CN1219919A - 生物应用的可溶性氧化物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用溶胶－凝胶法制备的可控制溶解的氧化硅干凝胶和它们的用途。具体地,本发明涉及一种传递体系,它包括可控制溶解的氧化硅干凝胶,在干凝胶的结构中加入生物活性试剂。本发明另外涉及包括上述传递体系的药物制品。并且本发明涉及用于矫正术和外科手术的药物体系,它包括可控制溶解的氧化硅干凝胶,干凝胶可能另外含有一种生物活性试剂。

Description

生物应用的可溶性氧化物
本发明涉及溶胶-凝胶制备的可控制溶解的氧化硅干凝胶材料和它们的用途。具体地，本发明涉及可控制溶解的小直径氧化硅干凝胶颗粒，它用溶胶-凝胶方法制备，其中，溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的。更具体地，本发明涉及可控制溶解的小直径氧化硅干凝胶颗粒，它是用溶胶-凝胶方法制备，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是用喷射干燥方法或用纤维纺丝或抽丝技术进行的。另外，本发明涉及溶胶-凝胶制备的可控制溶解的氧化硅干凝胶，其作为生物活性试剂(特别是药物，蛋白质或激素)持久性和/或或控制释放传递体系(delivery device)，并且涉及包括上述体系的药物制品。另外，本发明涉及上述体系的可埋植的和可透粘膜的类型。另外，本发明涉及包括溶胶-凝胶制备的可控制溶解的氧化硅干凝胶的可埋植药物体系，氧化硅干凝胶另外可能包含一种生物活性试剂。
氧化硅干凝胶是部分水解的硅氧化物。溶胶-凝胶方法制备水解氧化物凝胶，这方法用于制备陶瓷和玻璃材料已经多年了。
溶胶-凝胶方法是基于金属醇盐的水解反应和接着金属氢氧化物的聚合，如下所示：
          1)
          2)
          3)
当聚合物反应进一步进行时，形成了附加链，环，和三维网络。并且形成包括有水，烷氧基团的醇和凝胶本身的凝胶。溶胶中也可以含有其它有反应催化作用的添加剂，如酸或碱。当通过冲洗和蒸发将醇和水从凝胶中除去，就可以得到干凝胶。
在干燥过程中有很大的收缩发生，对凝胶产生内应力。如果单块凝胶没有足够的时间释放内应力，凝胶就会开裂。干燥过程发生了剩余OH基团的进一步聚合。胶凝后聚合反应要继续进行很长一段时间。这被称为熟化。随聚合反应的进一步进行，凝胶或干凝胶变得越来越稳定。但是室温下在几个星期熟化后聚合反应事实上就停止了，而干凝胶并没有变得完全惰性。如果升高温度，可以加速聚合反应，进一步发生稳定和收缩，并且干凝胶产生更多内应力。
如果温度升至足够高(单块硅凝胶约1000℃)，凝胶或干凝胶变成纯的氧化物而没有OH基团存在于材料中。但是，就纯氧化物而言，反应速率是极其慢的。如果氧化物中加入其它离子，如Na,K,Mg，或Ca，反应速率就可以大大地增加。所谓的生物活性玻璃就是从这种体系中发展起来的。这些玻璃的溶解速率可以通过组成和玻璃的表面积控制。这些玻璃熔融温度在1000℃以上。
有机物质和凝胶混合的基本原理为大家所熟悉。基本思想是在溶胶-凝胶方法的溶胶阶段中加入有机物质。然后在胶凝之后，有机部分已经成为材料的固定部分。在传统的玻璃熔融方法中，这是根本不可能的，因为温度太高使得有机物不能保持原状。
烧结温度自然对在有机物改性的硅酸盐(ORMOSILS)中的许多物质也是一个限制性因素。就药物而言，烧结温度受到药物结构或功能破坏的限制。对蛋白质，酶，抗体和整个细胞，烧结温度限制低至40℃，因为它们在这个温度和高于这温度时就开始凝结。
一般氧化硅凝胶中加入有机物质是为了用这些有机物质改性硅酸盐的原有性质。在“材料化学”(1994,6:1605-1614,D．Avnir等)中公开了一些所使用的掺杂剂和基体的混合物。
用于口服短期药物传递(少于24小时)的硅溶胶-凝胶材料和混合药物和氧化硅粘性溶胶的方法在“药物发展和工业医药”(1983,9(1&2):69-91,K.Unger等人)中已有描述。文章描述了一种溶液缩聚方法，该方法开始将聚乙氧基硅烷(PES)和药物溶液在适当的溶剂中混合，在聚合物中实现分子级的药物包埋。药物的释放速率受到通过基体材料的孔扩散的控制。
已公开申请EP 0680753描述了溶胶-凝胶制备的氧化硅涂层和含有生物活性物质的颗粒，其中活性试剂的释放速率通过加入渗透剂如聚乙二醇或山梨糖醇来控制。
已公开的申请WO96/03117讨论了骨质生物活性控制释放载体，它包含具有控制释放生物活性分子的硅玻璃，它们的制备方法以及使用方法。这些载体被阐明是用溶胶-凝胶衍生的方法制备。
本发明的目的是提供通过溶胶-凝胶方法制备的可控制溶解氧化硅干凝胶。另一目的是提供通过溶胶-凝胶方法制备的小直径的可控制溶解氧化硅干凝胶颗粒，其中，溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的。具体地，本发明提供通过溶胶-凝胶方法制备的小直径可控制溶解氧化硅干凝胶颗粒，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是用喷射干燥方法或纤维纺丝或抽丝技术实现的。
