CN1370084A - 组织增强材料及其使用方法 - Google Patents
组织增强材料及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1370084A CN1370084A CN00811750A CN00811750A CN1370084A CN 1370084 A CN1370084 A CN 1370084A CN 00811750 A CN00811750 A CN 00811750A CN 00811750 A CN00811750 A CN 00811750A CN 1370084 A CN1370084 A CN 1370084A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polysaccharide
- granule
- calcium
- described compositions
- cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
- C04B35/447—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics based on phosphates, e.g. hydroxyapatite
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
- C04B35/636—Polysaccharides or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
- C04B35/636—Polysaccharides or derivatives thereof
- C04B35/6365—Cellulose or derivatives thereof
Abstract
一种用于增强软组织的永久的生物相容材料。该生物相容材料包括一光滑而圆的细分散的基本上为球形的生物相容的陶瓷颗粒,彼此相互靠近或接触,它为自体固有的组织提供一支架结构或结构,三维自由定位,在增强部位生长没有疤痕的软组织。增强材料可以均匀地悬浮在生物相容的可吸收的包括一种多糖的光滑凝胶载体中。它用于改进通过注射进入所要求增强的组织部位的增强材料的输送性能。增强材料特别适用于增强尿道括约肌,治疗尿失禁,填充软组织空隙,产生软组织疱,治疗单侧声带麻痹和用于乳房的植入物。它可以皮下、皮内注射或可以植入。
Description
发明领域
本发明涉及一种增强软组织的生物相容材料,更具体地说,本发明涉及治疗失禁的尿道括约肌增强材料,涉及用于填充软组织的空隙或产生软组织疱;涉及用于乳房植入物和涉及用于治疗一侧声带麻痹的增强软组织的生物相容材料。本发明也涉及一种用于该生物相容组合物的凝胶载体。
背景技术
在成形和重建外科学的实践中,已经提出了在增强软组织中使用的许多生物相容材料,这些材料的实例是胶原、凝胶珠、如聚四氟乙烯、硅橡胶之类的天然或合成聚合物珠和如聚丙烯腈-聚丙烯酰胺水凝胶之类的各种各样的水凝胶聚合物。
通常,生物材料是通过可注射的包括该生物材料和一种生物可相容的用作润滑剂以提高该生物材料悬浮液可注射性的流体的组合物注射到要求增强的组织部位。该可注射的生物材料组合物可以用注射器注入组织部位,从皮内或皮下进入人体或其它动物以增强软组织,校正先天畸形物、后天的损伤或整容。生物相容材料也可以注入组织内部,例如进入形成括约肌的组织内,在治疗失禁中增强这种组织,和用于治疗一侧声带麻痹。
爱尔斯克等的U.K.专利申请号2227176中涉及在重建外科学方法中,用于微粒填充瘢痕、非对称的眶底和骨表面损伤的微小植入方法,其中使用的微粒的粒径为约20-3000微米,可用皮下注射针头和注射器,与适当的生理赋形剂一起注射到预定的部位,例如瘢痕的底部、在瘢痕的皮肤区域和在骨或软骨不规则表面中的软骨膜或骨膜的下面。可以使用的结构化微粒是聚硅酮、聚四氟乙烯、陶瓷或其它的惰性物质。在这些实例中,其中要求是硬的物质,可以使用的钙盐之类的生物相容材料是羟基磷灰石或结晶材料、生物相容的陶瓷材料、不锈钢颗粒之类的生物相容金属或玻璃。已提出的适当的生理赋形剂是盐水、各种淀粉、多糖和有机油类或流体。
瓦纳斯等的U.S.专利4803075号涉及用于增强软组织的可注射的植入组合物,该组合物包括粒状的生物相容的天然和合成的聚合物与润滑剂的含水悬浮液,其中的润滑剂用来提高该生物悬浮液的可注射性。
柏格等的U.S.专利4837285号涉及用于增强软组织修复的胶原基组合物,其中,胶原是平均孔径为约50-350微米的可再吸收的基体珠,其中胶原含有高达约10体积%的珠。
杨纳斯等的U.S.专利4280954号涉及一种外科使用的胶原组合物,该胶原组合物是通过胶原与粘多糖在生成反应产物和随后共价键地交联该反应产物的条件下相接触而生成的物质。
李蒙的U.S.专利4352883号公开了以活组织或各个细胞形式包囊芯材的方法,该方法是多糖树胶形成胶囊的,而该多糖树胶可通过改变条件如改变pH或通过将该多糖树胶置于多价阳离子如钙离子中胶凝生成成形物质。
纳密克在“特氟隆糊剂在治疗两例尿失禁中的应用”Urol.Int.,39卷,280-282页(1984)公开了在皮下区域使用聚四氟乙烯糊剂注射治疗尿失禁。
德洛柏克等在“软组织对植入的羟基磷灰石多面颗粒和圆盘形物反应的组织观察”(口腔上颌面的外科学杂志,42卷,143-149页(1984))中公开了在大鼠的皮下和在狗的皮下和骨膜下植入羟基磷灰石陶瓷的长期和短期植入物对软组织的影响。该发明是植入不同尺寸和形状的羟基磷灰石在7天-6年的时间中测定是否发生迁移和炎症。
密希克等在“软组织对不同形状的羟基磷灰石颗粒的反应”(口腔下颌面的外科学杂志,42卷,155-160页,(1984))公开了在面颊软组织囊处植入边缘锋利颗粒或圆形颗粒的羟基磷灰石,在两种颗粒的植入处均产生了炎症。两种颗粒重均为0.5克。但是,在植入圆形磷灰石颗粒的部位的炎症很快消失。
西密周在“在鼠对注射合成羟基磷灰石陶瓷颗粒的皮下组织的反应”(生物医学研究,9卷,2号,95-111页(1988))公开了粒径为约0.65至几微米的羟基磷灰石颗粒的皮下注射,通过在极早期的巨噬细胞的吞噬作用分散在组织中。与此相反,粒径为几微米的较大颗粒没有吞噬作用,但是被许多巨噬细胞和多核的巨大细胞包围。还发现小组织对羟基磷灰石颗粒基本上没有异物反应并且没有任何细胞或组织损伤。
阿珀尔在“人工尿道括约肌和尿道周注射”(产科学和妇科学报,2卷,3号,334-342页(1990))报道一外科学论文,公开了治疗尿道括约肌失禁的各种各样的方法,这些方法包括使用粒径约为4-100微米的形状不规则的可注射的甘油聚四氟乙烯微聚合物颗和多乙氧基醚。其它的尿道可注射的方法由可与戊二醛交联的并分散在磷酸盐缓冲生理盐水中的高纯度的牛皮胶原构成。
波尼塔罗等在“用于尿失禁的尿道周的特氟隆注射”(泌尿科学杂志III卷,180-183页(1974))公开了用聚四氟乙烯糊剂注射入尿道和尿道周组织,大量地增加这些组织,以恢复雄性和雌性尿失禁病人的尿道控制。
马里扎等在“在尿道周注射聚四氟乙烯(Teflon)后的迁移和肉牙肿性反应”(美国医药协会杂志,251卷,24号,3277-3281页,6月22-29(1984))公开了虽然尿失禁的病人通过尿周道注射聚四氟乙烯糊剂已经得到成功的治疗,但是,在对陆地动物的研究中证实聚四氟乙烯颗粒从注射部位迁移。
克纳斯等在“对尿失禁在尿道周注射聚四氟乙烯后肺的迁移”(泌尿科学杂志,142卷,821-822页,(9月1989)),报道在尿道周注射后聚四氟乙烯糊剂颗粒有临床意义的迁移情况中证实了马里扎的发现。
爱斯克等在“原生组织(bioplastique):一种新的组织共聚物微粒有望成为软组织的永久增强材料”成形和重建外科学,87卷,4号,693-702页4月1991))公开了使用完全聚合的双相共聚物和与聚乙烯吡咯烷酮水凝胶混合的硬化的甲基甲基聚硅氧烷,并用于修复兔唇、水痘的瘢痕和吸脂作用产生的凹陷、眉间生成的皱眉和薄唇软组织的增强。已经发现,双相聚合物颗粒即不迁移也不被体液吸收成为组织,且粒径可在100-600微米范围内变化。
伦珀尔等在“用于植入皮内的PMMA微球:部I动物研究”,(成形外科学年报,26卷,1号,57-63页(1991)))公开了粒径为10-63微米的聚甲基丙烯酸甲酯微球用于皮内真皮小损伤以治疗皱纹和粉刺。
克里沙等在“声带的水凝胶植入物”,耳鼻喉科学头和颈外科,98卷,3号,242-245页(3月1988))公开了治疗调整不完全闭合声门的声带的方法,包括将预先干燥成透明状的固态的亲水凝胶植入声带内。
海拉诺等在“用于单侧声带麻痹经皮下在皱襞内注射:功能效果”,Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.,99卷,598-604页(1990))公开了在治疗因单侧声带麻痹引起的声门失禁中的经皮下在皱襞内注射硅氧烷的技术。硅氧烷的注射是在仰卧位置的病人局麻下进行的,针通过环甲肌空间插入。
海尔等在“用于在太牙中声带内层注射自体固有脂肪”,喉镜,101卷,344-348页(4,1991))公开了使用自体脂肪象特氟隆胶原那样作为声带内层的可植入材料,评价它在声带增强材料中用作另一种非自体脂肪的可注射材料。
