur. Også faktorer så som materialets overflateareal/volum-forhold, elementær-sammensetningen av silika-xerogelen, og gelens dimensjon, som tillater fremstilling av feilfrie silika-xerogeler, vil kontrollere frigivningshastigheten av det biologisk aktive virkemiddel.

Silika-xerogelmatriksen og det inkorporerte biologisk aktive virkemiddel blir frigitt langsomt når diameteren av xerogelpartiklene er i området ca 1-500 u.m. Når diameteren av partiklene blir øket, vil frigivningshastigheten fra matriksen og av det aktive virkemiddel også bli økt.

Det biologisk aktive virkemiddel kan være et hvilket som helst organisk eller uorganisk virkemiddel som er biologisk aktivt. Det biologisk aktive virkemiddel kan være f.eks en medisin, et protein, et hormon, en levende eller død celle, en bakterie, et virus eller en del derav. Biologisk aktive virkemidler inkluderer de som er spesielt anvendlige for langtids-terapi, så som hormonbehandling, f.eks prevensjon og hormonerstatningsterapi og for behandling av osteoporose, kreft, epilepsi, Parkinsons sykdom, smerte og kognitiv dysfunksjon. De egnede biologisk aktive virkemidler kan f.eks være anti-inflammatoriske virkemidler, anti-infeksjonsmidler (f.eks antibiotika og antivirusmidler, så som glindamycin, miconazol), analgetika og analgetiske kombinasjoner, antiastmatiske midler, antikonvulsanter (f.eks oksy-karbazepin), antidepresjonsmidler, antidiabetiske midler, antineoplastika, antikreft-midler (f.eks toremifen, tamoxifen, taxol), antipsykotika, antispasmodika, anti-kolinergika.sympatomimetika, kardiovaskulære preparater, antiarytmika, antihyper-tensiva, diuretika, vasodilatorer, SNS (sentralnervesystem) medikamenter så som antiparkinson medikamenter (f.eks selegilin), steroid hormoner (f.eks østradiol, progesteron, nestoron), sedativer (f.eks atipamezol, dexmedetomidin, levomedetomidin), beroligende midler og kognitiv dysfunksjon medikamenter. Medisinen kan være i form av et salt, så som selegilinhydroklorid, (-)-4-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1 H-imidazolhydroklorid, 4-(5-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1H-imidazolhydroklorid, deksmedetomidinhydroklorid og toremifencitrat. Medisinen kan også være i form av en fri syre, så som ibuprofen; en fri base så som koffein eller mikonatzol; eller en nøytral forbindelse så som Z-2-(4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoksy)etanol. Et peptid kan være f.eks levodopa, og et protein kan være f.eks et emaljematriksderivat eller et ben-morfogenetisk protein. En effektiv mengde av et biologisk aktivt virkemiddel kan tilsettes til reaksjonsblandingen på hvilket som helst trinn av fremgangsmåten. Det foretrekkes imidlertid å tilsette det biologisk aktive virkemiddel til reaksjonsblandingen i sol-trinnet før polykondensasjonsreaksjonen finner sted, eller blande det med utgangsmaterialene. Den nøyaktige mengde som anvendes i en bestemt situasjon vil være avhengig av flere faktorer, så som administreringsmåten, type av pattedyr, den tilstand som det biologisk aktive middel blir administrert for, det spesielle biologisk aktive virkemiddel som anvendes, den ønskede varighet av anvendelsen osv. Mengden av toremifencitrat i silika-xerogelen kan variere fra ca 1 vekt% til ca 40 vekt%.

De kontrollerbart oppløselige silika-xerogeler ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles ved å tillate silika-alkoksid, så som tetraetylortosilikat (TEOS) å reagere med vann og eventuelt et løsningsmiddel, f.eks etanol eller polyetylenglykol, eller en kombinasjon av løsningsmidler, ved lav temperatur, så som -20°C til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i nærvær av en sur, f.eks eddiksyre, eller en basisk katalysator ved hydrolysering (sol blir dannet) og polykondensasjon (gel blir dannet). Katalysatoren bør velges slik at den ikke skader det biologiske aktive virkemiddel.

I motsetning til fremstillingen av monolittiske silika-xerogeler og silikabelegg, ved fremstilling av silika-xerogelpartikler med liten diameter, f.eks ved en for-støvningstørkefremgangsmåte eller en fiberspinnefremgangsmåte eller fibertrekkefremgangsmåte, vil geleringen av solen og fordampningen av løsningsmiddelet foregå samtidig, under dannelse av kontrollerbart oppløselige partikler med liten diameter, så som kuler eller fibre. Når geleringen tillates å bli fullstendig før fordampning av løsningsmiddelet, vil den dannede gel være en monolitt som strekker seg fra vegg til vegg av beholderen. Det er derimot beskrevet at, hvor geleringen av solen og fordampningen av løsningsmiddelet foregår samtidig, f.eks ved en forstøvningstørkefremgangsmåte eller en fiberspinnefremgangsmåte eller fibertrekkefremgangsmåte, vil fordampningen av løsningsmiddelet fra solen tvinge de kolloidale gelpartikler av nanostørrelse som allerede er dannet nært til hverandre og tvinge dem til å reagere med hverandre og derved lede til dannelsen av silika-xerogelpartikler.