本发明的另一目的是提供用于生物活性试剂(特别是药物，蛋白质或激素)持久性或控制释放传递体系，该体系是由溶胶-凝胶方法制备的可控制溶解的氧化硅干凝胶组成，以及包括有上述体系的药物制品。具体地，本发明提供用于生物活性试剂的持久性或控制释放传递体系，它由溶胶-凝胶方法制备的可控制溶解的小直径氧化硅干凝胶颗粒组成，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的，以及提供包括上述体系的药物制品。
本发明的另一目的是提供将生物活性试剂使用到人体或动物体上的方法，这包括将传递体系埋植，注射或透粘膜地粘接到人体或动物体中，传递体系有本发明的溶胶-凝胶方法制备的可控制溶解氧化硅干凝胶组成，在它的结构中添加了生物活性试剂。
本发明的另一目的是提供一种可埋植的药物体系，它包含有可控制溶解的溶胶-凝胶方法制备的氧化硅干凝胶，氧化硅干凝胶另外可能含有一种生物活性试剂。
图1显示了实例5体内实验中的不同时间点剩余氧化硅干凝胶埋植物的比例和3H-托瑞米芬(Toremifene)的活性。
申请人已经发现由溶胶-凝胶方法制备的氧化硅干凝胶，和用溶胶-凝胶方法制备的小直径氧化硅干凝胶颗粒，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的，可以在较长的一段时间(大于24小时)进行可控制溶解。另外，氧化硅干凝胶中加入的生物活性试剂也可以在长时间内进行控制性释放。因此本发明的氧化硅干凝胶可以用于生物活性试剂的长期传递，由此，它们可以用于传递体系或药物制品，传递体系或药物制品例如埋植或注射或透粘膜地粘接至人体或动物体中。可以使用到任何组织，软组织或骨质中。容许局部使用使生物活性试剂靶向释放位置上。从而收到药剂的最佳效果。
传递体系或药物制品可以埋植在皮下，肌内，骨质中，口腔，鼻腔，子宫中以及任何发病组织。透粘膜粘接传递体系或药物制品可以是例如球状颗粒，以喷剂施用到鼻或肺组织中。在这些组织中它们将溶解释放生物活性试剂。同时小颗粒可以以载体流体注射到组织中。
已经发现本发明的氧化硅干凝胶可以用于埋植式药物体系。本发明的药物体系可以埋植进入人或动物的组织中。本发明的氧化硅干凝胶当与体液接触时在所希望的时期内完全溶解。由此，本发明的传递体系和药物体系是完全溶解并且可控制的。
就在这方面，传递体系是在结构中加入一种生物活性试剂的氧化硅干凝胶。药物制品，如颗粒或胶囊，在上下文中是这样的制剂，它包含有传递体系和可能附加的对药物制品有用的赋形剂。本发明的药物体系也用于整形术和外科手术。并且不需要含有在氧化硅干凝胶的结构中引入的生物活性试剂。药物体系可以是例如有氧化硅干凝胶纤维制成的纺织或无纺编织物。
已经发现本发明的氧化硅干凝胶的生物相容性是十分出色的。换句话说，它并不对周围组织产生负面影响，例如炎症反应。
本发明的氧化硅干凝胶溶解是可控制的，并且生物活性试剂从本发明干凝胶中释放是基于这一溶解过程。这就容许生物活性试剂稳定的局部的释放到组织中。生物活性试剂的释放速率是通过凝胶化条件的加工参数，如喷射干燥温度，来控制。如材料的表面积/体积的比值，氧化硅干凝胶的元素组成，以及凝胶的尺寸(使得产生无缺陷的氧化硅干凝胶)等因素控制生物活性试剂的释放速率。
当干凝胶颗粒的直径在约1～50μm数量级时，氧化硅干凝胶和加入的生物活性试剂就会缓慢释放。当增加颗粒直径时，基体和生物活性试剂的释放速率也同样增加。
生物活性试剂可以是任何生物活性的有机或无机试剂。生物活性试剂可以是例如药物，蛋白质，激素，活细胞或死细胞，细菌，病毒或其中的一部分。生物活性试剂包括那些特别利于长期治疗的制剂，如激素治疗，避孕和激素替代治疗以及治疗骨质疏松，癌症，癫痫，帕金森疾病，疼痛和知觉紊乱。适合的生物活性试剂可以是抗炎药，抗感染剂(如抗生素或抗菌素，如glindamycin，咪康唑)，止痛药和止痛混合剂，抗哮喘药，抗痉挛药(如oxycarbazepine)，治精神抑郁药，治糖尿病药，抗肿瘤药，抗癌药(如托瑞米芬，他莫昔芬，紫杉酚)，治精神病药，抗痉挛药，抗胆碱能药，拟交感神经药，心血管制剂，治心律失常药，高血压药物，利尿药，血管舒张药，中枢神经系统药物如治疗帕金森药物(如司力吉林)，类固醇激素(如雌二醇，孕酮，nestorone)，镇静剂(如atipamezole,dexmedetomidine,levomedetomidine)，安定药以及知觉紊乱药物。药物可以是盐形式，如盐酸司力吉林，(-)-4-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐，4-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐，dexmedetomidine盐酸盐，托瑞米芬柠檬酸盐。药物也可以是游离酸形式，如布洛芬；游离碱形式，如咖啡因，咪康唑；或中性化合物形式，如Z-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)乙醇。多肽可以是例如左旋多巴；以及蛋白质可以是釉质基体衍生物或骨质形态形成的蛋白质。可以在加工中的任何阶段加入有效量的生物活性试剂到反应混合物中。但是优选在缩聚反应发生之前的溶胶阶段加入生物活性试剂或与反应材料混合。在特殊场合采用的精确数量则有赖于许多因素，如施用方法，哺乳动物的类型，生物活性试剂施用的条件，所使用的特殊生物活性试剂，施用所希望的持续时间等。在氧化硅干凝胶中托瑞米芬柠檬酸盐的含量可以从约1％重量到约40％重量之间变化。