米卡林等在“单侧声带麻痹的脂肪注射”,喉镜,101卷,页4654-4668页(5,1991))公开了注射聚四氟乙烯糊剂的通用方法,在单侧声带麻痹中改进声音校准仪的许多缺点,它包括由过量注射特氟隆引起的呼吸堵塞和不令人满意的声音质量。在这种方法中,通常从腹壁得到的脂肪的脂注射物向注射的声带提供了软块,同时使它保持它的振动质量。注射的脂肪是自体固有的材料,如果过度地超量注射,注射的脂肪是可恢复性的。
史特瓦尼斯克等在“单侧声带麻痹的经皮下注射特氟隆:一种修复,”喉镜,101卷,785-787页(7,1991))公开了在麻痹发音困难的情况下,注射特氟隆恢复声门感应性的方法。
发明内容
按照本发明,提供了一种用于增强软组织的永久的生物相容材料和它的使用方法。按照本发明,还提供了应用于所要求增强部位的特别优良的凝胶载体。
该生物相容材料包括一种光滑而圆的基本为球形的彼此相互靠近或接触的细分散颗粒的生物相容的陶瓷材料,它为自体固有的脂肪提供了一种支架结构或格构,且三维自由定位,在增强部位生长没有疤痕的软组织。增强材料可以均匀地悬浮,例如,可均匀地悬浮在一生物相容可再吸收的光滑凝胶载体中,例如一种多糖中。这种载体材料改进通过注射向要增强的组织部位的增强材料的输送性能。增强材料特别适用于尿道括约肌的增强,适用于治疗尿失禁,适宜用于充填软组织的空隙,适用于产生软组织疱,适宜治疗单侧声带麻痹和适宜用作乳房的植入物。它可以皮内或皮下注射或者植入。
附图说明
图1是光滑而圆形的羟基磷灰石钙颗粒40倍时的显微照片;
图2是兔组织切片50倍时的显微照片,示出了纤维性浸入情况;
图3是凝胶和增强介质在消毒前和后的粘度曲线。
具体实施方式
在尿失禁的情况下,例如,妇女紧张尿失禁,或男人在前列线切除后,必须压迫尿道来有助于括约肌关闭避免尿从膀胱漏出。
本发明的软组织增强材料包括一注射体系统,可以用于添加大块物料和对括约肌/尿道定位加压,由此通过注射一种或一种以上的注射物来减小腔的尺寸,因此,实质上减少或排除由于雌性和雄性的括约肌机能不全而引起的尿紧张失禁。
增强材料也可以在充填和弄平痘疤或瘢痕之类的软组织损伤中使用。增强材料的另一个用途是通过改变这种软组织体的形状用于喉发声器的声带内注射。该方法包括将增强材料输送到治疗部位,优选通过注射进行。增强材料或凝胶用于乳房植入物。
本发明的增强材料包括光滑而圆的基本上为球形的陶瓷材料颗粒。术语“基本上”意指一些颗粒可为球形,而大部分颗粒似球形,即它们是球状的。图1中说明了这些球状的或基本上为球形的颗粒的特征。本文使用的“圆”或“光滑而圆”意指即使颗粒不完全为球形,但是没有任何锋利或角形的边缘。为避免吞噬颗粒必须足够大,将在下文进一步讨论。颗粒粒径的上限可以是适宜用于所要求的软组织增强材料的任何尺寸。但是,应当理解通过注射注入的颗粒粒径的上限将由所采用的具体注射设备决定。也就是说,当使用注射器注射时,颗粒必须足够小,以免聚集物堵塞注射器。注射所使用的颗粒粒径的通用范围大约为35-150微米,优选为不超过约35微米,更优选不超过约10-30微米,特别优选基本上具有相等的粒径。例如,陶瓷材料的均匀粒径分布为35-65微米或75-100微米或100-15微米。这些范围是示范性的而不是进行限制。也可使用总粒径范围为35-150微米内的其它窄的粒径范围。在讨论的这些范围中,应当指出,根据经验,在本发明的增强材料的样品中少量颗粒的粒径在所要求的范围之外也是允许的。然而,在任何样品中,大部分颗粒的粒径必须在所要求的范围内。优选90%,更优选95-99%的颗粒粒径在所要求的范围内。
细分散的陶瓷增强材料基本上是非吸收性的,因此不必重复校正。“基本上不吸收”意指随时间的推移增强材料虽然会发生一些溶解,但是,它进行得非常缓慢,因而生长的组织细胞可以代替它。由于在胶原和纤维蛋白中没有氨基酸,所以没有抗原反应。陶瓷材料是高度生物相容的,并可以通过18号计器或小孔注射器注射。
优选的陶瓷材料是羟基磷灰石钙,还已知碱性正磷酸钙或羟基磷灰石钙,羟基磷灰石钙是牙齿和骨的天然无机材料。作为植入材料,粒状的羟基磷灰石钙(是一种煅烧磷酸钙的多晶组合物)已被证实在组织中是非常相容的。
制备密实的圆或基本上为球形的陶瓷颗粒如羟基磷灰石钙的一种方法是通过喷雾干燥约20-40重量%的亚微米粒径羟基磷灰石钙的浆料。这种浆料可商购或通过本技术领域内的已知的方法制备,如通过低温结晶法,水热结晶法和固-固反应等方法。该浆料也可含工艺添加剂如湿润剂和粘结剂,其含有量为约1-5重量%。适用的湿润剂是聚山梨酸酯、草酸钠、聚电解质铵。适用的粘结剂是聚乙烯醇、糊精或聚乙二醇。
浆料通过泵送经喷咀生成液滴,强制通过空气加热的塔除去水分进行喷雾干燥。聚集的干颗粒基本上为球形并在加热塔的一端收集。
然后,基本上为球形的颗粒在坩埚内于1050-1200℃温度下煅烧至少1小时。为将进一步的聚集减至最小,可采用在800-1000℃温度进行预煅烧至少1小时。
在预煅烧之后,球形微粒可以进行搅拌或滚动,以防止各个颗粒粘在一起或结块。为此目的可以使用旋转煅烧炉。在煅烧过程中,这种类型的炉子旋转,所以在炉内的颗粒相互滚动,由此颗粒结块的可能性减至最小。这种喷雾干燥的颗粒可从Cera Med Cop.,Lakewood Colorado购得。
制备密实的球形颗粒的另一种方法是旋转造粒,其中细的亚微米的陶瓷颗粒例如羟基磷灰石置入一直径至少为约3英尺的大直径的旋转辊筒中。
该辊筒在其轴上以约30度的角度旋转,调节转速和旋转角度,使亚微米颗粒跨辊筒面滚动。如上所述,然后将粘结剂溶液的细的喷雾喷射在粒子上,其喷洒速率刚好湿润颗粒。由于跨辊筒面的滚作用和加入粘结剂溶液,使颗粒生成小的滚动团聚物,在连续操作中长大。这种操作好比是小的雪球落到山上通过滚动生成大的雪球。操作条件,如辊筒的尺寸、转速、旋转角度和确定所生成的团聚物的尺寸和密度的所使用的喷射的喷雾量都是本领域技术人员公知的。团聚的球形颗粒然后以与喷雾干燥团聚物相似的方法进行煅烧。
然后,生成的煅烧过的球形颗粒用众所周知的筛分操作通过一定规格的筛网按大小进行分级。也可以对密度和粒径分布进行评价,以保证对具体应用的适用性。这种旋转团聚的颗粒可从荷兰林德CAM植入物购得。
通过研磨操作如球磨可以实现精制或光滑颗粒表面。可以使用外来的研磨介质,但是要使污染减至最小,球形颗粒可以自身研磨。这可以在一标准的瓷制球磨罐或一倾斜的旋转磨机中添加足够量的纯水以保证颗粒相互滚动来进行。这种操作要在一长时间中进行,例如7天以使圆形团聚物的表面光滑。如果起始团聚物不是圆形,它们也可以被制成光滑表面,但是不能滚制成圆形。不规则形状的团聚物,虽然有光滑的表面,但是,当注入组织时,可能阻碍、防碍或明显增加对注射器针头的注射阻力。
通过倾斜的旋转磨机,团聚的球形颗粒也可以从小颗粒中清除。这是通过将团聚物放入内装纯水的磨机中,滚动一足够长的时间例如1小时。然后,清除上浮物后添加更纯的水。重复这一过程直到一个旋转循环后上浮物较干净为止,通常要进行3次或4次操作。
上述的方法是适用于所采用的任何陶瓷物料。
为降低和使表面孔隙率减至最小,对各个圆形球形颗粒来说光滑表面是重要的。通过本技术领域内已知的精制操作如表面研磨等可以提高表面的光滑度。优选这种光滑表面的操作能够使各个颗粒的表面不规则度减至最小,因此当在一显微镜下以40倍进行评价时,表面的外观与光滑圆珠相似。这从图1可以清楚看出,它是粒径分布为38-63微米的磷灰石钙颗粒的显微照片。很容易证实光滑而基本上为球形和非多孔性表面。
陶瓷颗粒优选光滑硬而圆形的颗粒,密度约为所要求的陶瓷材料例如羟基磷灰石钙的理论密度的75-100%,优选为95-100%。精制操作也可以使羟基磷灰石钙的表面孔隙率减小到小于约30%,优选小于约10%。由于使表面孔隙率减小,可以得到光滑的表面,由此排除了有缺口的不规则的表面和得到了相互接触易于流动的光滑而圆形颗粒的可能性,因而是优选的。
虽然本发明是以羟基磷灰石为例进行描述,但是其它适宜的材料也可使用,这些材料包括但不限于磷酸钙材料、氧化铝材料等。这些材料的实例包括但不限于磷酸四钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、磷酸八钙、氟磷石灰钙、碳酸石灰钙和它们的混合物。其它的等效的钙组合物例如碳酸钙等也可使用。
应当指出,在本发明中所使用的各个陶瓷颗粒一般为光滑而圆形的颗粒,优选为球形的颗粒,相反,颗粒具有结构多孔的表面或通孔表面不整齐,为不规则形状或带直边的形状。光滑而圆形的表面能够使陶瓷颗粒较易于挤出,流动时降低与注射器的磨擦进入要求增强软组织的组织部位。一旦在组织部位时,陶瓷颗粒为自体固有组织的生长提供一基体或结构构架。
如上所述,粒径约为35-150微米是最佳的,吞噬作用引起的迁移的可能性减至最小,并提高了可注射性。被细胞吞入的吞噬作用在粒径小于15微米时发生,一般通过注射将增强材料注入组织,从该组织通过淋巴系统排除。
颗粒粒径的最低值要大于15微米,而通常为35微米或35微米以上,太大不被吞噬,通过已知的分级技术易于分离。因此,在本发明的使用中较简单的是生产窄的或相等粒径分布范围的颗粒材料是最令人满意的。
由于这种光滑而圆形的基本上为球形的颗粒分布降低了磨擦,使通过注射器的针头将颗粒易于注入到要求增强部位的皮肤组织的注射容易,所以希望使用窄的或相等的粒径分布的陶瓷颗粒。相反,使用多孔的结构不规则形状的颗粒,倾向提高磨擦力,因而通过注射输送就困难得多。
如上所述,在陶瓷材料的粒径分布的总范围为35-150微米的范围内优选较窄或相等的粒径范围。通过存在的增强材料进入组织促进自体组织的生长,这种最大的颗粒间的空隙体积或间隙体积可能出现。与不定的粒径分布的颗粒相比,在相等尺寸的颗粒之间存在较大的间隙体积。在本发明中,间隙体积是相互靠近或相互接触的增强材料的粒子之间存在的空隙体积。