Det er blitt vist at når gelen fremstilles i partikler med liten diameter, så som kuler og fibre, blir det nesten fullstendig unngått indre påkjenninger av gelen dannet under tørkingen, og partiklene vil være langsomt nedbrytbare.

Materialer med langsom frigivning kan således nå fremstilles ved lave temperaturer uten nødvendigvis å måtte sintre i det hele tatt, og tillate anvendelse av alle organiske substanser som bestanddeler.

Tørkede og/eller delvis sintrede geler, dvs xerogeler, omfatter SiC<2 modifisert med OH-grupper som bryter det kontinuerlige silika-nettverk. For at disse oksider skal løse seg opp må hydrolysering av bindingen mellom et oksygenatom og et metallatom bli brutt, og et hydrogenatom tar metallets plass. Metalloksidnettverket blir således diskontinuerlig. Hydrolyseringen kan foregå helt til slutt og bryte alle metall til metall oksygenbindinger inntil oksidet har løst seg fullstendig opp. Opp-løsningsmønsteret til xerogeler vil avhenge av flere parametre. Sintrings- eller tørke-temperaturen er en parameter som vil påvirke oppløsningshastigheten av materialet. En øket sintringstemperatur vil øke reaksjonshastigheten og den endelige tilstand for polykondensasjonen. Andre parametre som kontrollerer polykondensasjonsreaksjonen, så som TEOS:H20 molforholdet, pH av silikasolen, aldringen, geleringshastigheten, formen, dvs tykkelsen av gelen, og tørkingen, har mindre påvirkning på oppløsningsmønsteret av geler sintret ved lav temperatur (under 300°C). Dessuten vil forskjellige additiver, så som polyetylenglykol eller sorbitol som anvendes som penetrasjonsmidler, også ha bare en mindre effekt på frigivningshastigheten av det bioaktive virkemiddel. Sammensetningen av gelen vil også ha en påvirkning på oppløsningsmønsteret, spesielt på materialer sintret ved over 200°C. Sammensetningen av xerogelen kan forandres med elementer så som Na, Ca, P, K, Mg, Cl, Al, B, Ti, N, Fe og C.

Porøsitet og overflateareal av silika-xerogelen kan påvirkes ved sintringstemperaturen og additivene. Når sintringen foregår ved samme temperatur vil forskjellige additivsammensetninger ha betydelig innvirkning på porøsiteten og overflatearealet. Denne forandring har imidlertid bare en mindre innvirkning på oppløsningshastigheten av xerogelen fremstilt nær romtemperatur. Oppløsnings-hastighetene for xerogeler fremstilt ved høye temperaturer (500-1100°C) vil bli kraftig påvirket av disse faktorer.

Diameteren av det enkelte gelobjekt og fremstillingsfremgangsmåten synes isteden å ha en betydelig påvirkning på oppløsningshastigheten av xerogelen. Partikler av silikagel kan fremstilles på forskjellige måter. Den tradisjonelle knusing vil resultere i partikler som løser seg ved den samme hastighet som bulkmaterialet pr enhet overflateareal. I WO 9603117 er frigivningen av vancomycin fra knuste silika-xerogelpartikler på 500-700 ul beskrevet. Frigivningen var svært hurtig og mesteparten av inkorporert vancomycin (ca 90%) frigitt i løpet av den første dag. Dersom derimot solen f.eks blir forstøvningstørket til partikler (under 200 om) ved romtemperatur og holdt i en eksikator i 2 måneder, vil oppløsningen av inkorporert medikament være konstant og fullstendig oppløsning vil foregå i løpet av 6 dager. Oppløsningshastigheten av de forstøvningstørkede partikler synes å være over 6 ganger langsommere enn oppløsningshastigheten av de knuste partikler in vitro.

Silikagelpartikler og kuler blir fremstilt ved forstøvningstørking over smeltepunktet av silikasolen. Under forstøvning i luft vil de små smådråpene tørke tilstrekkelig i atmosfæren til å resultere i gelering av de hydrolyserte silika-ioner og i kolloidale gelpartikler. Dersom smådråper treffer en overflate før de er tilstrekkelig tørket, vil de danne pseudokuler forårsaket av forskjeller i overflate-energi mellom smådråpen og substratet. I dette tilfellet vil de også gelere som pseudokuler. De gelerte partikler blir varmebehandlet eller aldret ved romtemperatur hvilket resulterer i ytterligere polymerisering av OH-gruppene. Varme- eller aldringsbehandlingen vil sinke oppløsningen av partiklene signifikant. Partiklene kan inkorporeres med ioner, så som Na, K, P, Ca, Mg, Al og B, for å frembringe løsbare og/eller bioaktive bensammenbindingspartikler.

Forstøvningstørkning av gelpartiklene uten biologisk aktivt virkemiddel ved romtemperatur og aldring av dem i en eksikator gir homogene, feilfrie partikler med langsom oppløsning. Disse partikler løser seg lineært med en hastighet på 1,9 vekt% pr uke. Fra de ved romtemperatur forstøvningstørkede partikler med biologisk aktivt virkemiddel, ble silisiumdioksid frigitt lineært ved en hastighet på 22,4 vekt% pr uke. Mikrokuler (<50u.m) inneholdende 10 vekt% biologisk aktivt virkemiddel, fremstilt med mini forstøvningstørker (Buchi, Sveits) ved 132°C løste seg med en hastighet på 77,3 vekt% pr uke. Uten et biologisk aktivt virkemiddel ble det målt en frigivningshastighet på 5,8 vekt% pr uke.