本发明可控制溶解氧化硅干凝胶可以通过允许氧化硅烷氧化物，如四乙基原硅酸盐(TEOS)和水以及选择性的一种溶剂，如乙醇或聚乙二醇，或混合溶剂在低温如一20～100℃，优选室温，在酸如醋酸或碱催化剂存在下通过水解(形成溶胶)和缩聚(形成凝胶)反应而制成的。选择的催化剂不应损害生物活性试剂。
对比于制备单块氧化硅干凝胶和氧化硅涂层，在制备氧化硅干凝胶的小直径颗粒当中，例如用喷射干燥或纤维纺丝或抽丝方法，溶胶的凝胶和溶剂的蒸发是同时进行的，形成可控制溶解小直径颗粒，如球形或纤维。当让凝胶化在溶剂蒸发之前完成时，所形成的凝胶是占满整个容器的单块。相比之下，在本发明中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发同时进行，例如用喷射干燥方法或纤维纺丝或抽丝方法。从溶胶中蒸发溶剂迫使已形成的纳米级尺寸的胶状凝胶颗粒相互接近。并且迫使它们相互之间反应，由此导致氧化硅干凝胶颗粒的形成。
在本发明中，已经显示当凝胶制备成小直径颗粒时，如球形和纤维，在干燥过程中所形成的凝胶的内应力几乎可以完全避免，颗粒是可以慢慢降解。
由此缓慢释放材料现在可以在低温下制备而根本不需要烧结，并允许使用所有的有机物质作为其中的一部分。
干燥的或/和部分烧结凝胶，即干凝胶，包括OH基团改性的SiO2，而OH基团打破了二氧化硅的连续网络。为了使这些氧化物溶解，氧原子和金属原子之间键合的水解化必须被打破，由H原子取代金属的位置。由此，金属氧化物网络就变得不连续了。水解化可以一直发展下去，打破所有金属和金属氧之间的键合直到氧化物已经完全溶解。干凝胶的溶解行为依赖于几个参数，烧结或干燥温度是影响材料溶解速率的一个参数。增加烧结温度，缩聚反应速率和最终形态增加。其它控制缩聚反应的参数，如TEOS∶H2O的摩尔比，氧化硅溶胶的pH值，熟化，胶凝速率，形状，即凝胶厚度，以及干燥对低温(低于300℃)烧结的凝胶的溶解行为有较小的影响。另外，不同添加剂，如用作渗透剂的聚乙二醇和山梨糖醇对生物活性试剂的释放速率也仅有较小的影响。同样凝胶组份对溶解行为，特别是对高于200℃以上温度烧结材料的溶解行为有影响。干凝胶的组成可以随元素而变化，如Na,Ca,P,K,Mg,Cl,Al,B,Ti,N,Fe和C。
氧化硅干凝胶的孔隙率和表面积可能受到烧结温度和添加剂的影响。当在同一温度下烧结，不同添加剂组合物对孔隙率和表面积有很大的影响。但是这种变化对在接近室温下制备的干凝胶的溶解速率仅有较小的影响。而在高温(500～1100℃)下制备的干凝胶的溶解速率受到这些因素的强烈影响。
相反，单块凝胶体的直径和制备方法似乎对干凝胶的溶解速率有深远的影响。氧化硅凝胶的颗粒可能以不同方法制备。传统的破碎法导致颗粒与单位表面积的大块材料以相同的速率溶解。在WO/9603117中描述了万古霉素从破碎的500～700μm氧化硅干凝胶颗粒中释放。释放十分迅速，大部分添加的万古霉素(约90％)在第一天就释放了。相比之下，如果例如在室温下溶胶被喷射干燥成颗粒(低于200μm)并且在一去湿器中保存2个月，所加入的药物的溶解是恒定的，并且总的溶解将持续6天。喷射干燥颗粒的溶解速率在体外是比破碎颗粒的溶解速率慢6倍多。
在本发明中，氧化硅凝胶颗粒和球是通过在氧化硅溶胶熔融点以上进行喷射干燥制备的。喷射进入空气过程中，小液滴在空气中干燥足以导致水解化的氧化硅离子和胶状凝胶颗粒凝胶化。如果液滴在充分干燥之前撞击表面，它们将形成由于液滴与基体表面能不同导致的假球体。在这种情况，它们也以假球体胶凝。胶凝颗粒加热处理或在室温下熟化，这导致OH基团的继续聚合。加热或熟化处理大大地减缓了颗粒的溶解。为了制备可溶解性和/或生物活性骨架键合颗粒，颗粒中可以加入离子，如Na,K,P,Ca,Mg,Al和B。
没有生物活性试剂的凝胶颗粒在室温下喷射干燥和在一去湿器中熟化得到了均匀，无缺陷，溶解缓慢的颗粒。这些颗粒以每周1.9％重量的速率线性溶解。而具有生物活性试剂，在室温下喷射干燥颗粒，氧化硅以每周22.4％重量的线性速率释放。含有10％重量的生物活性试剂的微球(＜50μm)，是用微型喷射干燥器(Buchi,Switzerland)在132℃制备的，以每周77.3％重量的速率溶解。而没有生物活性试剂，则释放速率测得每周5.8％重量。
可控制溶解氧化硅干凝胶纤维可以用溶胶纺丝技术，以及随后用低温加热熟化或处理制备。制备温度可以保持接近室温。用纤维生产技术得到均匀而无缺陷的材料。氧化硅干凝胶纤维用玻璃棒喷头技术制备并在一去湿器中保存4个月，得到的材料以每周2.5％重量溶解。为了制备可溶解性和/或生物活性骨架键合纤维，纤维中可以加入离子，如Na,K,P,Ca,Mg,Al和B。