例如,在晶格结构中,如面心立方体、体心立方体和简单立方体中,间隙空隙空间(称为原子填充因子)分别为26%、33%和48%。它与原子的直径或在这种情况下与粒径无关。因为陶瓷颗粒决不是象在晶格结构中的原子那样紧密填充,空隙体积甚至可能更大,因此自体组织最大的生长。结晶结构再深入一步类似延伸,间隙孔形成颗粒可适合进入的一般存在于结构中的空隙空间的最大尺寸。最大的间隙空间是粒径分布中平均陶瓷颗粒粒径的约0.4倍。
因此,如果粒径分布在约35-65微米,平均粒径将是50微米。最大的空隙空间50×0.4=20微米。因为在粒径分布中没有20微米大小的颗粒存在,填充将被减至最少。同样,粒径分布为75-125微米时,平均粒径为100微米,而最大的间隙空间将为100×0.4=40微米。因为在粒径分布中没有40微米大小的颗粒存在,填充也将被减至最少。所以,如果陶瓷颗粒的粒径分布限制到窄的粒径分布范围或相等的粒径分布范围,将有最大的空隙空间值,自体固有的组织可以进入其中生长。
其它适宜的粒径分布范围是35-40微米、62-74微米和125-149微米,然而,也可以使用任何其它相应的窄的范围。
反之,宽范围的粒径分布,有颗粒成为紧密填充的更大倾向,这是因为较小的颗粒倾向于结团或迁移进入大颗粒之间的空间。这就产生了较少的颗粒间可用的间隙空间,不利于自体固有的组织如纤维细胞和成软骨细胞的渗入和生长。
在一广泛粒径分布的增强材料处的组织生长是密实而坚固的,这是因为在大小颗粒之间产生了填充效果。反之,使用尺寸相当或粒径均匀分布的窄粒径范围的颗粒提高了颗粒间的空隙空间体积。这能够使自体固有的或三维自由定位的非疤痕软组织的最大量生长,以渗入颗粒之间位置间的空间。可利用的较多的间隙空间使其非常类似于通过增强材料生成的基体或支架中的增强材料刺激的随后自体固有组织的生长会与在增强组织附近或部位的中间物中的原来组织非常相似。
可通过注射或植入生物相容增强材料进行软组织的增强过程,该生物增强材料包括所要求粒径的陶瓷材料,使它在要求增强的部位进入组织生成疱或水疱。进入增强材料生成的基体随后生长的自体固有组织与结构中包围组织和性质将是极其相似的物质。反之,使用现有技术的方法,已知发生异体反应,一般使用的特氟隆增强材料,已知生成肉芽瘤。
异体反应是对外来材料的一种身体反应。异体组织反应一般在材料附近出现多形核白细胞随后是巨噬细胞。如果材料是非生物活性的,如硅酮仅形成一薄层胶原包围组织。如果材料是一种刺激物,将出现炎症,最后将导致肉芽组织的形成。在陶瓷材料如羟基磷灰石钙的情况下,由于有优良的生物相容性,在颗粒的表面直接生长组织细胞,使包围物减至最少或基本上不产生包围物。
在本申请中所述的自体固有组织是在全身的具体位置的任何组织,通过在要求增强的软组织处的生物相容增强材料的自体固有材料存在的基体的刺激而生长。来自在尿道括约肌区域的这种增强组织与尿道括约肌中的组织非常相似。来自喉部处增强材料的自体固有组织与位于喉部处的发声设备的声门中的组织非常相似。来自乳房增强材料的自体固有组织与存在于乳房中的组织相似等等。在真皮间注射的情况下,自体固有组织将与真皮相似。同样,由三维晶格提供的增强材料可在外科切开或外伤使用,避免线状、层状收缩物的形成。
如上所述,用作增强材料的羟基磷灰石钙是生物相容且基本上不吸收的。因此,软组织增强是永久的。而且,使用羟基磷灰石钙不要求象使用其它增强材料时那样必须严格地谨慎,例如胶原需要冷冻贮藏、运送和抗原性试验。
圆球形的光滑的羟基磷灰石钙颗粒增强了进入颗粒基体对自体固有组织响应的生物相容性,基本上排除了钙化的潜在危险。有缺口的或不规则的颗粒可能刺激组织,因而产生钙化作用。此外,表面孔隙率为约为0%或30%以上也可以引起钙化,因为在颗粒中的孔较稳定。光滑而圆基本上非多孔的颗粒保持在组织内移动。因此,在颗粒基体中生长的自体固有组织保持移动,不钙化。反之,相对于颗粒的各个颗粒的多孔部分饱和,渗入孔中的组织不进行移动可能发生钙化。
颗粒陶瓷材料可以被悬浮在生物相容的可吸收的润滑剂例如多糖凝胶中,增强该材料通过注射输送到要求增强的组织部位的性能。适用的多糖类对本领域内的技术人员来说明是显而易见的。在本发明中可以使用的多糖包括如下述各类多糖中的任何适用的多糖,它们是:纤维素/淀粉、甲壳质和脱乙酰壳多糖、透明质酸、疏水胶体改性的体系、藻酸盐、角叉菜聚糖、琼脂、琼脂糖、分子间配合物、寡糖和大环体系。多糖类的实例可分为四个基本的类,包括:1.非离子的多糖类,它们包括纤维素的衍生物、淀粉、琼脂、甲壳质、琼脂糖和右旋糖酐葡萄糖复合制剂;2.阴离子多糖,它们包括纤维素衍生物、淀粉衍生物、角叉菜聚糖、藻酸、羧甲基壳抟/脱乙酰壳多糖、透明质酸和黄原胶;3.阳离子多糖,它们包括纤维素衍生物、淀粉衍生物、琼脂衍生物、脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖衍生物(包括脱乙酰壳多糖的乳酸盐)和4.疏水胶体改性的多糖,它们包括纤维素衍生物和α乳化胶。在本发明中优选使用的多糖包括例如琼脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、氧化纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、藻酸、海藻酸钠和黄原胶。
纤维素多糖凝胶特别有利,这是因为它们的粘弹性质。在这些特性中是剪切稀化的特性。即纤维素多糖凝胶如果施加力易于流动。这就简化了固体粒状物加入凝胶时的混合。剪切稀化也使得粘性物料更易输送,反之亦然。物料的其它特性是它的弹性,这使得它在变形后易于恢复其原来的形状。这是非常有意义的,因为凝胶的弹性允许凝胶基本上无限期地悬浮在增强材料中,所以,基本上达到了无限期的贮藏寿命。通过凝胶悬浮较高密度的物料。例如,直径为75-125微米,密度为3.10克/厘米3的颗粒状球形的羟基磷灰石钙可以无限期地悬在组成为14.53份甘油,82.32份水和3.15份CMC钠的凝胶中。
本发明中的凝胶弹性还有其它的优点,这是因为组织增强材料和纤维素多糖凝胶可以使用传统的混合设备进行混合将组织增强材料悬浮在凝胶中而对凝胶载体没有不利的影响。即凝胶载体不被破坏或损失其弹性。一旦水凝胶形成,在几秒钟内凝胶弹性的恢复速率增强了这些过程。由于弹性使形状迅速恢复对植入活体组织中的材料转换和保持也有非常大的意义。一旦注射力排除,较粘性的恢复有助于物料保持在一个地方,外渗减少。
在本发明中,对纤维素多糖凝胶适用的任何溶剂都可使用。例如,凝胶可以是一种纤维素多糖水凝胶。可替代的是,溶剂可以是一种含水的醇,实例包括丙三醇、异丙醇、乙醇和乙二醇或其混合物。对凝胶载体其它适用的溶剂对本领域内的技术人员来说明是显而易见的。表面活性剂、稳定剂、pH缓冲剂和其它的添加剂也可以使用,这对本领域内的技术人员来说也是显而易见的。药用活性剂如生长因子、抗菌素、镇痛剂等也可有利地加入,这对本领域内的技术人员也是显而易见的。
此外,虽然本发明参考组织陶瓷增强材料进行了描述,但在本发明中的纤维素多糖凝胶载体对其它的组织增强材料也有用。例如,本发明的纤维素多糖凝胶载体也可用作组织非陶瓷增强材料的载体,这些组织非陶瓷增强材料例如是玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯、硅酮、钛和其它的金属等。利用本发明的载体可以悬浮的其它适宜的组织非陶瓷增强材料对本技术领域内的技术人员是显而易见的。
凝胶的配制取决于许多因素,这些因素包括:1)多糖的分子量、取代度和其它的性质;2)所采用的溶剂体系和3)增强材料具体应用所要求的最终性质。总的来说,纤维素多糖与溶剂的比可以从0.5-10∶95-90的范围内改变例如,在85∶15的水∶甘油的混合物中,其比率分别优选为1.5-5∶98.5-95,更优选为2.5-3.5∶97.5-96.5。凝胶优选包括水、甘油和羧甲基纤维素钠。
凝胶能够使陶瓷颗粒保持悬浮而直到使用前的无限期间内更具体来说,至少约6个月不沉淀。本技术领域内已知的其它适宜的润滑剂也可采用。
总的来说,水(或其它的溶剂例如盐水Ringer溶液等)与甘油之比分别可以在10-100∶90-0,优选约20-90∶80-10和更优选约85∶15的范围内改变。
凝胶的粘度可在20000-350000厘泊,优选150000-250000厘泊,更优选20000-250000厘泊的范围内改变,粘度是用Bookfield粘度计于25℃时RU7#主轴16转/分测量的。已经发现,凝胶的粘度小于约20000厘泊,颗粒不能保持在悬浮液中,因此,凝胶的粘度在约350000厘泊以上,太粘混合困难。
在本发明的优选实施方案中,多糖是羧甲基纤维素钠,包括在凝胶中的羧甲基纤维素钠是高粘性的。更具体地说,羧甲基纤维素钠优选的粘度约为1000-4000厘泊,更优选的粘度约为2000-3000厘泊,每一方法中用1%的水溶液(Hercules/Agualon Division Brochure 250-10FEV.7-952M,“羧甲基纤维素钠的理化性质”26-27页)。羧甲基纤维素的量为水(85份)和甘油(15份)总量的约0.25-5重量%,优选为2.5-3.50重量%。
本发明的纤维素多糖凝胶载体已经就优选的羧甲基纤维素钠凝胶载体进行了讨论。然而,如上所述,任何适宜的多糖凝胶都可在本发明的载体中使用,条件是基本上无限期地将组织增强材料均匀地悬浮,且具有如上所述的剪切稀化和弹性。更具体地说,多糖凝胶载体优选具有如下的剪切稀化和弹性:1)当用200Pa剪切力加压时粘度为1000000-5000000厘泊,而用500Pa剪切力加压时粘度为300000-100000厘泊;2)在100Pa的压力下,于1赫最大力测量时,弹性模量为50-1000Pa;3)在100Pa压力下于1赫最大力测量时,弹性模量与粘性模量之比为0.2-1.0;4)在经受100Pa变形力120秒钟后,变形恢复为5-75%;和5)在4)中的变形大部分恢复应当在2-10秒钟内出现。