Kontrollerbart oppløsbare silika-xerogelfibre kan fremstilles ved sol-spinning-teknikk med ytterligere aldring eller behandling med lav-temperatur varme. Frem-stillingstemperaturen kan holdes nær romtemperatur. Fiber fremstillingsteknikkene gir homogene og feilfrie materialer. Silika-xerogelfibre fremstilt ved en glass-stav spinnedyseteknikk og holdt i eksikator i 4 måneder ga materialer som løste seg 2,5 vekt% pr uke. Fibrene kan inkorporeres med ioner så som Na, K, P, Ca, Mg, Al og B, for å gi oppløsbare og/eller bioaktive ben sammenbindingsfibre.

Vevede eller ikke-vevede matter fremstilt fra silika-xerogelfibre ifølge denne oppfinnelse kan anvendes til å skille fra hverandre to eller flere typer av vev. De kan også anvendes som ben-reparasjonsmatter. Det er fordelaktig dersom vevsføringen er oppløselig slik at den ikke behøver å bli fjernet ved en andre operasjon. De ikke-sintrede og aldrede fibre ble funnet å ha oppløsningshastigheter akseptable for slike anvendelser (10 vekt% i løpet av 4 uker).

Et ben-oppsamlingsfilter er en medisinsk anordning plassert på et sugerør, og som fjerner avfallet og overskudd av væske fra operasjonsstedet. Når kirurgen borer, sager, skjærer eller på annen måte arbeider på benvev, kan benflisene opp-samles med filtre og plasseres tilbake i defekten. Så langt er disse filtre ikke oppløs-bare i vevet. Dersom disse filtre ble laget av sol-gelfremstilte fibre eller partikler, kunne de gjøres oppløsbare og fylles med et biologisk aktivt virkemiddel. Hele filteret kunne således plasseres inn i det defekte sted sammen med benflisene.

Implantatene laget av silika-xerogelfibermatter er fleksible og oppløsbare.

Polymelkesyre, polyg ly kolsyre og polykaprolakton er nedbrytbare polymerer som anvendes i medisinske anordninger, men som imidlertid må armeres for å

oppnå å beholde tilstrekkelig styrke tilstrekkelig lenge mens nedbrytningen reduserer styrken av matriksen. Kontrollerbart oppløselige silika-xerogelfibre og partikler ifølge denne oppfinnelse er ideelle for dette formål, siden de har den tilstrekkelige styrke og en kontrollerbar oppløsningshastighet. De kan også anvendes for å gi styrke til

plastpakningsmaterialer som kan lages av polymelkesyre, stivelse eller hvilken som helst annen bionedbrytbar polymer.

Sol-gel fremstilte kontrollerbart oppløsbare silika-xerogeler kan anvendes som cellevekstsubstrater i form av f.eks membraner og belegg laget fra forstøvnings-tørkede partikler eller fibre. Cellevekstassisterende substanser blir frigitt fra substratet sammen med silisiumdioksidet som løser seg.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av silika-xerogel monolitt

En sol for den monolittiske silikagel ble fremstilt fra TEOS, destillert vann og CH3COOH i 1:14,2:0,5 forhold. Polyetylenglykol ble anvendt som et additiv i et forhold på 0,005 (gjennomsnittlig molekylvekt på 10.000) eller 0,012 (gjennomsnittlig molekylvekt på 4.600).

Silika-xerogeler ble fremstilt ved hydrolyse og polykondensasjon av TEOS med eller uten polyetylenglykol og vann ved romtemperatur. En liten mengde av en katalysator (eddiksyre) ble tilsatt for å akselerere reaksjonen. Medikamentkrystaller ble tilsatt til klar hydrolysert løsning, og silika-sol ble støpt i brønner av mikrotiterplate holdt ved 40°C i en ovn for hydrolyse, polykondensasjon og aldring i 18 timer. De aldrede silika-geler ble gjennombløtt i vann i 2 dager for å lute ut resterende organisk inne i gelen og dehydrert ved 40°C til konstant vekt i noen få dager for å oppnå en silika-xerogel inneholdende inkorporert medikament. En fraksjon av silika-xerogelen ble sintret ved 80°C eller 120°C (2°C/t, 2 timer ved 80°C/120°C). Toremifencitrat ble anvendt som modellmedikament i studier, som evaluerte effekten av PEG, sintringstemperatur og medikamentinnhold på frigivningshastigheten av medikament og silika fra matriksen.

In vitro oppløsningstest

Oppløsningsprofilene for toremifencitrat og silika fra silika-xerogel ble studert ved anvendelse av USP XXII oppløsningsapparatet II (paddle method, Sotax AT6, Basel, Sveits) ved konstant temperatur (37°C). Simulert kroppsvæske (SBF, pH 7,4) inneholdende 0,5% (m/v) natriumdodecylsulfat ble anvendt som oppløsnings-medium. SBF ble fremstilt ved å løse opp NaCI av reagenskvalitet (136,8 mM), NaHCOa (4,2 mM), KCI (3,0 mM), K2HP04x3H20 (1,0 mM), MgCI2x6H20 (1,5 mM), CaCI2x2H20 (2,5 mM) og Na2S04 (0,5 mM) i destillert vann. De ble bufret ved pH 7,4 med tris-(hydroksymetyl)aminometan (50 mM) og saltsyre.