由本发明的氧化硅干凝胶纤维制备的纺织或无纺编织物可以用于隔开两种或多种类型的组织。它们也可以用作骨的修复垫。如果组织导管是可溶的，使得不需要再次手术除去，这是比较有利的。发现本发明非烧结和熟化的纤维在这方面应用中呈现出可以认可的溶解速率(4周10％)。
骨质收集过滤器是一种医学仪器，放置在吸管上除去手术处的碎屑和过量的液体。当外科手术对骨组织进行穿洞，锯，磨或进行其它处理时，骨的碎片可以用过滤器收集并且放回到缺陷处。至今，这些过滤器在组织中都是不溶解的。如果这些过滤器是由溶胶-凝胶法制备的纤维或颗粒制成，它们可以制成溶解性的并且载有生物活性试剂。因此整个过滤器可以放进有骨质碎片的缺陷处。
由氧化硅干凝胶纤维垫物制成的埋植物是柔性的并且可溶。聚乳酸，聚乙醇酸和聚己内酯都是可降解高聚物，被用于医学设备中。但它们需要增强以在足够长时间里得到和维持足够的强度，而同时降解又降低了基体的强度。本发明的可控制溶解氧化硅干凝胶纤维和颗粒用在这方面是理想的，因为它们有足够的强度和可控制的溶解速率。它们也可用于增强塑料包装材料，这些材料可能是由聚乳酸，淀粉或其它生物降解聚合物制成的。
本发明溶胶-凝胶法制备的可控制溶解氧化硅干凝胶可以用作细胞生长基体，例如以膜和涂层的形式，这些膜和涂层是由喷射干燥颗粒或纤维制成。助长细胞生长的物质从有溶解氧化硅的基体中释放出来。
以下实施例意在说明本发明，而并非作为以上的限制。
实施例1．单块氧化硅干凝胶的制备
用于单块氧化硅干凝胶的溶胶是由TEOS，蒸馏水和醋酸以1/14.2/0.5的比例进行制备。聚乙二醇作为添加剂以0,0.005(平均分子量10,000)或0.012(平均分子量4,600)的比例被使用。
氧化硅干凝胶是通过TEOS在有或没有聚乙二醇和水在室温下水解和缩聚形成的。加入少量的催化剂(醋酸)以加速反应。加入药物晶粒，澄清水解溶液，氧化硅溶胶倾注到微量滴定板的槽中，保持在40℃的炉子中进行水解，缩聚和熟化18小时。熟化的氧化硅凝胶浸在水中两天，过滤除去在凝胶中的残余有机物，在40℃下脱水数天至恒重，得到含添加药物的氧化硅干凝胶。部分氧化硅干凝胶在80℃或120℃烧结(2℃/h,2小时80℃/120℃)。托瑞米芬柠檬酸盐在研究中被作为模型药物。评价PEG，烧结温度和药物含量对药物和氧化硅从基体中释放的速率。体外溶解试验
托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅干凝胶中的氧化硅的溶解分布图用USPⅩⅫ溶解装置Ⅱ(桨法，Sotax AT6,Basel,Switzerland)在恒温(37℃)下进行研究。含有0.5％(m/v)十二烷基硫酸钠的模拟体液(SBF,pH7.4)用作溶解介质。SBF是通过试剂级NaCl(136.8mM),NaHCO3(4.2mM),KCl(3.0mM),K2HPO4×3H2O(1.0mM),MgCl2×6H2O(1.5mM),CaCl2×2H2O(2.5mM)和Na2SO4(0.5mM)在蒸馏水中溶解制成的。它们用三-(羟基甲基)氨甲烷(50mM)和盐酸缓冲至pH值为7.4。
溶解介质的体积为250毫升。搅动强度为50rpm，温度为37℃。
溶解样品的吸收值由紫外可见光光谱仪(Hewlett Packard 845/A,USA)在托瑞米芬柠檬酸盐最大的吸收处(A278)测量得到。溶解的氧化硅作为氧化硅-钼蓝络合物在A820处光谱法测得(Koch和Koch-Dedic,1974)。
孔隙率
氧化硅干凝胶试样的孔隙率是用高压孔隙仪(autoscan33,Quantachrome Corp.U.S.A)测定。测得孔的直径为6.5nm～14nm。
结果
托瑞米芬柠檬酸盐是以晶粒加入到反应混合物中，它是以分子级分散体出现在氧化硅凝胶基体中。在氧化硅溶胶中加入的托瑞米芬柠檬酸盐的浓度在1.9～5.5％重量之间变化(相当于空气干燥凝胶中药物为11.5～34.3％重量)。更高含量的托瑞米芬柠檬酸盐在40℃下凝胶过程中沉降。
研究了药物含量对含有11.5,22.9和33.4％重量托瑞米芬柠檬酸盐的烧结氧化硅凝胶(120℃)的影响。根据0级释放动力学，托瑞米芬柠檬酸盐释放分布图是线性的。从含有11.5％重量药物(0.05％/mg埋植物/h)的氧化硅干凝胶中托瑞米芬柠檬酸盐释放最慢，而从含有34.4％重量药物(0.11％/mg埋植物/h)的氧化硅干凝胶释放最快。氧化硅基体以0级释放进行溶解。
在所使用的温度范围氧化硅干凝胶烧结并没有显示出对托瑞米芬柠檬酸盐或氧化硅的释放速率有显著的影响。
Unger等表明水溶性高聚物，如聚氧化乙烯提高了药物从缩聚氧化硅凝胶中的释放。但是托瑞米芬柠檬酸盐或氧化硅从氧化硅干凝胶圆柱中的释放并没有因添加聚乙二醇而提高。实际上，没有聚乙二醇时，托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅从氧化硅干凝胶中释放最快。托瑞米芬柠檬酸盐以0.16％/mg埋植物/h速率线性释放而氧化硅以0.31％/mg埋植物/h速率线性释放。从含有PEG4600的氧化硅干凝胶，托瑞米芬柠檬酸盐以0.13％/mg埋植物/h速率线性释放。而从含有PEG10000的干凝胶，释放速率为0.1％/mg埋植物/h。同样没有PEG时氧化硅从氧化硅干凝胶中溶解最快，速率为0.31％/mg埋植物/h。从含有PEG4600的干凝胶，氧化硅则以0.24％/mg埋植物/h的速率线性释放。而从具有PEG10000的干凝胶则速率为0.16％/mg埋植物/h。