上述的测量是用一控制应力流变器进行,例如带一2厘米平行板的Haake RS100,在应力匀变下操作,振动式,蠕变/恢复模式。上述的剪切稀化和弹性值将取决于预计的应用和分散颗粒的性质(例如密度等)。
在本发明的组织增强材料和方法中,也可以包括或独立使用其它多糖,例如纤维素、琼脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、氧化纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、藻酸、藻酸钠、黄原胶和其它等同的材料。
令人惊奇的是,配制的本发明的增强材料颗粒,特别是羟基磷石钙与羧甲基纤维素钠,提供了颗粒表面形态学方面的变化,且认为提高了材料的物理和生物相容性质。
在优选配方中的甘油提供了几个优点。首先,当甘油存在时该组合物较润滑。其次,对一定量的多糖凝胶前体用了一些甘油,相对于纯水凝胶明显提高了粘度。第三,甘油的存在,通过干燥减少了凝胶水分的损失。
凝胶是通过在室温下各凝胶成分的混合直到所有成分为溶液来制备。优选首先将甘油与CMC钠混合在一起直到得到完全混合的溶液。然后,甘油/CMC钠溶液与水混合直到所有的成分为溶液生成凝胶。在凝成分完全混合后,凝胶静置至少4小时,此后,进行粘度读数,保证凝胶是要求的粘度。
虽然任何润滑剂或载剂均可以使用,已经发现,某些物料是不能无限期地悬浮陶瓷颗粒和允许进行进一步处理,或是象优选的羧甲基纤维素钠一样易于以相同方式进行注射的,这些物料如多乙氧基醚表面活性剂、果胶、硫酸软骨素和明胶。因此,优选羧甲基纤维素钠。
优选的多糖凝胶是生物相容的,并能保持陶瓷颗粒适量永久的悬浮态,这样包括组合物不需要增强材料的陶瓷颗粒/凝胶在使用前混合。如上所述,多糖凝胶的润滑特性降低了注射器将增强材料注入组织部位输送时产生的磨擦力。
此外,多糖凝胶不产生象含氨基酸产物那样的抗原反应。多糖凝胶易于消毒且在室温下稳定,不需要冷冻贮藏和运输,反之,含胶原的物料要使用这些系统。
消毒通常通过在约115-130℃,优选约120-125℃温度下30分钟-1小时的时间中经高压来完成。γ-射线不适宜用来消毒因为它倾向于破坏凝胶。还发现消毒通常会降低凝胶的粘度。然而,这不是对悬浮液起不利的作用,所以,只要凝胶的粘度保持在所述的范围内,通过注射器施加给增强材料的挤出力也不影响凝胶保持羟基磷灰石钙悬浮态的能力。
在增强材料注射进入组织后,多糖凝胶被组织无害地吸收,在特定的区域的地方留下不被吸收的羟基磷灰石钙基体或团状物,已经发现留下的团状物没有迁移到身体的其它地方。通常要平均2周的时间多糖才能完全被吸收。
图2示出了兔组织区域10的组织切片50倍的显微照片,已经渗入自体固有组织的三维空间,自由定位,没有疤痕的软肌肉组织,这是由注射具有均匀粒径分布为38-63微米的羟基磷灰石钙颗粒产生的结果。显微照片示出了12周后的生长。由于在颗粒表面细胞的生长,组织切片还证实了羟基磷灰石钙的生物相容性,很小或基本上没有异体反应。
已经发现,按包括凝胶和陶瓷颗粒的增强材料的总体积计,在增强材料中羟基磷灰石钙颗粒的量可在约15-50体积%的范围内变化,优选在约25-47.5体积%,更优选在约35-45体积%的范围内变化。
含50体积%以上陶瓷颗粒的制剂变得很粘,应当重视注射设备的选择。含提供自体固有组织生长有效基体的陶瓷颗粒足够量(体积)显然是本发明增强材料的下限。在许多应用中,这个量至少是15体积%。通过保持体积%为约35-45体积%,修正因子可达到约1∶1,即自体固有组织生长的体积大致与注入的颗粒体积相当,因此在软组织增强的部位,一般不会出现皱纹或扩张。
在这些参数的范围内,增强材料通过18号或更小的注射器易于从皮下或皮内注射。因为降低了通过注射将生物相容增强材料注射到所要求组织部位需要的磨擦力,所以用于输送或注射生物相容增强材料的注射器的尺寸可以明显地减小。这就实质上排除了在抽出注射针后,可发生通过针的痕迹从注射部位洩漏增强材料的可能性。因此,使用注射器注射增强材料可以使孔的孔径降到小于1000微米至178微米或更小。
例如,根据需要增张材料的组织部位的需要,可以使用18号的注射器,其直径为约838微米,20号的注射器,其直径为约584微米,或22号的注射器,其直径为约406微米,甚至28号的注射器,其直径为约178微米。
通过要求量的陶瓷颗粒与光滑凝胶的简单混合直到产生均匀悬浮液来制备增强材料光滑的悬浮液。为了所有实用的目的,悬浮在光滑凝胶中的陶瓷颗粒的相容性与草莓酱相似,其中,草莓的种籽和其它固形物部分与陶瓷颗粒相似并基本上永久悬浮在凝胶冻基体中。
在光滑凝胶中的陶瓷材料的悬浮物是这样稳定,在500gs力作用下离心,即施加于重力500倍的力也不影响悬浮物的稳定性使它产生沉淀。即使有这种倾向,也是在125微米或125微米以上的大粒径更易发生。因此,在注射或植入时,增强材料根本不用再进行混合。此外,多糖凝胶光滑悬浮陶瓷颗粒,结果在注射增强材料时,对注射器的注射力可以减到最小。
本发明的组织增强材料在骨质疏松症或相关疾病例如由于外伤或外科切口的股骨或骨性损伤的治疗中非常有效。在这些应用中这种材料的优点包括生物相容性,容易使用和都优于目前所使用的材料。
特别是,由于材料可以通过细导管或针注射,在骨的部位可以用于如小于4.5毫米孔的小的切口部位,结果小梁骨的直接损失减至最小,否则会造成长期损伤(-opposite of the intended longer termresult)。由于在本发明使用的组织增强材料要求较小的针,因此孔径可以大在地减小,深度也能够极在地大减小。
有时,甚至在液体环境中本发明的颗粒被凝胶载体团聚在一起。在骨性部位,凝胶将提供一种长期“固定”颗粒的装置。
而且,由于颗粒较小,可注射的部位分布更广泛。如所希望的那样,凝胶载体的粘性可被制成“稀流”状相容性介质或“浓稠”状相容性介质。这可能通过组合物中其它成分的量的改变来进行,这些其它成分如甘油和羧甲基纤维素钠。
在组织增强材料中陶瓷颗粒粒径可以随具体应用而变化。即可以使用的材料的粒径将是37-63微米的CaHA颗粒。在软组织中粒径大尺寸范围的主要优点是保证不因将颗粒输送到远离器官组织的细胞机理,而发生迁移。但是,这种情况发生的机会将大大减少所包含的颗粒,例如,在小梁骨腔内。已知CaHA连接骨也进一步减少了相关的迁移。
也已经发现,本发明的组织增强材料可能在植入应用方面成为有用新材料的基础。具体地说,已经发现,如果本发明的组织增强材料允许曝露到空气中干燥,就发现了它的一些惊人的特性。如果从注射器直接或通过头或导管挤出,在曝露到空气中后,令人惊奇粘附成“一串”颗粒并将产生柔韧性。很清楚,物料基本上脱水,如所希望的那样,可能生成不同形状或成片状的物料。材料用适宜的工具,可以模制和象粘土一样成形或切割成形用于制备植入的成型品。这种材料的优点包括粘附、可模制性和每单位体积内的颗粒高浓度。
下面的实施例是说明本发明的具体方案的。除非另有说明,所有的份和百分数都是按重量计算的。
实施例1凝胶的制备
按下述方法制备15%甘油,85%水(按甘油和水的总重量计)和3.25%NaCMC(再按液体成分的总重量计)的混合物:
9.303克甘油和2.016克NaCMC在一容器中混合。然后在一大到足以容纳一批物料并允许混合的且利用电动搅拌器的容器中,将混合物缓慢地加入到52.718克搅动的水中,以中等速度搅拌30分钟。凝胶静置至少4小时。
实施例2增强组合物的制备
将甘油/NaCMC水凝胶(实施例1制备的44.04克)置于一大到足以容纳一批物料的混合容器中。光滑圆而基本上为球形的均匀粒径为75-125微米的CaHA颗粒(55.99克),利用电动搅拌器低速搅拌5分钟充分混合,直到得到全部颗粒均匀分布的凝胶状均匀悬浮物。该混合的物料装入3毫升聚砜筒中,在121℃温度的压热器内消毒60分钟。
实施例3增强材料组合物的制备
实施例1中制备的凝胶和实施例2中制备的增强介质用平行板流变计(H ake RS100)进行评价。试验包括测量流变特性与施加应力(应力匀变)的函数关系、在衡定应力下的变形并在0应力下恢复(蠕变/恢复)和在组合物的粘弹极限内(振动频率)利用振动应力测量复数模量。结果证实凝胶和增强材料组合物的行为在消毒前和后相同。例如,如图3所示,在消毒前和消毒后,凝胶和增强材料的粘度与施加的应力10-1000Pa成函数关系。曲线的形状相似,并证明了这种材料的剪切稀化特性。其它的测量值在下表中列出。按应力匀变测量测定在500Pa下的粘度。在1赫兹于100Pa振动应力下测定弹性模量。非弹性模量与弹性模量之比的正切δ是在1赫兹于100Pa拓动应力下测定的。在施加的应力为100Pa衡定120秒后测定最大挠度。在施加的应力为100Pa衡定120秒后松弛200秒测量恢复%。表1凝胶和增强材料材料用Haake RS100和2厘米平行板的控制应力流变仪测得的流变结果。
实施例4凝胶的制备
制备的凝胶 | 制备的增强组合物 | 消毒的增强给合物 | |
粘度(Cp)@500Pa应力 | 603000 | 4610000 | 4340000 |
弹性模量(100Pa@1赫) | 408 | 2520 | 2684 |
正切δ(100Pa@1赫) | 0.461 | 0.453 | 0.429 |