Volumet av oppløsningsmedium var 250 ml. Røreintensiteten var 50 opm og temperaturen var 37°C.

Absorbansverdiene av oppløsningsprøvene ble målt på et UV-synlig spektro-fotometer (Hewlett Packard 845/A, USA) ved maksimum absorbans for toremifencitrat (A278). Oppløst silika ble målt spektrofotometrisk som et silika-molybdenblått kompleks ved A82o (Koch og Koch-Dedic, 1974).

Porøsitet

Porøsiteten av silika-xerogelprøvene ble målt ved anvendelse av høyttrykks-porøsimeteret (autoscan 33, Quantachrome Corp. U.S.A). Porediametre på 6,5 nm - 14 u.m ble målt.

Resultater

Toremifencitrat ble tilsatt som krystallpartikler til reaksjonsblandingen, og det fremkom som en molekylær dispersjon i silikagelmatriks. Konsentrasjonen av tilsatt toremifencitrat i silikasol varierte mellom 1,9-5,5 vekt% (tilsvarende ca 11,5-34,4 vekt% av medikament i den lufttørkede gel). Høyere mengder av toremifencitrat falt ut under gelering ved 40°C.

Effekten av medikamentinnholdet ble studert på sintrede silikageler (120°C) inneholdende 11,5, 22,9 og 34,4 vekt% av toremifencitrat. Frigivningsprofilen av toremifencitrat var lineær ifølge nulte-ordens frigivningskinetikk. Frigivningen av toremifencitrat var langsomst fra silika-xerogel inneholdende 11,5 vekt% medikament (0,05%/mg implantat/t) og hurtigst fra silika-xerogel med 34,4 vekt% medikament (0,11%/mg implantet/t). Silikamatriksen løste seg ifølge nulte-ordens frigivning.

Sintringen av silika-xerogeler ved anvendte temperaturområder viste ingen signifikant effekt på frigivningshastigheten for toremifencitrat eller silika.

Unger et al. indikerer at vannløselige polymerer så som polyetylenoksider vil øke frigjøringen av medisiner fra polykondenserte silikageler. Frigivningen av toremifencitrat eller silika fra silika-xerogelsylindre ble imidlertid ikke øket av den tilsatte polyetylenglykol. I virkeligheten var toremifencitrat og silikafrigivningen hurtigst fra silika-xerogeler uten polyetylenglykol. Toremifencitrat frigjorde seg lineært med en hastighet på 0,16%/mg implantat/t og silika med 0,31 %/mg implantat/t. Fra silika-xerogeler inneholdende PEG 4600 kunne toremifencitrat frigjøre seg lineært med en hastighet på 0,13%/mg implantat/t og fra xerogeler inneholdende PEG 10 000 med 0,1 %/mg implantat/t. Også oppløsning av silika var hurtigst fra silika-xerogel uten PEG med 0,31 %/mg implantat/t. Fra xerogeler inneholdende PEG 4600 ble silika frigitt lineært med en hastighet på 0,24 %/mg implantat/t og fra xerogeler med PEG 10 000 med en hastighet på 0,16 %/mg implantat/t.

Det ble funnet en korrelasjon mellom silika og toremifencitrat frigivning, hvilket betyr at frigivningen av toremifencitrat hovedsakelig ble kontrollert ved oppløsning av silika-xerogelmatriksen (rmjddei=0,995).

Tilsetning av PEG synes å nedsette det totale porevolum og overflateareal av porene spesielt i prøvene sinteret ved 120°C. I tidligere studier ble det anvendt vannløselige polymerer i sol-gel prosessen for å kontrollere porestørrelses-fordelingen (Sato et al., J. Mat. Sei. 25, 4880-85, 1990). I denne studie ville PEG nedsette overflatearealet og nedsette porestørrelsen.

Selegilinhydroklorid, (-)-4-(5-fluor-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1 H-imidazol-hydroklorid, deksmedetomidinhydroklorid, ibuprofen og koffein kan også inkorporeres i silikasol fremstilt ovenfor. Peptider (levodopa) og proteiner (et emaljematriksderivat) kan også inkorporeres i silikasolen ovenfor.

Eksempel 2 (Referanseeksempel)

Fremstilling av silika-xerogelfibre

En sol for fibertrekkeformål ble fremstilt fra TEOS, destillert vann, HN03 og etanol i 1:2,0:0,036:1,0 forhold. Solen ble tillatt å danne kolloidale gelpartikler i 1 time ved 75°C før trekking. Silika-xerogelfibre ble fremstilt fra solen ved anvendelse av en glass-stav spinnedyseteknikk. Fibrene ble trukket i spinnedysereaktoren, hvor polykondensasjonen foregikk ved 75°C. Viskositeten av solen ved starten av fiber-trekkingen ble funnet å være ca 10 mPas. Fibrene ble lagt i vandig løsning i løpet av 48 timer og 4 måneder senere. Fibrene ble også behandlet ved 300°C og 700°C

(oppvarmingshastighet 10°C/t, 21 ved maks T) i tillegg til fibrene holdt ved romtemperatur. Fibrene ble oppløst i tris-metylaminometan-HCI-bufret vann eller simulert kroppsvæske (pH=7,54, 23°C; pH=7,40, 37°C).

Silika-, kalsium- og fosfatinnholdet ble analysert fra løsningene med atom-absorpsjonsspektroskopi; vekttapet av fibrene ble målt; og SEM-EDX analyse ble gjennomført på de gjenværende fibre.

Resultater

De trukne fibre er glatte og jevne og som fremstilt er de gjennomskinnelige. Ved lysmikroskopi kunne det ikke påvises hverken spredning eller hulrom. Fibrene var i amorf tilstand med hensyn til røntgenstråle diffraksjonsmønsteret. Heller ikke kunne det påvises mikro-oppsprekking eller feil av blæretypen. Fiberoverflaten trukket med glass-stavteknikken består av små porer med en diameter på ca 100 nm. Bare fibrene holdt ved romtemperatur (RT) løste seg i noen signifikant mengde. RT-fibrene lagret i 4 måneder i en eksikator løste seg 10 vekt% i løpet av 4 uker.

Strekkfastheten av fibrene som fremstilt ble målt til å være i området opp til 800 MPa for fibre med en diameter på ca 10 u.m. Elastisitetsmodulen av disse fibre ble målt til å være i området omkring 5 GPa. Påkjenning til svikt var over 10%, som er en typisk verdi for glassfibre. De mekaniske egenskaper til fibrene blir påvirket av varmebehandlingstemperaturen (tørketemperaturen).

Silika-xerogelfibre in vivo

I dette eksperiment ble det studert sintrede (200°, 400°C, 600°C og 800°C) og ikke-sintrede silika-xerogelfibre subkutant med rotter. Fibrene ble sterilisert med varm luft, unntatt de ikke-sintrede fibre, som ble sterilisert i etanol (70% i to timer, tørking i eksikator i 2 dager).

Dyrene ble bedøvet med en løsning av HYPNORM (fentanylcitrat 0,315 mg/ml og fluanison 10 mg/ml) og DORMICUM (midazolammaleat). Håret på huden ble fjernet. To eller tre materialer ble implantert i ryggen subkutant på hvert dyr. Dyrene ble avlivet 2 uker postoperativt. Vevsprøvene ble innkapslet i PMMA, snittet opp, malt og farget med toluidinblått eller Von Kossa (5% sølvnitratløsning, ,01% safranin O-løsning og 5% natriumsulfatløsning). De histologiske snitt ble analysert med lysmikroskopi og skanning elektronmikroskopi.

Klinisk ble det ikke observert noen svelling eller noen tegn på betennelse. Sårene hadde helet seg godt. I histologiske snitt kunne det ikke observeres noen inflammatoriske reaksjoner etter 2 uker postoperativt. Noen snitt inneholdt makrofager i tillegg til fibroblaster, men totalinntrykket syntes uproblematisk. I histologiske snitt farget toluidinblått omgivelsene til fibrene med blåfarge, muligens pga den oppløst silika fra fibrene. Nesten alle fibre hadde integrert seg godt i det omgivende bindevev. Ingen tegn på resorpsjon av fibrene kunne observeres ved SEM-undersøkelse. Intet Ca,P-sjikt kunne observeres på overflaten av fibrene. Den inflammatoriske reaksjon forårsaket av fibrene var neglisjerbar i rotter.

Eksempel 3

Fremstilling av silika-xerogelfibre inneholdende toremifencitrat

En sol for fibertrekkeformålet ble fremstilt fra TEOS, destillert vann, HNO3 og

etanol i 1:2,0:0,036:1,0 forhold. Solen fikk danne kolloidale gelpartikler ved 75°C, og toremifencitrat (400 mg/10 ml) ble løst i solen etter tre timer. Før trekking av fibrene med glass-stav fikk silika-solgelen ytterligere danne kolloidale partikler ved 75°C i 8,5 timer.

Eksempel 4

Fremstilling av sfæriske forstøvningstørkede silika-xerogelpartikler ved romtemperatur

TEOS, destillert vann og eddiksyre ble blandet i 1:14,2:0,5 forhold ved romtemperatur på en magnetisk rører. Etter hydrolyse ble solen forstøvet i luft, og smådråpene fikk falle fritt ned på et polymert substrat og gelere fullstendig før opp-samling. De gelerte partikler ble holdt i en eksikator i fire dager før oppløsnings-testen.

5,5 mg gelpartikler (0,5-1000 urn) ble plassert i 50 ml simulert kroppsvæske (SBF) ved 37°C og pH 7,4. Oppløsningsbeholderen var under forsiktig ryste-bevegelser under oppløsningen. Tre parallelle målinger ble gjennomført på hver av

de tre parallelle prøver etter 171, 336 og 504 timer. Partiklene løste seg 1,9 vekt% i løpet av en uke.

De forstøvningstørkede partikler (60-200 urn) inneholdende toremifencitrat ble fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor. Toremifencitrat ved en konsentrasjon på 20 mg/ml ble løst i silikasol for forstøvningstørking etter 1 times hydrolyse.

Oppløsning av medikamentet og silika fra silika-xerogelpartikler inneholdende 10,2 vekt% toremifencitrat ble studert som beskrevet i eksempel 1 etter to måneder fra fremstilling. Toremifencitrat og silika ble frigitt lineært fra partiklene. Toremifencitrat ble frigitt med en hastighet på 0,68 vekt% pr time og silika med 0,13 vekt% pr time.

Eksempel 5

Fremstilling av silika-xerogelskiver inneholdende toremifen

En sol for den monolittiske silika-xerogel ble fremstilt fra tetraetoksysilan (TEOS, Aldrich), avionisert vann, eddiksyre (CH3COOH, J.T. Baker) og polyetylenglykol (PEG, Mw4600, J.T. Baker) i et 1:14,2:0,5:0,0012 forhold ved romtemperatur (RT). Toremifencitrat (33 mg/g) og <3>H-behandlet toremifen (16 u€i/g) ble tilsatt til løsningen. Løsningen ble støpt i blister-platebrønner (100 uJ/brønn) og holdt ved 40°C for hydrolyse, polykondensasjon og aldring i 18 timer. Den aldrede silika-xerogel ble tørket ved 40°C til konstant vekt.

Toremifenfylte silika-xerogelskiver in vivo

60 hunnmus (C57B1, Danmark) med en gjennomsnittlig vekt på ca 19,6 g (SD 1,2) ble studert. Dyrene ble oppdelt i to eksperimentelle grupper (5 mus i hver gruppe): en toremifenbehandlet silika-xerogelgruppe og en ubehandlet silika-xerogelgruppe. Dyrene ble behandlet i 7,14, 21, 28, 35 og 42 dager. <3>H-toremifen-dosen var ca 80 u.Ci/kg (0,8 uCi/implantat); toremifencitrat, 350 mg/kg (ca 3,4 mg/implantat); og silikagel ca 1,53 g/kg kroppsvekt. En toremifenfylt silika-xerogelskive ble implantert subkutant på hver side ryggraden.

Etter et forutbestemt tidsrom ble silika-xerogelskivene på den venstre side av ryggraden eksplantert sammen med det omgivende vev, fiksert i 70% etanol og innkapslet i Technovit (Algol). Snitt på 20 \ xm ble farget med toluidinblått. Prøver av lever, nyre og lymfeknuter ble fiksert i bufret formaldehyd (Merck) og innkapslet i parafin. Snitt på 6 u.m ble farget med hematoksylineosin. Alle vevsprøver ble evaluert ved anvendelse av lysmikroskopi. Silika-xerogelskivene på høyre side av ryggraden ble skåret ut fra den omgivende fibrøse kapsel og tørket ved RT i en desikator i 24 timer. Deres vekter ble bestemt, og prosentsatsen av implantat som var tilbake på hvert punkt ble beregnet.

For å bestemme den mengde av toremifen som var tilbake i implantatene, ble de tørkede skiver løst i 0,1 N NaOH, og aktiviteten ble målt i væskescintillasjonsteller (modell 81000, LKB-Wallac, Turku, Finland). Etter at musene var avlivet ble vevsprøvene tatt fra applikasjonsområdet brent i en oksidasjonsenhet (Junitek, Kaarina, Finland).

Vekttapet av silika-xerogelmatriksen var ca 75 vekt% i løpet av 42 dager. Erosjonshastigheten var stor i løpet av 28 dager, og deretter gikk den ned som det kan sees av fig. 1. Silika-xerogelskivene viste forsinket frigivning av toremifen i løpet av testperioden. Mengden av <3>H-toremifen som var tilbake i implantatet etter 42 dager var fremdeles ca 16% (se fig. 1). Frigivningshastigheten av toremifen ble kontrollert av bioerosjonen av silika-xerogelmatriksen. Korrelasjonen mellom silika og <3>H-toremifen frigivning var r=0,9890.

Det ubehandlede silika-xerogelimplantat forårsaket ingen irritasjon på implanteringsstedet. Det dannet seg en fibrotisk kapsel omkring implantet. Ingen utstrakt silika-xerogelrelatert systemisk toksisitet kunne observeres. Silika-xerogelen ga forlenget frigivning i over 6 uker. Ifølge studien ovenfor vil silika-xerogelen være bioforlikelige og kontrollerbart oppløselige. Silika-xerogelen er således en egnet bærer for langtids implanterbare avgivelsessystemer.

Eksempel 6

Fremstilling av sfæriske forstøvningstørkede silika-xerogelpartikler inneholdende toremifen ved pH 3,8 med mini forstøvningstørker.

En sol for forstøvningstørkingsformål ble fremstilt fra TEOS, destillert vann og eddiksyre i 1:14,2:0,5 mol forhold ved romtemperatur på en magnetisk rører. Etter hydrolyse ble toremifencitrat oppløst (20 mg/ml) og solen ble forstøvningstørket med mini forstøvningstørker (Buchi, Sveits). Solens pH var 3,8 etter tilsetning av toremifencitrat. Forstøvningstørkebetingelsene var følgende: Innløpstemperatur 134°C, strømning 600, aspirator 90, pumpe 16.

Ca 40-50 mg av gelpartikler (<50 um) ble plassert i 250 ml av simulert kroppsvæske (SBF) ved 37°C og pH 7,4. Oppløsningsprofilen av toremifencitrat og silika ble studert ved anvendelse av USP XXII oppløsningsapparat II (paddle method, Sotax AT6, Basel, Sveits).

Frigivningsprofilen for toremifencitrat var lineær ifølge kvadratroten av tiden kinetikk. Etter 30 timer var 80 vekt% av toremifencitrat blitt frigitt. Frigivningen av silika var lineær. Silika-mikrokuler løste seg med en hastighet på 0,46 vekt% pr time.