发现了氧化硅和托瑞米芬柠檬酸盐释放的相关性。这意味着托瑞米芬柠檬酸盐的释放主要受到氧化硅干凝胶基体溶解的控制(r平均=0.995)。
加入PEG似乎降低了总的孔体积和孔表面积，特别是在120℃烧结的样品中。在早期的研究中，水溶性高聚物曾用在溶胶-凝胶方法中以控制孔的尺寸大小分布(Sato等，材料科学杂志(J.Mat Sci.)25,4880-85,1990)。在研究中，PEG降低了表面积并且减小了孔的尺寸。
表1：氧化硅干凝胶样品(n=2)的孔隙率参数
样品 总的孔体积(ml/g) 孔的表面积(m2/g) 平均孔尺寸(nm) 中间孔尺寸(nm)
 PEG 4,600120℃(n=1) 0.050  16.47 12.2 11.8
 无PEG120℃(n=2) 0.069(0.001)  20.01(2.025) 12.3(0.5) 12.0(0.8)
 PEG 10,000120℃(n=2) 0.042(0.001)  13.65(0.43) 12.4(0.2) 12.0(0.5)
 PEG 4,60040℃(n=2) 0.021(0.001)  5.84(0.80) 14.5(1.1) 15.6(1.3)
 无PEG40℃(n=2) 0.040(0.007)  12.51(3.01) 12.9(1.1) 12.3(1.4)
 PEG 10,00040℃(n=2) 0.038(0.005)  10.92(0.075) 13.9(0.7) 13.2(0.9)
盐酸司力吉林，(-)-4-(5-氟2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐，dexmedetomidine盐酸盐，布洛芬和咖啡因同样可以加入到以上制备的氧化硅溶胶中。多肽(左旋多巴)和蛋白质(釉质衍生物)同样也加入到以上的氧化硅溶胶中。
实施例2：氧化硅干凝胶纤维的制备
用于纤维抽丝的溶胶是由TEOS，蒸馏水，硝酸和乙醇以1/2.0/0.036/1.0的比例制备的。容许溶胶在抽丝之前在75℃下形成胶状凝胶颗粒1小时。氧化硅干凝胶纤维是由溶胶使用玻璃棒喷头技术制备的。纤维从喷头反应器中抽出，在那儿缩聚反应在75℃温度下发生。在纤维抽丝开始溶胶的粘度大约为10mPas。纤维放入水溶液48小时并且随后保存四个月。纤维也在300℃和700℃(加热速率为10℃/h,2h后达到最高温度)下进行处理，再在室温下保存。纤维溶解在三甲基氨甲烷-HCl缓冲的水或模拟体液中(pH=7.54,23℃；pH=7.40,37℃)。
用原子吸收谱从溶液中分析氧化硅，钙和磷酸盐的含量；测定了纤维的失重；对剩余纤维进行SEM-EDX分析。
结果
所抽的纤维是光滑并且制成的纤维是半透明的。用光学显微镜既没有检测到散射，也没有检测到洞。就X-光衍射图而言，纤维处于无定型状态。而且微裂缝或缺陷类毛病也没有检测到。用玻璃棒技术抽出的纤维含有直径约为100nm的小孔。只有在室温下保存的纤维可以以任何多的量进行溶解。在去湿器中贮存4个月的室温保存纤维在4周内溶解10％重量。
对直径约为10μm的纤维测得的拉伸强度达800MPa。测得这些纤维杨氏模量5GPa。破坏应变大于10％，而10％的破坏应变是典型玻璃纤维的值。纤维的机械性能受到加热(干燥)温度的影响。
体内氧化硅干凝胶纤维：
在这个实验中，烧结的(温度为200℃,400℃,600℃和800℃)和非烧结的氧化硅干凝胶纤维在老鼠皮下进行研究。纤维用热气消毒。非烧结纤维除外，它在乙醇中消毒(70％两小时，在去湿器中干燥2天)。
动物用一种HYPNORM(芬太尼柠檬酸盐0.315％mg/ml和氟丁酰酮10mg/ml)和DORMICUM(马来酸咪达唑)溶液麻醉。去除皮肤上的毛发。两种或三种材料被埋植入动物背部皮下。手术后两个星期，杀死动物。组织样品嵌在PMMA中，剖开，研磨并用甲苯胺蓝或Von Kossa(5％硝酸银溶液，0.1％臧红O溶液和5％硫酸钠溶液)染色。组织切片进行光学显微镜和扫描电镜分析。
临床上，没有观察到肿胀和炎症的迹象。伤口愈合很好。在组织切片中，手术后两个星期之后没有观察到炎症反应。一些切片除了纤维细胞还有巨噬细胞，但整个视图似乎没有问题。在组织切片中，甲苯胺蓝染色纤维周围成蓝色，可能是因为从纤维中溶解的氧化硅。几乎所有的纤维都较好融合进周围相连的组织中。在SEM的观察中没有看到纤维吸收的迹象。在纤维的表面，没有观察到Ca,P层。由纤维所导致的炎症反应在老鼠中也是微乎其微。
实施例3：含有托瑞米芬柠檬酸盐的氧化硅干凝胶纤维的制备
用于抽丝纤维的溶胶是有TEOS，蒸馏水，硝酸和乙醇以1/2.0/0.036/1.0的比例制备的。容许溶胶在75℃下形成胶状凝胶颗粒。三小时后，托瑞米芬柠檬酸盐(400mg/10ml)溶解在溶胶中。在用玻璃棒抽纤维之前，让氧化硅溶胶-凝胶另外在75℃形成胶状颗粒8.5小时。