γ最大 | 2.227 | 0.367 | 0.345 |
%恢复 | 44.99 | 45.50 | 46.96 |
按如下方法制备25%甘油,75%水和2.25%NaCMC(按甘油和水的总重量计)的混合物:
87.90克甘油和7.91克NaCMC在一大到足以容纳物料总量的容器中混合。然后将混合物缓慢地加入到263.71克搅动的水的足够大的容器中,该容器利用电动搅拌器,在中等速度搅拌30分钟。凝胶静置至少4小时。
实施例5增强组合物的制备
将甘油/NaCMC水凝胶(实施例1制备的38.52克)加入一大到足以容纳一批物料的容器中。光滑圆而基本上为球形的均匀粒径为37-63微米的CaHA颗粒(74.86克),利用电动搅拌器低速搅拌5分钟充分混合,直到得到全部颗粒均匀分布的凝胶状均匀悬浮物。
实施例6
在大多数情况下,由于在空气中有较小的阻力,包括多糖凝胶/粒状羟基磷灰石钙悬浮物的增强组合用较小的力挤出或注射。但是,必须用较大的力将增强组合物注射进入组织,这个力明显受颗粒材料形状的影响。这通过用实施例2的所述方法,以制备消毒多糖悬浮物为例来说明,该悬浮物是由75%的水、25%的甘油2.25%羧甲基纤维素钠(以水和甘油的总重量计)和不同形状的不同体积%的羟基磷灰石钙颗粒制备的。将这样制备的悬浮物置入一标准的3毫升的注射器内。测量以1英寸/分速度通过18刻度的针挤出多糖凝胶/颗粒悬浮物对活塞施加的力。该力也用将针插入美洲鹫的组织,与临床相似来测量。羟基磷灰石钙喷雾干燥的颗粒,不论形状如何,在40倍显微镜下考察有光滑均匀的外观。该颗粒在粒径范围内均匀分布。结果列于表2
表2
*在试验过程中,由于不时地发生针头完全堵塞要求更换针,其结果为不一致的平均值。
凝胶中的羟基磷灰石钙颗粒 | 力磅 | |||
粒径微米 | 颗粒形状 | 体积%固体 | 空气 | 组织 |
38-63 | 球形/光滑 | 35 | 4.5 | 6.0 |
38-63 | 球形/光滑 | 40 | 5.9 | 7.2 |
38-63 | 不规则/ | 40 | 8.0* | 9.6* |
74-100 | 不规则/光滑 | 37 | 5.5 | >30 |
74-100 | 不规则/光滑 | 41 | >30 | >30 |
74-100 | 球形/光滑 | 42 | 4.8 | 5.5 |
这是用动物试验校正的数据,甚至将固体物百分含量降低到低于25体积%或使用16号的时都不可能将不规则颗粒注入组织。
实施例7
使用一系列指定的粒径范围,制备多糖凝胶/羟基磷灰石钙颗粒的消毒样品。在所述粒径范围内颗粒分布均匀。颗粒为光滑而圆形的羟基磷灰石钙颗粒并且凝胶与实施例有相同的组成。羟基磷灰石钙颗粒占悬浮物的36体积%。利用标准的3毫升注射器,按与实施例6相同的方法,测量对每一含所述指定粒径范围的悬浮物挤进入空气的力。结果列于下表3,表3证实,随挤出粒径的增加,挤出力的差别很小,只要粒径均匀并保持在一窄的分布范围。表3
实施例8
粒径分布 微米 | 挤出力 磅 |
40-60 | 2.3 |
62-74 | 2.0 |
40-74 | 2.6 |
82-100 | 2.3 |
100-125 | 2.2 |
125-149 | 2.4 |
100-149 | 2.4 |
按与实施例1相同的方法只是使用不同的配比,以不同重量百分比的羧甲基纤维素钠、水和甘油制成四种不同的凝胶。然后,每种凝胶与粒径分布为38-63微米的40体积%羟基磷灰石钙颗粒混合。凝胶/颗粒的混合物置入一标准3毫升的18、20、22刻度针头的注射器内。按与实施例3相同的方法测量混合物进入空气的挤出力。结果示于下表4
重量% | 挤出力 磅 | ||||
%NaCMC* | 甘油 | 水 | 18号 | 20号 | 22号 |
1.0 | 60 | 40 | 3.6 | 6.4 | 7.7 |
1.5 | 50 | 50 | 4.0 | 5.8 | 8.2 |
2.0 | 30 | 70 | 4.1 | 6.3 | 7.7 |
2.0 | 40 | 60 | 4.8 | 7.0 | 9.2 |
*羧甲基纤维素钠。其重量%以甘油和水的总重量计。
实施例9增强组合物的制备利用聚苯乙烯微球
按实施例1所述的方法制备由4.93%甘油,93.60%水和1.48%NaCMC组成的凝胶。将粒径分布范围为100-500微米的球形聚苯乙烯珠(12.79克),用电行星混合器低速彻底混合5分钟,直到全部颗粒均匀分布在含28.43克凝胶的均匀悬浮物中。用氦比重瓶测量,聚苯乙烯珠的密度为1.07克/厘米3。混合物料装入10毫升聚丙烯注射器筒内,在压热器内于121℃消毒60分钟。在凝胶载体中聚苯乙烯珠保持均匀分布。按实施例3所述的方法测量流变特性。在测量应力匀变的情况下,于100Pa测定粘度。在振动力为20Pa1赫兹频率条件下测定弹性模量。非弹性模量与弹性模量之比的正切δ是在振动力为20Pa1赫兹频率条件下测定的。最大挠度γ最大是在施加的应力保持在10Pa120秒后测定的。在施加的应力保持在10Pa120秒松弛200秒后测定恢复%。结果示于表5中。
表5凝胶和聚苯乙烯增强材料,用Haake RS100利用2厘米平行板的控制应力流变仪测量的流变结果。
实施例10增强组合物的制备使用聚甲基丙烯酸甲酯微珠
制备的凝胶 | 制备的增强组合物 | 消毒的增强给合物 | |
粘度(Cp)@100Pa应力 | 2050 | 47900 | 9630 |
弹性模量(20Pa@1赫) | 11 | 31 | 16 |
正切δ(20Pa@1赫) | 1.348 | 1.320 | 2.067 |
γ最大(@10Pa) | 27.406 | 5.717 | 47.873 |
%恢复 | 22.4 | 23.4 | 1.6 |
按实施例1所述的方法制备由9.80%甘油,88.24%水和1.96%NaCMC组成的凝胶。将粒径分布范围为100-180微米的球形聚甲基丙烯酸甲酯珠(12.78克),用电行星混合器低速彻底混合5分钟,直到全部颗粒均匀分布在含28.84克凝胶的均匀悬浮物中。用氦比重瓶测量,聚甲基丙烯酸甲酯微珠的密度为1.21克/厘米3。混合物料装入10毫升聚丙烯注射器筒内,在压热器内于121℃消毒60分钟。在凝胶载体中聚苯乙烯珠保持均匀分布。按实施例6所述的方法测量流变特性。在测量应力匀变的情况下,于100Pa测定粘度。在振动力为20Pa1赫兹频率条件下测定弹性模量。非弹性模量与弹性模量之比的正切δ是在振动力为20Pa1赫兹频率条件下测定的。最大挠度γ最大是在施加的应力保持在20Pa120秒后测定。在施加的应力保持在20Pa120秒松驰200秒后测定恢复%。结果示于表6中。
表6凝胶和聚苯乙烯增强材料,用Haake RS100利用2厘米平行板的控制应力流变仪测量的流变结果。
实施例11增强组合物的制备使用玻璃微珠
制备的凝胶 | 制备的增强组合物 | 消毒的增强给合物 | |
粘度(Cp)@100Pa应力 | 58700 | 482000 | 22200 |
弹性模量(20Pa@1赫) | 58 | 212 | 42 |
正切δ(20Pa@1赫) | 0.785 | 0.705 | 1.934 |
γ最大 | 2.895 | 1.111 | 0.211 |
%恢复 | 53.1 | 48.2 | 20.9 |
按实施例1所述的方法制备由14.56%甘油,82.52%水和2.91%NaCMC组成的凝胶。将粒径均匀分布范围为30-90微米的球形玻璃珠(30.42克),用电行星混合器低速彻底混合5分钟,直到全部颗粒均匀分布在含29.27克凝胶的均匀悬浮物中。用氦比重瓶测量,玻璃珠的密度为2.54克/厘米3。混合物料装入10毫升聚丙烯注射器筒内,在压热器内于121℃消毒60分钟。在凝胶载体中玻璃珠保持均匀分布。按实施例3所述的方法测量流变特性。在测量应力匀变的情况下,于500Pa测定粘度。在振动力为100Pa1赫兹频率条件下测定弹性模量。非弹性模量与弹性模量之比的正切δ是在振动力为100Pa1赫兹频率条件下测定的。最大挠度γ最大是在施加的应力保持在100Pa120秒后测定的。在施加的应力保持在100Pa120秒松弛200秒后测定恢复%。结果示于表7中。消毒的增强材料装入3毫升注射器筒中并通过3.5英寸刻度骨髓针挤出。平均挤出力为14.63磅,标准误差为0.09磅。
表7凝胶和玻璃增强材料,用Haake RS100利用2厘米平行板的控制应力流变仪测得的流变结果。
实施例12增强组合物的制备使用不锈钢微珠
制备的凝胶 | 制备的增强组合物 | 消毒的增强给合物 | |
粘度(Cp)@500Pa应力 | 135000 | 803000 | 569000 |
弹性模量(100Pa@1赫) | 256 | 699 | 570 |
正切δ(100Pa@1赫) | 0.545 | 0.557 | 0.692 |
γ最大 | 4.302 | 1.195 | 3.259 |
%恢复 | 36.3 | 37.7 | 24.7 |
按实施例1所述的方法制备由4.76%甘油,90.48%水和4.76%NaCMC组成的凝胶。在该制剂中,混合时间从30分钟延长到1小时。将均匀粒径分布范围为60-125微米的球形不锈钢珠(95.19克),用电行星混合器低速充分混合5分钟,直到全部颗粒均匀分布在含28.69克凝胶的均匀悬浮物中。用氦比重瓶测量,不锈钢珠的密度为7.93克/厘米3。混合物料装入10毫升聚丙烯注射器筒内,在压热器内于121℃消毒60分钟。在凝胶载体中玻璃珠保持均匀分布。按实施例3所述的方法测量流变特性。在测量应力匀变的情况下,于500Pa测定粘度。在振动力为100Pa1赫兹频率条件下测定弹性模量。非弹性模量与弹性模量之比的正切δ是在振动力为100Pa1赫兹频率条件下测定的。最大挠度γ最大是在施加的应力保持在100Pa120秒后测定的。在施加的应力保持在100Pa120秒松驰200秒后测定恢复%。结果示于表8。消毒的增强材料装入3毫升注射器筒中并通过3.5英寸20刻度骨髓针挤出。平均挤出力为30.84磅。标准误差为0.37磅。