Eksempel 7

Fremstilling av sfæriske forstøvningstørkede silika-xerogelpartikler inneholdende toremifencitrat ved pH med mini forstøvingstørker: Effekt av aldring

Løsningen for forstøvningstørkeformål ble fremstilt med et molforhold av TEOS:H20:HCI = 1,0:14,2:0,003. Toremifencitrat ble løst etter en times hydrolyse ved en konsentrasjon på 20 mg/ml. pH av solen med toremifencitrat var ca 3,8. Før forstøvningstørkning ble solens pH justert til pH 2,1 med saltsyre. Silikasol ble forstøvningstørket umiddelbart eller etter 65 timers aldring ved romtemperatur. For-støvningstørkebetingelsene var som beskrevet i eksempel 6. Oppløsning av toremifencitrat og silika ble gjennomført som i eksempel 6.

Frigivningen av toremifencitrat og silika var ifølge kvadratroten av tiden kinetikk (tabll 2). Etter 30 timer var 63,1 vekt% toremifencitrat frigitt fra de aldrede silika-mikrokuler og 75,2 vekt% fra den ikke-aldrede. Frigivningen av toremifencitrat var ca 20% langsommere fra aldrede mikrokuler. Frigivningen av silika fra aldrede mikrokuler er ca 20% langsommere enn fra ikke-aldrede.

Eksempel 8

Frigivning av toremifen fra knuste silika-xerogelpartikler

En sol ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 for monolittiske silika-xerogel fra TEOS, destillert vann og eddiksyre i et mol-forhold på 1:14,2:0,5. Polyetylenglykol (gjennomsnittlig molekylvekt 4.600) ble anvendt som et additiv ved en konsentrasjon på 10 ug/ml. Toremifencitrat ble løst i hydrolysert sol ved en konsentrasjon på 40 mg/ml. Silikasol ble støpt i prøverør, holdt ved 40°C i en ovn for hydrolyse, polykondensasjon og aldring i 18 timer. Polymerisert silikagel ble knust og tørket til konstant vekt. Granulene var i et størrelsesområde på ca 4-50 ^m i diameter.

Ca 42 mg gelpartikler ble plassert i 250 ml simulert kroppsvæske (SBF) ved 37°C og pH 7,4. Oppløsningsprofilene for toremifencitrat og silika ble studert ved anvendelse av USP XXII oppløsningsapparat II (paddle method, Sotax AT6, Basel, Sveits).

Toremifencitrat løste seg lineært ifølge kvadratroten av tiden kinetikk med en hastighet på 8,1 %/h<1/2.> Silika-xerogelmatriks løste seg lineært ved en hastighet på 0,2% pr time.

Eksempel 9

Fremstilling av silika-xerogel monolitt inneholdende toremifencitrat: Effekt av TEOS:H20 forhold og vannløselige polymerer på oppløsningen av toremifencitrat og silika

Det ble fremstilt silikageler fra TEOS, vann, etanol og HCI i et mol-forhold på 1:6:2,3:0,003 eller 1:14:2,3:0,003 ved romtemperatur. Polyetylenglykol (gjennomsnittlig molekylvekt 10.000 eller 4.600) ble anvendt som additiv ved en konsentrasjon på 10 mg/ml og toremifencitrat ved en konsentrasjon på 20 mg/ml. Hydrolysert sol ble støpt i brønner på blister-plate, holdt ved 40°C i en ovn for hydrolyse, polykondensasjon og aldring i 18 timer. Silikagelene ble tørket ved 25°C i en eksikator ved 11% relativ fuktighet til konstant vekt for å oppnå en silika-xerogel inneholdende inkorporert toremifencitrat.

Oppløsningsprofiler for toremifencitrat og silika ble studert som i eksempel 1.

Frigivning av toremifencitrat og nedbrytning av silikamatriks ble studert ved to forskjellige H20:TEOS molforhold (14:1 og 6:1). Frigivning av toremifencitrat var hurtigere fra silikamatriks inneholdende PEG med H20:TEOS forhold 6 enn fra matriks inneholdende PEG med H20/TEOS forhold 14 (tabell 3). Uten PEG var frigivningshastigheten den samme for begge H20:TEOS forhold. Også nedbrytningshastigheten av matriksen inneholdende PEG med H20:TEOS forhold 6 var høyere (25-50%) enn nedbrytningen av matriks med H20/TEOS forhold 14 (tabell 4).

Eksempel 10

Fremstilling av silika-xerogel monolitt inneholdende toremifencitrat: Effekt av aldrings- og tørkebetingelser

Det ble fremstilt en sol som beskrevet i eksempel 1. Polyetylenglykol (Mw 4.600) ble anvendt som additiv (10 mg/ml). Toremifencitrat ble løst ved en konsentrasjon på 20 mg/ml i den hydrolyserte sol etter 1 time. Solen ble støpt i brønner i blister-plate og holdt ved 40°C i 18 timer. Deretter ble gelene overført til lufttette prøverør for aldring ved 40°C i 7 eller 28 dager. Aldrede silikageler ble tørket til konstant vekt ved 25°C ved forskjellige relative fuktigheter (11,4%, 48,4% og 74,7%).

Oppløsning av toremifencitrat og silika ble studert som beskrevet i eksempel 1.

Silika løste seg lineært fra alle silika-xerogel prøver. Aldringstiden påvirket ikke nedbrytningshastigheten av silikamatriks (tabell 6). Toremifencitrat løste seg ifølge kvadratroten av tiden kinetikk (tabell 5). Frigivning av toremifencitrat var noe hurtigere (ca 30%) fra 28 dagers aldrede silika-xerogeler enn fra ikke-aldrede.

Claims

1. Anvendelse av en silika-xerogel, fremstilt ved en sol-gel fremgangsmåte fullstendig oppløselig i løpet av en ønsket periode når i kontakt med kroppsvæsker, og inkorporert med et biologisk aktivt middel annet enn silika-xerogelen selv ved å blande nevnte middel med utgangsmaterialene for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, eller ved tilsetning av nevnte middel til reaksjonsblandingen på sol-stadiet for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, for fremstilling av en avleveringsanordning for kontrollert frigjøring av det biologisk aktive middelet ved en hovedsakelig konstant hastighet, hvori bruk av nevnte avgivelsesanordning frigjør kontrollerbart nevnte biologiske aktive middel ved en hovedsakelig konstant hastighet ved nevnte fullstendige oppløsning i nevnte ønskede periode.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor silika-xerogelen er en monolitt.

3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor silika-xerogelen er knust fra en monolitt.

4. Anvendelse ifølge kravene 1, 2 eller 3, hvor nevnte avleveringsanordning er implanterbar eller injiserbar inn i, eller mukosalt tilknyttbar til et menneske eller dyr.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor nevnte biologisk aktive middel har blitt inkorporert inn i silika-xerogelstrukturen ved blanding av nevnte middel med utgangsmaterialene for fremstilling av nevnte silika-xerogel eller ved tilsetning av nevnte middel til reaksjonsblandingen ved sol-stadiet av nevnte fremstilling av nevnte silika-xerogel.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor nevnte biologisk aktive middel er en medisin, et protein, et hormon, en levende celle, en bakterie, et virus, eller en del derav.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor nevnte biologisk aktive middel er en medisin.

8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor nevnte medisin er toremifen eller et syreaddisjonssalt derav.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor nevnte medisin er toremifencitrat.

10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor nevnte silika-xerogel omfatter grunnstoffer valgt fra gruppen bestående av Na, Ca, P, K, Mg, Cl, Al, B, Ti, Fe, C og en hvilken som helst kombinasjon derav.

11. Avgivelsesanordning med langsom frigjøring, karakterisert ved at den omfatter silika-xerogelpartikler fullstendig oppløselige i løpet av en ønsket periode når i kontakt med kroppsvæsker, av en diameter på mindre enn eller lik 500 pm og fremstilt ved en sol-gelfremgangsmåte hvor geleringen av solen og fordampningen av vann eller løsningsmiddel forekommer samtidig, et biologisk aktivt middel, annet enn silika-xerogelen selv, inkorporeres inn i silika-xerogelstrukturen, ved å blande nevnte middel med utgangsmaterialene for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, eller ved tilsetning av nevnte middel til reaksjonsblandingen på sol-stadiet for fremstillingen av nevnte silika-xerogel og nevnte avgivelsesanordning frigjør kontrollerbart nevnte biologiske aktive middel ved en hovedsakelig konstant hastighet ved nevnte fullstendige oppløsning i nevnte ønskede periode.

12. Avgivelsesanordning med langsom frigjøring ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte partikkel er fremstilt ved spraytørkings-metode, eller ved fiberspinnings- eller fibertrekketeknikk.

13. Avgivelsesanordning med langsom frigjøring ifølge krav 11, karakterisert ved a t nevnte biologisk aktive middel er en medisin, et protein, et hormon, en levende celle, en bakterie, et virus, eller en del derav.

14. Avgivelsesanordning med langsom frigjøring ifølge krav 13, karakterisert ved a t nevnte biologisk aktive middel er en medisin.

15. Avgivelsesanordning med langsom frigjøring ifølge krav 14, karakterisert ved at nevnte medisin er toremifen eller et syreaddisjonssalt derav.

16. Avgivelsesanordning med langsom frigjøring ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte medisin er toremifencitrat.

17. Avgivelsesanordning med langsom frigjøring ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte avgivelsesanordning er implanterbar inn i et menneske eller et dyr.

18. Avgivelsesanordning med langsom frigjøring ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte avgivelsesanordning kan tilknyttes mukosalt eller injiseres inn i en menneskekropp eller dyrekropp.

19. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en avgivelsesanordning med langsom frigjøring ifølge krav 11.

20. Anvendelse av en silika-xerogel fullstendig oppløselig i løpet av en ønsket periode når i kontakt med kroppsvæsker, av en diameter på mindre enn eller lik 500 pm og fremstilt ved en sol-gelfremgangsmåte hvor geleringen av solen og fordampningen av vann eller løsningsmiddel forekommer samtidig, og et biologisk aktivt middel, annet enn silika-xerogelen selv, inkorporeres inn i silika-xerogelstrukturen, ved å blande nevnte middel med utgangsmaterialene for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, eller ved tilsetning av nevnte middel til reaksjonsblandingen på sol-stadiet for fremstillingen av nevnte silika-xerogel, for fremstilling av en avleveringsanordning for administrering ved en hovedsakelig konstant hastighet av et biologisk aktivt middel inn i et menneske eller dyr ved implantering, injisering eller mukosal tilknytning av nevnte anordning, hvori bruk av nevnte avgivelsesanordning frigjør kontrollerbart nevnte biologiske aktive middel ved en hovedsakelig konstant hastighet ved nevnte fullstendige oppløsning i nevnte ønskede periode.

21. Anvendelse som krevet ifølge krav 20, hvor silika-xerogelen fremstilles fra tetraetoksysilan.