实施例4：室温下球形喷射干燥氧化硅干凝胶颗粒的制备
TEOS，蒸馏水和乙酸以1∶14.2∶0.5的比例在室温下用磁搅拌器混合。水解后将溶胶喷射到空气中，让液滴自由落在聚合物基体上，在收集之前让它们完全胶凝。在溶解试验之前，胶凝颗粒在去湿器中保存4天。
5.5mg凝胶颗粒(0.5～1000μm)放进50ml模拟体液(SBF)中，温度为37℃，pH值为7.4。溶解容器在溶解过程中轻轻摇晃。三个平行样品经过171，336和504小时后进行平行测试。这些凝胶颗粒在一周内溶解1.9％重量。
含有托瑞米芬柠檬酸盐经喷射干燥的颗粒(60～200μm)是用以上方法制备的。浓度为20mg/ml的托瑞米芬柠檬酸盐在1小时水解后溶解在将进行喷射干燥的氧化硅溶胶中。
如同实施例1，在制备2个月之后进行研究从含有10.2％重量的托瑞米芬柠檬酸盐的氧化硅干凝胶颗粒中药物和氧化硅的溶解。托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅从颗粒中线性释放。托瑞米芬柠檬酸盐以每小时0.68％重量的速率释放而氧化硅的速率为每小时0.13％重量。
实施例5：含有托瑞米芬的氧化硅干凝胶片的制备
用于单块氧化硅干凝胶的溶胶是由四乙氧基硅烷(TEOS,Aldrich)，去离子水，乙酸(CH3COOH,J.T.Baker)和聚乙二醇(PEG.MW4600,J.T.Baker)以1/14.2/0.5/0.0012的比例在室温下制备的。托瑞米芬柠檬酸盐(33mg/g)和经3H处理的托瑞米芬(16μCi/g)被加入到溶液中。溶液倾注到起泡板的槽中(100μl/槽)并在40℃下保存进行水解，缩聚和熟化18小时。熟化的氧化硅干凝胶在40℃下干燥至恒重。
体内载有托瑞米芬的氧化硅干凝胶片
研究了60只雌老鼠(C5781，丹麦)，平均重量为19.6g(SD1.2)。动物被分成两实验组(每组有5只老鼠)：托瑞米芬处理的氧化硅干凝胶组和未处理的氧化硅干凝胶组。动物分别处理7,14,21,28,35和42天。3H-托瑞米芬剂量约为80μCi/kg(0.8μCi/埋植物)；托瑞米芬柠檬酸盐350mg/kg(约3.4mg/埋植物)；氧化硅胶约1.53g/kg体重。载有托瑞米芬的氧化硅干凝胶片植入背脊一侧的皮下。
预定时间之后，背脊左侧的氧化硅干凝胶片与周围的组织一起取出，固定在70％乙醇中并嵌埋在Technovit(Algol)中。20μm的切片用甲苯胺蓝染色。肝，肾和淋巴结样品固定在缓冲的甲醛(Merck)中并嵌埋在石蜡中。6μm的切片用苏木紫曙红染色。所有的组织样品用光学显微镜评价。背脊右侧的氧化硅干凝胶片从周围纤维状囊中割下并在室温去湿器中干燥24小时。测定它们的重量；计算每个点上埋植物剩余的比例。
为了测定在埋植物中托瑞米芬的剩余量，干燥的胶片溶解在0.1NNaOH并用一液体闪烁计量器(型号81000,LKB-Wallac,Turku,Finland)测量。在老鼠死后，施用区域的组织样品在一氧化器中进行燃烧(Junitek,Kaarina,Finland)。
在42天中，氧化硅干凝胶基体失重约75％重量。腐蚀速率在28天过程中是快的，然后随之下降，如图1看到的。氧化硅干凝胶片显示出在这一测试时期托瑞米芬的染色释放。42天之后在埋植物中剩余的3H-托瑞米芬的数量仍约为16％(见图1)。托瑞米芬的释放速率受到氧化硅干凝胶基体生物腐蚀的控制。氧化硅和3H-托瑞米芬释放之间的相关性为r=0.9890。
未处理的氧化硅干凝胶埋植物在埋植处并没有引起发炎。在埋植周围形成了纤维状囊。没有观察到大范围氧化硅干凝胶相关的系统毒性。氧化硅干凝胶给出了6个星期以上的持久释放。根据以上的研究，氧化硅干凝胶是生物相容性的并且可控制溶解。由此，氧化硅干凝胶是适合长期埋植传递体系的载体。
实施例6：用微型喷射干燥器制备含托瑞米芬的pH值为3.8的喷射干燥的球形氧化硅干凝胶颗粒。
用于喷射干燥的溶胶是由TEOS，蒸馏水和乙酸以1∶14.2∶0.5摩尔比在室温下用一磁搅拌器制备的。在水解之后，溶解托瑞米芬柠檬酸盐(20mg/ml)，用微型喷射干燥仪(Buchi，瑞士)进行喷射干燥溶胶。加入托瑞米芬柠檬酸盐之后，溶胶的pH值为3.8。喷射干燥条件如下：入口温度134℃，流量600，吸气器90，泵160。
将约40～50mg凝胶颗粒(＜50μm)放入250ml模拟体液(SBF)中温度37℃，pH值7.4。用USPⅩⅫ溶解装置Ⅱ(浆法，Sotax At6,Basel,瑞士)研究托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅的溶解分布图。
根据时间平方根动力学，托瑞米芬柠檬酸盐的释放分布图是线性的。30小时后释放80％重量托瑞米芬柠檬酸盐。氧化硅释放是线性的，氧化硅微球是以每小时0.46％重量的速率进行溶解。
实施例7：用微型喷射干燥器制备含托瑞米芬的pH值为2.0的喷射干燥的球形氧化硅干凝胶颗粒：熟化的影响
用于喷射干燥的溶液是以TEOS∶H2O∶HCl=1.0∶14.2∶0.003摩尔比进行制备的。水解1小时之后，溶解托瑞米芬柠檬酸盐(20mg/ml)。含有托瑞米芬柠檬酸盐的溶胶的PH值约3.8。在喷射干燥之前，溶胶的PH值用盐酸调节至PH2.1。氧化硅溶胶立即进行喷射干燥或在室温熟化65小时后进行。喷射干燥条件如同实施例6中描述的。如同实施例6进行托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅溶解。
托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅的释放是按照时间平方根动力学(表2)，30小时后从熟化的氧化硅微球中释放63.1％重量托瑞米芬柠檬酸盐，而未熟化的则为75.2％重量。托瑞米芬柠檬酸盐从熟化微球中释放要慢约20％。而氧化硅从熟化微球中释放比未熟化微球慢约20％。
表2：从含11％重量托瑞米芬柠檬酸盐熟化65小时和未熟化的微球中释放托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅
托瑞米芬柠檬酸盐 熟化65小时(PH2) 未熟化(PH2)
斜率(％/h1/2) 9.79  12.2
相关系数 0.9713  0.9888
30小时后释放的托瑞米芬柠檬酸盐 63.1  75.2
氧化硅
斜率(μg/h1/2) 928.22  1047.47
相关系数 0.9826  0.9898
实施例8：从破碎氧化硅干凝胶颗粒中托瑞米芬柠檬酸盐的释放如同实施例1用TEOS，蒸馏水和乙酸以1∶14.2∶0.5摩尔比制备用于单块氧化硅干凝胶的溶胶。使用聚乙二醇(平均分子量4600)作为添加剂，浓度为10mg/ml。在水解化的溶胶中溶解托瑞米芬柠檬酸盐，浓度为40mg/ml。氧化硅溶胶倒入试管中，保持在40℃的炉子中进行水解，缩聚和熟化18小时。破碎聚合的氧化硅凝胶，并干燥至恒重。颗粒尺寸范围为直径4～50μm。
将约42mg凝胶颗粒放入250ml模拟体液(SBF)中温度为37℃，PH值7.4。用USPⅩⅫ溶解装置Ⅱ(浆法，Sotax At6,Basel，瑞士)研究托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅的溶解分布图。
托瑞米芬柠檬酸盐是按照时间平方根动力学成线性关系溶解，速率为8.1％/h1/2。氧化硅干凝胶基体以速率为0.2％/h成线性进行溶解。实施例9：含有托瑞米芬柠檬酸盐的单块氧化硅干凝胶的制备：TEOS∶H2O比例和水溶性高分子对溶解托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅的影响由TEOS，水，乙醇和HCl以1∶6∶2.3∶0.003或1∶14∶2.3∶0.003在室温下制备氧化硅凝胶。使用聚乙二醇(平均分子量10000或4600)作为添加剂，浓度为10mg/ml，托瑞米芬柠檬酸盐浓度为20mg/ml。水解化的溶胶注入起泡板的槽中，保持在40℃的炉子中进行水解，缩聚和熟化18小时。氧化硅凝胶在温度为25℃、相对湿度为11％的去湿器中干燥至恒重，得到了含有添加入的托瑞米芬柠檬酸盐的氧化硅干凝胶。
如同实施例1研究托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅的溶解分布图。
以两个H2O∶TEOS不同的摩尔比(14∶1和6∶1)研究托瑞米芬柠檬酸盐的释放和氧化硅基体降解。从含有PEG的具有H2O∶TEOS比例为6的氧化硅基体中释放托瑞米芬柠檬酸盐要比从含有PEG的具有H2O∶TEOS比例为14的氧化硅基体中释放快(表3)。而没有PEG时，对于二种比例H2O/TEOS释放速率是相同的。同样含有PEG的其H2O/TEOS比例为6的基体降解速率要比H2O/TEOS为14的基体的降解快(25-50％)(表4)。
表3：从含有1％重量分子量不同的PEG的氧化硅干凝胶中释放托瑞米芬柠檬酸盐
H2O/TEOS=14∶1 PEG 4600  PEG 10000  无PEG
斜率％/mg埋植物/h 0.052  0.061  0.085
相关系数 0.9895  0.9902  0.9903
H2O/TEOS=6∶1
斜率 0.094％/mg.h  0.922％/mg埋植物/h1/2  0.657％/mg埋植物/h1/2
相关系数 0.9773  0.9915  0.9909
表4：从含有1％重量分子量不同的PEG的氧化硅干凝胶中氧化硅的释放
H2O/TEOS=14∶1  PEG 4600  PEG 10000 无PEG
斜率％/mg埋植物/h  0.097  0.168  0.176
相关系数  0.9933  0.9896  0.9902
H2O/TEOS=6∶1
斜率％/mg埋植物/h  0.188  0.221  0.181
相关系数  0.9896  0.9770  0.9743
实施例10：含有托瑞米芬柠檬酸盐的单块氧化硅干凝胶的制备：熟化和干燥条件的影响
如同实施例1中描述的制备溶胶，使用聚乙二醇(MW 4600)作为添加剂(100mg/ml)。1小时之后在水解的溶胶中溶解托瑞米芬柠檬酸盐，浓度为20mg/ml。溶胶注入起泡板的槽中，并且保持40℃温度18小时。然后将凝胶转移到密闭的试管中进行40℃下的熟化7天或28天。熟化的氧化硅凝胶在25℃和不同的相对湿度下(11.4％,48.4％和74.7％)干燥至恒重。
如同实施例中描述的研究托瑞米芬柠檬酸盐和氧化硅的溶解。
从所有的氧化硅干凝胶样品中氧化硅均线性溶解。熟化时间并没有影响氧化硅基体的降解速率(表6)。托瑞米芬柠檬酸盐按照时间平方根动力学进行溶解(表5）。从熟化28天的氧化硅干凝胶中释放托瑞米芬柠檬酸盐比从未熟化的稍快(约30％)。
 表5：从熟化的氧化硅干凝胶中溶解托瑞米芬柠檬酸盐
熟化，天  相对湿度11.4％  相对湿度48.4％  相对湿度74.7％
 0  r=0.9808b=0.46％/mg埋植物/h1/2  r=0.9924b=0.53  r=0.9728b=0.46
 7  r=0.9869b=0.59  r=0.9866b=0.52  r=0.9943b=0.66％/mg埋植物/h
 28  r=0.9974b=0.67  r=0.9917b=0.74   -
 表6：从熟化的氧化硅干凝胶中溶解氧化硅
熟化，天 相对湿度11.4％ 相对湿度48.4％ 相对湿度74.7％
0％/mg埋植物/h  r=0.9872b=0.17  r=0.9887b=0.16  r=0.9729b=0.2
 7  r=0.9857b=0.17  r=0.9907b=0.17  r=0.9768b=0.18
 28  r=0.9898b=0.16  r=0.9840b=0.17   -
在考虑了这儿公开的本发明具体说明书和实践，本发明的其它实施方案对本专业技术人员是明显的。加以考虑的说明书和实施例只是想作为示范。

Claims (22)

1．一种用溶胶-凝胶法制备的可控制溶解氧化硅干凝胶。
2．权利要求1的可控制溶解氧化硅干凝胶，其中所述方法是溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的，并生产出小直径颗粒。
3．权利要求2的可控制溶解氧化硅干凝胶，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是用喷射干燥方法或用纤维纺丝或抽丝技术进行。
4．一种用溶胶-凝胶法制备的可控制溶解氧化硅干凝胶小直径颗粒，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的。
5．权利要求4的可控制溶解的氧化硅干凝胶颗粒，其中所述颗粒是用喷射干燥方法或用纤维纺丝或或抽丝技术制备的。
6．权利要求5的可控制溶解的氧化硅干凝胶颗粒，其中所述颗粒包括球或纤维。
7．一种传递体系，它包括权利要求1～3中任何一项的可控制溶解氧化硅干凝胶，其中所述氧化硅干凝胶含有一种生物活性试剂。
8．一种传递体系，它包括权利要求4～6中任何一项的可控制溶解氧化硅干凝胶，其中所述颗粒含有一种生物活性试剂。
9．权利要求7或8的传递体系，其中所述的生物活性试剂是药物，蛋白质，激素，活细胞或死细胞，细菌，病毒或其中的一部分。
10．权利要求9的传递体系，其中所述生物活性试剂是一种药物。
11．权利要求10的传递体系，其中所述生物活性试剂是托瑞米芬或它的酸性加成盐。
12．权利要求11的传递体系，其中所述生物活性试剂是托瑞米芬柠檬酸盐。
13．权利要求7～12中任何一项的传递体系，其中所述传递体系是可埋植入人体或动物体。
14．权利要求7～12中任何一项的传递体系，其中所述传递体系可以透粘膜粘接或注射进入人体或动物体。
15．一种药物制品，它包括权利要求7的传递体系。
16．一种药物制品，它包括权利要求8的传递体系。
17．一种可埋植的药物体系，它包括由溶胶-凝胶法制备的可控制溶解的氧化硅干凝胶小直径颗粒，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的。
18．权利要求17的可埋植药物体系，它另外包括一种生物活性试剂。
19．将生物活性试剂施与人体或动物体的方法，其中所述方法包括埋植，注射或透粘膜粘接传递体系，其中传递体系包括可控制溶解氧化硅干凝胶，其中所述氧化硅干凝胶是用溶胶-凝胶方法制备，并且所述的氧化硅干凝胶包括一种生物活性试剂。
20．权利要求19的方法，其中所述氧化硅干凝胶包括用溶胶-凝胶法制备的小直径颗粒，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的。
21．将生物活性试剂施与人体或动物体的方法，其中所述的方法包括埋植，注射或透粘膜粘接传递体系，其中所述传递体系包括可控制溶解氧化硅干凝胶，其中所述氧化硅干凝胶是有四乙氧基硅烷制备的，并且氧化硅干凝胶包括托瑞米芬柠檬酸盐。
22．权利要求21的方法，其中所述的氧化硅干凝胶包括由溶胶-凝胶法制备的小直径颗粒，其中溶胶的凝胶化和溶剂的蒸发是同时进行的。
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