表8凝胶和不锈钢增强材料,用Haake RS100利用2厘米平行板的控制应力流变仪测得的流变结果。
实施例13增强组合物的制备使用黄原胶凝胶形成物
制备的凝胶 | 制备的增强组合物 | 消毒的增强组合物 | |
粘度(Cp)@500Pa应力 | 8150000 | 42400000 | 23600000 |
弹性模量(100Pa@1赫) | 1663 | 8411 | 5085 |
正切δ(100Pa@1赫) | 0.335 | 0.366 | 0.400 |
γ最大 | 0.336 | 0.110 | 0.197 |
%恢复 | 62.8 | 64.5 | 54.3 |
按实施例1所述的方法制备由13.8份甘油,78.2份水和8份黄原胶多糖组成的凝胶。利用Brookfield流变仪测量凝胶的粘度为51250厘泊。将均匀粒径分布范围为75-125微米的羟基磷灰石钙颗粒,用电行星混合器低速充分混合5分钟,直到全部颗粒均匀分布在凝胶的均匀悬浮物中。混合物料装入聚丙烯注射器筒内,在压热器内于121℃消毒60分钟。在凝胶载体中羟基磷灰石钙颗粒保持均匀分布。注射器筒在IEC Clinical离心机(型号OM428)以1016xg力离心5分钟,在凝胶载体中的颗粒没有产生沉淀。(这个结果暗示,只要延长的时间不超过凝胶的弹性极度限颗粒不沉淀。)增强材料通过1.5英寸长18刻度针的注射器筒挤出.所需要的力为3.90磅。
实施例14增强组合物的制备利用黄原胶凝胶形成物和异丙醇
按实施例1所述的方法制备由64.4份异丙醇,27.6份水和8份黄原胶多糖组成的凝胶。利用Brookfield流变仪测量凝胶的粘度为37500厘泊。将粒径范围为75-125微米的羟基磷灰石钙颗粒,用电行星混合器低速充分混合5分钟,直到全部颗粒均匀分布在凝胶的均匀悬浮物中。混合物料装入聚丙烯注射器筒内,在压热器内于121℃消毒60分钟。在凝胶载体中羟基磷灰石钙颗粒保持均匀分布。注射器筒在IEC Clinical离心机(型号OM428)以1016xg力离心5分钟,在凝胶载体中的颗粒没有产生沉淀。(这个结果暗示,只要延长的时间不超过凝胶的弹性极度限颗粒不沉淀。)增强材料通过1.5英寸长18刻度针的注射器筒挤出.所需要的力为7.34磅。
实施例15
按实施例1制备凝,按实施例2制备增强介质。然后,病人适当地麻醉,钻孔(直径大于18号针头),在大转子的网状部分有进入点通入股骨的颈部、头部和转子区域。长3.3英寸18号的针头用Luer锁连接器与装有增强介质的注射器连接。然后,通过骨中的孔注射增强介质。注入足够的材料,用作颗粒之间骨生长的支架产生骨性组织并加固股骨的转子和股骨头,降低骨折的危险。
虽然本发明就优选的方案进行了描述,但是,在不背离本发明精神的情况下,显然,本领域内的技术人员对本发明可以做出许多其它的修改和改进以及发现本发明的其它的应用。所以,上述的方案是优选的,本发明不受这些公开的限制,本发明仅受附属权利要求书的限制。
Claims (56)
1.一种生物相容的可吸收的光滑载体,用于在组织增强材料中悬浮生物材料,所述的载体包括粘度大于200000-约350000厘泊的多糖凝胶,其中,在所要求的组织部位增强前和组织增强材料引入所要求的部位的过程中,多糖凝胶保持生物材料均匀地悬浮在组织增强材料中。
2.权利要求1所述的载体,其中多糖凝胶是一种多糖水凝胶。
3.权利要求1所述的载体,其中多糖凝胶包括选自由纤维素多糖、淀粉、甲壳质、脱乙酰壳多糖、透明质酸、疏水胶体改性的多糖、藻酸盐、角叉菜聚糖、琼脂、琼脂糖、多糖分子间的配合物、寡糖和大环多糖组成的组。
4.按权利要求3所述的载体,其中多糖凝胶包括纤维素多糖。
5.按权利要求4所述的载体,其中纤维素多糖选自由羧甲基纤维素钠、琼脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和氧化纤维素组成的组。
6.按权利要求5所述的载体,其中纤维素多糖是羧甲基纤维素钠。
7.按权利要求1所述的载体,其中多糖凝胶包括选自由水和醇水溶液组成组中的一种溶剂。
8.按权利要求7所述的载体,其中醇水溶液选自由甘油水溶液、异丙醇水溶液、乙醇水溶液、乙二醇水溶液和它们的混合物组成的组。
9.按权利要求2所述的载体,进一步包括丙三醇。
10.按权利要求9所述的载体,其中在多糖水凝胶中水与丙三醇的比为约20-90∶80-10。
11.按权利要求10所述的载体,其中凝胶中水与丙三醇之比为85∶15。
12.按权利要求1所述的载体,其中生物材料选自由陶瓷、塑料和金属组成的组。
13.按权利要求12所述的载体,其中生物相容材料是陶瓷。
14.按权利要求13所述的载体,其中陶瓷包括圆而基本上为球形的生物相容的基本上不可吸收的细分散的陶瓷颗粒。
15.按权利要求14所述的载体,其中陶瓷颗粒选自由磷酸钙颗粒、硅酸钙颗粒、碳酸钙颗粒和氧化铝颗粒组成的组。
16.按权要求15所述的载体,其中陶瓷颗粒是磷酸钙颗粒。
17.按权利求16所述的载体,其中磷酸钙颗粒选自由羟基磷灰石钙颗粒、磷酸四钙颗粒、焦磷酸钙颗粒、磷酸三钙颗粒、磷酸八钙颗粒、氟磷灰石钙颗粒、碳磷灰石钙颗粒和它们的混合物。
18.按权利要求17所述的载体,其中,磷酸钙颗粒是羟基磷灰石钙颗粒。
19.按权利要求1所述的载体,其中所要求的组织部位是骨性的组织部位。
20.按权利要求19所述的载体,其中所要求的组织部位是骨质疏松症的骨性的组织部位。
21.一种用于增强组织的生物相容组合物,包括一种用于增强所要求组织的生物相容材料和用于生物材料的生物相容的可吸收的光滑的载体,所述的载体包括粘度大于200000-约350000厘泊的多糖凝胶,其中在所要求的组织部位增强前和组织增强材料引入所要求的部位的过程中,载体保持生物材料均匀地悬浮在生物相容组合物中。
22.按权利要求21所述的组合物,其中多糖凝胶是多糖水凝胶。
23.按权利要求21所述的组合物,其中多糖凝胶包括选自由纤维素多糖、淀粉、甲壳质、脱乙酰壳多糖、透明质酸、疏水胶体改性的多糖、藻酸盐、角叉菜聚糖、琼脂、琼脂糖、多糖分子间的配合物、寡糖和大环多糖组成组的一种多糖。
24.按权利要求23所述的组合物,其中多糖凝胶包括一种纤维素多糖。
25.按权利要求24所述的组合物,其中纤维素多糖选自由羧甲基纤维素钠、琼脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和氧化纤维素组成的组。
26.按权利要求25所述的组合物,其中纤维素多糖是羧甲基纤维素钠。
27.按权利要求21所述的组合物,其中多糖凝胶包括选自由水和醇水溶液组成组的一种溶剂。
28.按权利要求27所述的组合物,其中醇水溶液选自由甘油水溶液、异丙醇水溶液、乙醇水溶液、乙二醇水溶液和它们的混合物组成的组。
29.按权利要求22所述的组合物,进一步包括丙三醇。
30.按权利要求29所述的组合物,其中在多糖水凝胶中水与丙三醇之比为约20-90∶80-10。
31.按权利要求30所述的组合物,其中在多糖水凝胶中水与丙三醇之比为约85∶15。
32.按权利要求21所述的组合物,其中生物材料选自陶瓷、塑料和金属。
33.按权利要求32所述的组合物,其中生物材料是陶瓷。
34.按权利要求33所述的组合物,其中陶瓷包括圆而基本上为球形的生物相容的基本上非吸收而细分散的陶瓷颗粒。
35.按权利要求34所述的组合物,其中陶瓷颗粒是选自由磷酸钙颗粒、硅酸钙颗粒、碳酸钙颗粒和氧化铝颗粒组成的组。
36.按权利要求35所述的组合物,其中陶瓷颗粒是磷酸钙颗粒。
37.按权利要求36所述的组合物,其中磷酸钙颗粒选自羟基磷灰石钙颗粒、磷酸四钙颗粒、焦磷酸钙颗粒、磷酸三钙颗粒、磷酸八钙颗粒、氟磷灰石钙颗粒、碳磷灰石钙颗粒和它们的混合物。
38.按权利要求37所述的组合物,其中磷酸钙颗粒是羟基磷灰石钙颗粒。
39.按权利要求21所述的组合物,其中所要求的组织部位是骨性组织部位。
40.按权利要求39所述的组合物,其中所要求的组织部位是骨质疏松症的骨性组织部位。
41.在增强组织的生物相容组合物中,生物相容组合物包括一种用于增强所要求组织部位的生物材料和一种生物相容可吸收的用于生物材料的光滑载体,其特征是包括一种多糖凝胶载体,其粘度为大于200000-约350000厘泊,在增强所要求的组织部位前和在生物相容组合物注入所要求的部位的过程中,载体保持生物材料均匀地悬浮在生物相容组合物中。
42.一种基本上脱水的生物相容组合物,包括一种用于增强所要求的组织部位的生物材料和一种脱水的生物相容可吸收的用于生物材料的悬浮介质,该悬浮介质包括一种脱水多糖凝胶,用于保持生物材料悬浮在植入组合物中。
43.按权利要求42所述的组合物,其中将该组合物成形为植入所要求的组织部位的预成型品。
44.按权利要求42所述的组合物,其中多糖凝胶包括选自由纤维素多糖、淀粉、甲壳质、脱乙酰壳多糖、透明质酸、疏水胶体改性的多糖、藻酸盐、角叉菜聚糖、琼脂、琼脂糖、多糖分子间的配合物、寡糖和大环多糖的一种多糖。
45.按权利要求44所述的组合物,其中多糖凝胶是一种纤维素多糖。
46.按权利要求45所述的组合物,其中纤维素多糖选自由羧甲基纤维素钠、琼脂、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和氧化纤维素组成的组。
47.按权利要求46所述的组合物,其中纤维素多糖是羧甲基纤维素钠。
48.按权利要求42所述的组合物,其中生物材料选自由陶瓷、塑料和金属组成的组。
49.按权利要求48所述的组合物,其中生物材料是陶瓷。
50.按权利要求49所述的组合物,其中陶瓷包括圆而基本上为球形的生物相容的基本上不可吸收的细分散的陶瓷颗粒。
51.按权利要求50所述的组合物,其中陶瓷颗粒选自由磷酸钙颗粒、硅酸钙颗粒、碳酸钙颗粒和氧化铝颗粒组成的组。
52.按权利要求51所述的组合物,其中陶瓷颗粒是磷酸钙颗粒。
53.按权利要求52所述的组合物,其中磷酸钙颗粒选自羟基磷灰石钙颗粒、磷酸四钙颗粒、焦磷酸钙颗粒、磷酸三钙颗粒、磷酸八钙颗粒、氟磷灰石钙颗粒、碳磷灰石钙颗粒和它们的混合物。
54.按权利要求53所述的组合物,其中碳酸钙颗粒是羟基磷灰石钙颗粒。
55.一种制备用于植入所要求的组织部位的基本上脱水的生物相容组合物的方法,包括干燥生物相容组合物的步骤,该生物相容组合物包括一种用于增强所要求组织部位的生物材料和一种生物相容可吸收的用于该生物材料的光滑载体,所述的载体包括一种粘度为约20000-约350000厘泊的多糖凝胶。
56.按权利要求55所述的方法,进一步包括将基本上脱水的生物相容组合物制成用于植入所要求组织部位的预成型品的成形步骤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14859099P | 1999-08-13 | 1999-08-13 | |
US60/148,590 | 1999-08-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1370084A true CN1370084A (zh) | 2002-09-18 |
Family
ID=22526437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN00811750A Pending CN1370084A (zh) | 1999-08-13 | 2000-08-11 | 组织增强材料及其使用方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1204434A1 (zh) |
JP (1) | JP2003507351A (zh) |
KR (1) | KR20020043557A (zh) |
CN (1) | CN1370084A (zh) |
AU (1) | AU6905100A (zh) |
BR (1) | BR0013141A (zh) |
CA (1) | CA2380932A1 (zh) |
HK (1) | HK1047250A1 (zh) |
MX (1) | MXPA02001613A (zh) |
TW (1) | TW434006B (zh) |
WO (1) | WO2001012247A1 (zh) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1294994C (zh) * | 2004-07-05 | 2007-01-17 | 暨南大学 | 可注射型胶原基软组织填充材料及其制备方法 |
CN100334036C (zh) * | 2004-07-14 | 2007-08-29 | 天津大学 | 含有羟基磷灰石的复合微球及其制备方法 |
CN100356990C (zh) * | 2003-01-27 | 2007-12-26 | Abr发明公司 | 基于陶瓷的用来注入软组织的可注射植入物 |
CN101426451B (zh) * | 2006-12-13 | 2011-06-15 | 曹康善 | 皮肤填充剂组合物 |
CN104043150A (zh) * | 2014-05-27 | 2014-09-17 | 台北科技大学 | 水胶组合物的用途 |
CN104334200A (zh) * | 2012-03-29 | 2015-02-04 | 阿尔法生物有限公司 | 生长因子负载用透明质酸-磷酸钙复合体及其制备方法 |
US9352046B2 (en) | 2006-02-06 | 2016-05-31 | Merz North America, Inc. | Implantation compositions for use in tissue augmentation |
CN106999516A (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | Motejo股份有限公司 | 皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器的制造方法 |
CN106999625A (zh) * | 2014-11-13 | 2017-08-01 | 莫茨药物股份两合公司 | 基于交联型玻尿酸和羧甲基纤维素的真皮填充剂 |
CN109438729A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-03-08 | 清华大学 | 一种水凝胶表面微凸起结构的制备方法 |
CN111166941A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-19 | 上海贝奥路生物材料有限公司 | 组织缺陷修复剂及其制备方法和使用方法 |
CN112587727A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-04-02 | 美迪帕克医疗器械有限公司 | 骨移植组合物及其制备方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0210722A (pt) | 2001-06-29 | 2004-07-20 | Medgraft Microtech Inc | Implantes injetáveis biodegradáveis e métodos relacionados de produção e uso |
US8876532B2 (en) | 2002-07-31 | 2014-11-04 | Dentsply International Inc. | Bone repair putty |
EP1525011B1 (en) | 2002-07-31 | 2016-08-17 | DENTSPLY International Inc. | Bone repair putty comprising porous particulate and carrier gel |
JP2006101986A (ja) * | 2004-10-01 | 2006-04-20 | Olympus Corp | 球状セラミックス粒子の製造方法、細胞の播種方法および生体組織補填体の製造方法 |
FR2895907B1 (fr) | 2006-01-06 | 2012-06-01 | Anteis Sa | Gel viscoelastique a usage dermatologique |
FR2955258A1 (fr) | 2010-01-20 | 2011-07-22 | Biopharmex Holding Ltd | Composition injectable |
JP5797864B1 (ja) * | 2015-06-26 | 2015-10-21 | ジーンメディカル株式会社 | 皮下注射用剤 |
CA2970592C (en) * | 2014-12-12 | 2023-01-31 | Motejo. Ltd | Agent for hypodermic injection |
EP4164706A1 (en) | 2019-12-04 | 2023-04-19 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) | Device and process for tissue-engineering and regenerative medicine |
KR20230137320A (ko) | 2021-01-26 | 2023-10-04 | 메르츠 노스 아메리카 인코포레이티드 | 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및 그의 용도 |
WO2024006819A1 (en) | 2022-06-28 | 2024-01-04 | Merz North America, Inc. | Calcium hydroxyapatite particles and use thereof for juvenation |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8304129A (nl) * | 1983-12-01 | 1985-07-01 | Klaas De Groot | Werkwijze voor het bereiden van een implantatie-materiaal; daarvoor geschikt tweecomponentenpakket. |
WO1991017777A2 (en) * | 1990-05-22 | 1991-11-28 | University Of Florida | Injectable bioactive glass compositions and methods for tissue reconstruction |
ZA93506B (en) * | 1992-02-11 | 1994-05-11 | Bristol Myers Squibb Co | Soft tissue augmentation material |
US5451406A (en) * | 1994-07-14 | 1995-09-19 | Advanced Uroscience, Inc. | Tissue injectable composition and method of use |
US5702677A (en) * | 1996-07-10 | 1997-12-30 | Osteotech, Inc. | Spherical hydroxyapatite particles and process for the production thereof |
CA2295984A1 (en) * | 1997-07-10 | 1999-01-21 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Moldable bioactive compositions |
-
2000
- 2000-08-11 MX MXPA02001613A patent/MXPA02001613A/es unknown
- 2000-08-11 BR BR0013141-5A patent/BR0013141A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 AU AU69051/00A patent/AU6905100A/en not_active Abandoned
- 2000-08-11 CA CA002380932A patent/CA2380932A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-11 EP EP00957430A patent/EP1204434A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-11 JP JP2001516589A patent/JP2003507351A/ja active Pending
- 2000-08-11 CN CN00811750A patent/CN1370084A/zh active Pending
- 2000-08-11 WO PCT/US2000/022247 patent/WO2001012247A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 TW TW089116260A patent/TW434006B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 KR KR1020027001944A patent/KR20020043557A/ko not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-15 HK HK02108296.2A patent/HK1047250A1/zh unknown
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100356990C (zh) * | 2003-01-27 | 2007-12-26 | Abr发明公司 | 基于陶瓷的用来注入软组织的可注射植入物 |
CN1294994C (zh) * | 2004-07-05 | 2007-01-17 | 暨南大学 | 可注射型胶原基软组织填充材料及其制备方法 |
CN100334036C (zh) * | 2004-07-14 | 2007-08-29 | 天津大学 | 含有羟基磷灰石的复合微球及其制备方法 |
US9352046B2 (en) | 2006-02-06 | 2016-05-31 | Merz North America, Inc. | Implantation compositions for use in tissue augmentation |
CN101426451B (zh) * | 2006-12-13 | 2011-06-15 | 曹康善 | 皮肤填充剂组合物 |
CN104334200A (zh) * | 2012-03-29 | 2015-02-04 | 阿尔法生物有限公司 | 生长因子负载用透明质酸-磷酸钙复合体及其制备方法 |
CN104334200B (zh) * | 2012-03-29 | 2016-03-16 | 阿尔法生物有限公司 | 生长因子负载用透明质酸-磷酸钙复合体及其制备方法 |
CN104043150B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-07-13 | 台北科技大学 | 水胶组合物的用途 |
CN104043150A (zh) * | 2014-05-27 | 2014-09-17 | 台北科技大学 | 水胶组合物的用途 |
CN106999625A (zh) * | 2014-11-13 | 2017-08-01 | 莫茨药物股份两合公司 | 基于交联型玻尿酸和羧甲基纤维素的真皮填充剂 |
CN106999516A (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | Motejo股份有限公司 | 皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器的制造方法 |
CN106999516B (zh) * | 2014-12-12 | 2021-06-04 | Motejo股份有限公司 | 皮下注射用剂以及含有皮下注射用剂的注射器的制造方法 |
CN109438729A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-03-08 | 清华大学 | 一种水凝胶表面微凸起结构的制备方法 |
CN109438729B (zh) * | 2018-10-31 | 2020-09-15 | 清华大学 | 一种水凝胶表面微凸起结构的制备方法 |
CN111166941A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-19 | 上海贝奥路生物材料有限公司 | 组织缺陷修复剂及其制备方法和使用方法 |
CN112587727A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-04-02 | 美迪帕克医疗器械有限公司 | 骨移植组合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001012247A1 (en) | 2001-02-22 |
CA2380932A1 (en) | 2001-02-22 |
BR0013141A (pt) | 2002-09-17 |
KR20020043557A (ko) | 2002-06-10 |
JP2003507351A (ja) | 2003-02-25 |
HK1047250A1 (zh) | 2003-02-14 |
EP1204434A1 (en) | 2002-05-15 |
TW434006B (en) | 2001-05-16 |
MXPA02001613A (es) | 2003-07-21 |
WO2001012247A9 (en) | 2002-09-12 |
AU6905100A (en) | 2001-03-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1370084A (zh) | 组织增强材料及其使用方法 | |
US8067027B2 (en) | Tissue augmentation material and method | |
US7060287B1 (en) | Tissue augmentation material and method | |
JP3569525B2 (ja) | 軟組織補綴用材料 | |
US6558612B1 (en) | Process for producing spherical biocompatible ceramic particles | |
CN1103320C (zh) | 一种用于生物活性试剂控制释放的释放体系,含有它的药物制品及其应用 | |
WO2016092106A1 (en) | Graft scaffold for cartilage repair and process for making same | |
CN102711855A (zh) | 多孔生物相容性材料的颗粒 | |
CN1741825A (zh) | 基于陶瓷的用来注入软组织的可注射植入物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |