KR20230137320A - 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 온도 범위에서 소결되었고 이 범위를 초과하는 온도로 처리된 적이 없는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 입자를 포함하는 주사가능한 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명의 입자는 생체자극과 관련하여 당업계에 알려진 칼슘 하이드록시아파타이트 입자보다 우수한 것으로 밝혀졌다.
Description
본 발명은 특정 온도 범위에서 소결되었고 이 범위를 초과하는 온도로 처리되지 않은 칼슘 하이드록시아파타이트 입자에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 910℃ 내지 1030℃ 범위의 온도에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 입자는 1030℃를 초과하는 온도에서 처리되지 않는다. 또한, 본 발명은 이러한 입자를 포함하는 주사가능한 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명의 입자는 생체자극과 관련하여 당업계에 알려진 칼슘 하이드록시아파타이트 입자보다 우수한 것으로 밝혀졌다.
최근 몇 년 동안, 안면 및 신체의 재형상화, 특히 원하지 않는 주름의 감소에 대한 관심이 증가하고 있다. 예를 들어, 주름 채움, 유방 재건 또는 확대, 피부 재생, 다른 종류의 연조직 확대가 자주 실시된다. 이러한 맥락에서 외과적 중재 필요를 피하기 위해 많은 다양한 진피 필러가 피하에 또는 피부 심부층 내에 주입될 수 있다.
이러한 여러 목적을 위해 필러 물질이 사용되어 왔다. 그러나 많은 필러 구성성분의 주요 결점은 이러한 물질의 생분해가 빨라 필러 물질이 장기간 해결책으로 적합하지 않거나, 또는 생분해되지 않으면서 오히려 투여받은 대상체 신체의 방어 반응을 유발한다는 점이다. 많은 필러 물질은 조직과 유사하지 않은 제노바이오틱스(xenobiotics)이다.
필러가 주입된 조직부의 적어도 일부는 투여받은 대상체 자신의 조직 및/또는 세포외 매트릭스에 의해 최종적으로 채워지는 것이 바람직하다. 이는 주사가능한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA, Ca5(PO4)3(OH)) 입자와 같은 제품에 의해 달성될 수 있다. 이러한 필러는 예를 들어 US 6,537,574 및 WO 2001/012247에 기술되어 있다. 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 포함하는 시판 제품은 Radiesse®(독일 프랑크푸르트 소재의 Merz Pharmaceuticals GmbH)이다. Radiesse®는 우수한 생체 자극 특성을 가진 진피 필러이다. 상기 필러는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스(NaCMC) 겔 담체를 포함한다. Radiesse® 주사는 섬유아세포 자극에 의해 콜라겐 생성을 초래할 수 있다.
이들 칼슘 하이드록시아파타이트 입자가 섬유아세포를 자극할 가능성은 생성되는 콜라겐의 양에 극히 중요하다. 투여받은 대상체에서 콜라겐 생성이 자극된다. 이는 분해된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 콜라겐으로 대체하면서 장기간에 걸친 주름 채움 효과를 초래할 수 있다. WO 2008/088381은 1150℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 포함하는 증점된 조성물의 용도를 교시한다. US 6,537,574 및 WO 2001/012247는 주사가능한 칼슘 하이드록시아파타이트 입자가 입자를 성형(shaping)하고 이를 약 1050℃ 내지 1200℃에서 적어도 1시간 동안 소결하는 단계를 적용함으로써 제조되어야 한다고 기술하고 있다. 선택적으로, 또한 응집을 최소화하기 위해 약 1시간 동안 약 800℃ 내지 1000℃에서의 예비소결 단계가 추가로 적용될 수 있다. 100 nm 미만 길이의 침형 칼슘 하이드록시아파타이트 나노결정을 900℃에서 처리하는 내용이 Eslami et al., (Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, 4(2): 127-134)에 기술되어 있다.
Nieh et al. ("Synthesis and characterization of porous hydroxyapatite and hydroxyapatite coatings", Conference: 2001 Minerals, Metals & Materials Society Annual Meeting & Exhibition, New Orleans, LA(US), February 11-15, 2001)은 여러 온도에서 소결되고 바람직하게는 100 ㎛ 내지 200 ㎛의 기공 크기를 가지며 골 모델 및 임플란트용 코팅으로 사용가능한 칼슘 하이드록시아파타이트 코팅 및 대형 입자의 제조를 기술한다.
Radiesse®의 여러 긍정적인 효과가 van Loghem et al.(The Journal of Clinical Aesthetic Dermatology, 2015, 8(1):38-49)에 요약되어 있다. Radiesse®(칼슘 하이드록시아파타이트 입자)를 대상체에게 진피하 투여함으로써 주름이 효과적으로 치료될 수 있다. 이러한 제품을 사용하여 안면 확대(facial augmentation)가 가능한 것으로 나타났다(Jacovella, Clinical Interventions in Aging, 2008, 3:161-174 참조). 콜라겐은 조직부 섬유아세포에 의해 생성되며, 원치 않는 유의한 부작용 없이 칼슘 하이드록시아파타이트 입자와 함께 투여된다(비교. Coleman et al., Dermatologic Surgery, 2008, 34:S53-S55; Berlin et al., Dermatologic Surgery, 2008, 34:S64-S67).
칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 투여는 심지어 칼슘 하이드록시아파타이트가 분해된 후에도 장기간 지속되는 부피 증가 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 콜라겐 생성이 자극된다. 주사 후 몇 달 후에 I형 및 III형 콜라겐이 상당히 증가한 것으로 밝혀졌다(Yutskovskaya and Kogan, Journal of Drugs in Dermatology, 2017, 16:68-74).
약제학적으로/미용적으로 허용가능한 진피 필러는 대상체 자신의 조직 및/또는 세포외 매트릭스에 의해 채워지도록 초래하고 관심부의 장기간 활성을 초래한다. 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 더욱 개선하는 것이 특히 바람직하다. 예를 들어 진피 필러의 콜라겐 자극 효과와 같은 생체 활성을 더욱 향상시키는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 소결되었지만 1030℃를 초과하는 온도로 처리된 적이 없는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자가 특히 높은 콜라겐 자극 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 910℃ 내지 1030℃ 범위의 온도에서 소결되었고 1030℃를 초과하는 온도로 처리된 적이 없는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자에 관한 것이다.
따라서, 물질 특성을 추가로 변경할 수 있는 1030℃를 초과하는 온도로 가열되지 않을 수 있으며, 바람직하게는 표시된 소결 온도를 초과하여 가열되지 않을 수 있다. 또한 본 발명은 910℃ 내지 1030℃ 범위의 온도에서 소결되었고 1030℃를 초과하는 온도로 처리된 적이 없는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자에 관한 것이며, 여기서 중량 평균 입자 직경은 체질(sieving) 또는 광 산란에 의해 결정될 때 1 ㎛ 내지 500 ㎛이다.
본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 섬유아세포의 콜라겐 합성을 증가시킬 수 있고 따라서 특히 높은 생체자극을 갖는 잘 정의된 고 표면적을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "칼슘 하이드록시아파타이트", "칼슘 하이드록실아파타이트" 및 "염기성 칼슘 오르토포스페이트", "칼슘 하이드록시포스페이트", "제3 칼슘 포스페이트", "하이드록시아파타이트", "하이드록실아파타이트" 및 "제3 칼슘 포스페이트" 및 약어 "CaHA" 및 "HAp"는 당업계에서 통상적으로 이해되는 가장 넓은 의미로 상호 교환가능한 것으로 이해해야 한다. 칼슘 하이드록시아파타이트는 각각 화학식 Ca5(PO4)3(OH) 및 Ca5[OH|(PO4)3]로 표기될 수 있다.
칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 임의의 형상을 가질 수 있다. 이들은 구형, 타원형, 결정형, 무작위형(또한 불규칙형) 또는 이들의 둘 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 (본질적으로) 구형 또는 (본질적으로) 타원형이다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 (본질적으로) 구형이다.
바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 0.7를 초과하는 D-비를 갖는 구형이다. 따라서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 바람직하게는 0.7 초과, 보다 바람직하게는 0.8 초과, 특히 0.9 초과의 D-비를 가진다. 이 맥락에서 1.0의 D-비는 완벽한 진원도(roundness)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "구형"은 가장 넓은 의미에서 각각 실질적으로 구체 또는 볼 형상인 것으로 이해될 수 있다. 이것은 반드시 완벽한 구형을 의미하는 것은 아니지만 입자가 날카롭거나 각진 가장자리를 갖지 않는 것을 특징으로 한다. 바람직하게, D-비는 0.7 초과, 더욱 바람직하게는 0.8 초과, 특히 0.9 초과이다. 따라서 세 공간 방향 모두에서의 확장은 일반적으로 실질적으로 동일하다.
D-비는 임의의 수단에 의해 결정될 수 있다. 본원에서 사용될 때, 이는 일반적으로 현미경 영상화에 의해(또한 현미경법에 의해) 결정된다. 이를 위해 개별 입자의 현미경 영상이 촬영된다. 소프트웨어가 측정을 실시한다.
바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 다공성 표면을 가진다. 따라서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면은 바람직하게는 매끄럽지 않고 타일 모양이 아니다. 바람직하게, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면은 많은 공동(cavity)을 가진다. 바람직하게, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 내부 또한 많은 기공(pore)/공동을 가진다. 따라서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 바람직하게는 다공성이다.
기공은 임의의 치수를 가질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면은 Hg-다공도측정법에 의해 결정될 때 표면에 10 nm 내지 500 nm의 평균 직경의 기공을 가진다. 대안적으로, 평균 직경은 현미경에 의해 결정할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면은 Hg-다공도측정법에 의해 결정될 때 표면에 10 nm 내지 100 nm 직경의 기공을 가진다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면은 Hg-다공도측정법에 의해 결정될 때 표면에 10 nm 내지 400 nm의 평균 직경의 기공을 가진다. 바람직하게, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면은 Hg-다공도측정법에 의해 결정될 때 표면에 20 nm 내지 300 nm, 또는 30 nm 내지 250 nm, 또는 50 nm 내지 220 nm의 평균 직경의 기공을 가진다.
바람직하게, 각각의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 그 표면에 적어도 10개 또는 적어도 100개의 이러한 기공을 가진다. 이러한 기공이 존재함이 다른 치수를 갖는 하나 이상의 기공이 선택적으로 존재함을 배제하지는 않음을 이해할 것이다. 기공 결정에 사용가능한 현미경은 바람직하게는 주사 전자 현미경(SEM)이다.
칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 임의의 입자 크기를 가질 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 주사되기에 적합하다. 즉, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 바람직하게는 주사가능한 칼슘 하이드록시아파타이트 입자이다. 따라서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 일반적으로 마이크로미터 범위의 평균 입자 직경을 갖고(또한 마이크로구체임), 따라서 1 ㎛ 내지 1000 ㎛ 범위의 평균 입자 직경을 가진다.
바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 광 산란에 의해 결정될 때 평균 입자 직경 1 내지 500 ㎛, 또는 5 내지 500 ㎛, 1 내지 150 ㎛, 또는 2 내지 100 ㎛, 또는 5 내지 80 ㎛, 또는 10 내지 60 ㎛, 또는 15 내지 50 ㎛, 또는 20 내지 45 ㎛, 또는 25 내지 45 ㎛을 가진다.
바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 체질 또는 광 산란에 의해 결정될 때 중량 평균 입자 직경 1 내지 500 ㎛, 또는 1 내지 500 ㎛, 1 내지 150 ㎛, 또는 2 내지 100 ㎛, 또는 5 내지 80 ㎛, 또는 10 내지 60 ㎛, 또는 15 내지 50 ㎛, 또는 20 내지 45 ㎛, 또는 25 내지 45 ㎛을 가진다.
바람직하게, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 총 질량의 적어도 80중량%가 상기 크기 범위에 속하는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자로 표시되고/표시되거나 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 개수의 적어도 80%가 상기 크기 범위에 속하는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자로 표시된다.
본원에서 사용될 때, 입자 크기는 임의의 수단(예를 들어, 광 산란(광 회절), 체질, 현미경 등)에 의해 결정될 수 있다. 본원에 표시된 숫자 값은 광 산란(PSA)에 의해 결정된 (부피) 평균 크기 범위를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 입자 크기는 광 산란에 의해 결정된다. 대안적인 구현예에서, 입자 크기는 체질에 의해 결정되어, 즉, 표준체 및 시료의 기계적 체질 후 분획물 무게를 측정하여 사용된 표준체보다 높거나 낮은 중량%를 결정한다.
칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 910℃ 내지 1030℃ 범위의 임의의 온도에서 소결되었을 수 있으며, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 바람직하게는 소결 온도를 초과하는 온도로 처리된 적이 없었다.
바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 910 내지 995℃, 또는 920 내지 995℃, 또는 930 내지 990℃, 또는 940 내지 985℃, 또는 950 내지 980℃, 또는 960 내지 975℃ 범위의 온도에서 소결되었고, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 소결 온도를 초과하는 온도로 처리된 적이 없었다.
바람직한 구현예에서, 입자는 995℃ 초과, 또는 985℃ 초과, 또는 980℃ 초과, 또는 975℃ 초과의 온도로 처리되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 입자는 소결의 최고 온도보다 높은 온도로 처리되지 않는다.
칼슘 하이드록시아파타이트 입자가 처리된 소결 시간은 소결 온도 및/또는 평균 입자 직경에 따라 조정될 수 있다. 바람직하게, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 수 시간 동안 소결되었다. 바람직하게, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 균일한 고체 입자가 수득될 때까지 소결되었다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 1 내지 24시간 동안 소결되었다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 2 내지 12시간, 또는 3 내지 16시간 동안 소결되었다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 1 내지 2시간, 1 내지 3시간, 2 내지 4시간, 3 내지 5시간, 4 내지 6시간, 5 내지 7시간, 6 내지 8시간, 7 내지 9시간, 8 내지 10시간, 9 내지 11시간, 10 내지 12시간, 11 내지 13시간, 12 내지 14시간, 13 내지 15시간, 14 내지 16시간 또는 12 내지 24시간 동안 소결되었다.
바람직한 구현예에서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 960 내지 975℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 소결되었다. 바람직한 구현예에서, 광 산란에 의해 결정될 때 평균 입자 직경이 25 내지 45㎛ 범위인 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 960 내지 975℃ 온도에서 1 내지 24시간 동안 소결되었다.
바람직한 구현예에서, 광 산란에 의해 결정될 때 평균 입자 직경이 25 내지 45 ㎛ 범위이고 현미경에 의해 결정될 때 표면에 직경 10 내지 500 nm의 기공을 갖는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자가 960 내지 975℃ 온도에서 1 내지 24시간 동안 소결되었다.
선택적으로, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 칼슘 이외에, 불소, 나트륨, 리튬, 칼륨, 규소, 마그네슘 및 이들의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 이온과 같은 하나 이상의 다른 금속 이온을 CaHA 입자 결정 구조에 포함할 수 있다. 이는 선택적으로 콜라겐 생성에 긍정적인 영향을 초래할 수 있다.
칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 적합한 절차는 예를 들어 US 6,537,574 및 WO 2001/012247에 기술되어 있다. 바람직한 구현예에서, 작은 크기의 칼슘 하이드록시아파타이트 과립/결정의 슬러리는 분무 건조될 수 있다.
이러한 슬러리는 분무 건조에 의해 칼슘 하이드록시아파타이트를 제조할 목적으로 사용가능한 임의의 함량의 칼슘 하이드록시아파타이트를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 슬러리 중 칼슘 하이드록시아파타이트 함량은 5 내지 80 중량%로, 10 내지 60 중량%로, 또는 20 내지 40 중량%로 설정된다.
바람직한 구현예에서, 이러한 목적을 위해, 슬러리는 노즐을 통해 펌핑되어, 가열된 공기 기둥을 거쳐 수분을 제거하여 구형 입자를 형성할 수 있다. 입자 크기는 노즐 선택에 의해 설정될 수 있다. He 입자 크기는 다른 분획물을 체질하여 더 개선될 수 있다.
수득된 미-소결 입자는 본원에 정의된 바에 따라 910 내지 1030℃ 범위의 온도로 본 발명에 따라 원하는 온도에서 수 시간 동안 소결될 수 있되, 소결에 의해 이전의 서브마이크론 과립/결정이 균일한 고체 입자로 베이킹될 때까지 소결될 수 있다. 따라서 과립/결정은 일반적으로 융합하고, 그에 의해 경도가 증가한다. 바람직한 구현예에서, 소결 시간은 1시간 내지 24시간 범위이다.
바람직한 구현예에서, 소결 시간은 1시간 내지 2시간, 1시간 내지 3시간, 2 내지 4시간, 3 내지 5시간, 4 내지 6시간, 5 내지 7시간, 6 내지 8시간, 7 내지 9시간, 8 내지 10시간, 9 내지 11시간, 10 내지 12시간, 11 내지 13시간, 12 내지 14시간, 13 내지 15시간, 14 내지 16시간 또는 12 내지 24시간의 범위이다. 입자 크기는 상이한 분획물을 체질함으로써 더 개선될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 제조하기 위해 사용 가능한 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 서브마이크론 과립/결정의 슬러리는 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 선택적으로 서브마이크론 과립 크기의 시판 칼슘 하이드록시아파타이트 분말을 물 또는 수성 완충액 또는 수성 및/또는 유기 용액에 현탁 분리시켜 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 과립/결정 또는 바람직하게 서브마이크론 크기가 또한 제조될 수 있다.
이는 가용성 칼슘 염(예: 질산칼슘, 염화칼슘 등)의 하나 이상의 가용성 용액과 가용성 인산수소 또는 인산이수소(예: 인산수소이암모늄)의 하나 이상의 가용성 용액을 혼합하여 달성될 수 있다. 혼합은 작은 크기의 과립/결정을 수득하기 위해 순서대로 격렬하게 혼합하여 수행될 수 있다. 선택적으로, pH는 염기성 pH로 조정될 수 있다. 그러면 슬러리는 바로 수득될 수 있다. 선택적으로, 슬러리는 수 시간 동안 숙성될 수도 있다. 선택적으로, 결정은 하나 이상의 원심분리/세척 단계에 의해 세척될 수 있다. 작은 크기의 칼슘 하이드록시아파타이트 결정을 수득하기 위한 세부 절차는 Eslami et al., (Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, 4(2): 127-134)에 기술되어 있다. 선택적으로, 슬러리는 하나 이상의 습윤제를 추가로 포함할 수 있고/있거나 폴리소르베이트, 옥살산나트륨, 폴리비닐 알코올, 덱스트린 및/또는 카본왁스와 같은 결합제가 추가될 수 있다.
선택적으로, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 내부에 포함될 수 있고/있거나 예를 들어, 콜라겐 생성을 자극하는 폴리펩타이드 및/또는 저분자량 화합물과 같은 콜라겐 생성 자극제 하나 이상으로 코팅될 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 주사에 의해 대상체에게, 특히 대상체의 피부 및/또는 연조직에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 다음을 포함하는(또는 다음으로 이루어진) 주사가능한 조성물에 관한 것이다:
(A) 구성성분 A로서, 본 발명의 하나 이상의 유형의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자; 및
(B) 구성성분 B로서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체;
(C) 선택적으로 구성성분 C로서, 하나 이상의 국소 마취제; 및
(D) 선택적으로 구성성분 D로서, 구성성분 A, B 및 C 이외의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제.
본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자와 관련하여 제시된 정의 및 바람직한 구현예는 필요한 부분만 약간 수정하여 주사가능한 조성물에 적용됨을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "구성성분" 및 "성분"은 가장 넓은 의미에서 본 발명의 조성물의 일부로서 상호교환 가능하게 이해될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 가장 넓은 의미에서 약제학적 및/또는 미용적 맥락에서 합리적으로 사용될 수 있다는 것으로 이해될 수 있다. 또한 약제학적으로 허용가능한 구성성분 또는 조성물은 일반적으로 미용적으로 허용가능한 것으로 본질적으로 사용가능함을 이해할 것이다. 약제학적으로 허용가능한 구성성분 또는 조성물은 낮은 독성을 갖고, 이들 인간 또는 동물에 심각한 해를 끼치지 않으면서 인간 또는 동물(전형적으로 포유동물)의 신체에 투여될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 주사가능한 조성물은 약제학적으로 및/또는 미용적으로 허용가능한 조성물이다. 본 발명의 조성물은 임의의 갈레닉(galenic) 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 주사가능한 조성물은 액체 또는 점액성이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 주사가능한 조성물은 페이스트성이다. 이러한 조성물은 진피 필러로 간주될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 피부 내로 또는 다른 연조직 내로 주사가능하다. 바람직하게, 주사가능한 조성물은 피부 또는 다른 연조직 개선을위해 사용가능하다. 바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 피(하)내로/진피(하)로 주사가능하다. 바람직하게, 주사가능한 조성물은 포유동물, 특히 인간에게 주사하기에 적합하다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 (본질적으로) 무균이고 바람직하게는 비발열성(a-pyrogenic)이다.
본원에서 사용되는 용어 "액체", "점액성" 및 "페이스트성"은 당업계의 일반적인 이해에 따라 이해될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 사용되는 "액체"는 10mPa·s 미만의 점도(밀리파스칼-초, 표준 조건, 20℃에서, 1013.25 hPa에서)를 가지는 것을 의미한다.
바람직하게, 본 발명의 맥락에서 사용되는 "점액성"은 10 내지 1000 mPa·s의 점도(표준 조건, 20℃에서, 1013.25 hPa에서)를 가지는 것을 의미한다. "점액성", "겔" 및 "겔과 유사한"이라는 용어는 상호 교환적으로 이해되어야 한다. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 사용되는 "페이스형"은 1000 내지 1,000,000 mPa·s의 점도(표준 조건, 20℃에서, 1013.25 hPa에서)를 가지는 것을 의미한다. 이러한 점도 값은 예를 들어 회전형/진동형 점도계에 의해 예를 들어 DIN 53019-4:2016-10에 따라 임의의 수단에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따르면, 주사가능한 조성물이 액체, 점액성 또는 페이스트성 주사가능한 조성물인 경우, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(구성성분 A)는 바람직하게는 주사가능한 조성물, 즉 주사가능한 조성물의 액체, 점액성 또는 페이스트성 구성성분에 분산된다. 따라서, 액체, 점액성 또는 페이스트성 주사가능한 조성물은 일반적으로 분산액이다.
본 발명의 주사가능한 조성물은 구성성분 B로서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 적어도 하나의 담체는 바람직하게는 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체이다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 담체(구성성분 B)는 약제학적으로 허용가능한 임의의 담체, 따라서 인간 또는 동물(전형적으로 포유동물) 신체에 (본질적으로) 무독성인 임의의 담체일 수 있다.
하나 이상의 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체는 페이스트성, 점액성 또는 액체인 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체는 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 글리세롤, 물, 수성 완충액(예를 들어, 식염수 또는 인산염 완충 식염수), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 에탄올, 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 하나 이상의 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체는 생리 식염수 용액 또는 완충 생리 식염수 용액과 같은 비발열성 등장 완충액을 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
바람직한 구현예에서, 모든 약제학적으로 허용가능한 담체(구성성분 B)의 합은 구성성분 B를 기준으로 적어도 10중량%, 적어도 20중량%, 적어도 50중량%, 적어도 60중량%, 적어도 70중량% 또는 적어도 80중량% 또는 적어도 90중량%의 하나 이상의 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체를 포함한다.
본원에서 사용되는 중량 기준(예를 들어, 중량%)의 내용물은 일반적으로 구성성분 그 자체를 의미한다. 고형 물질의 경우, 이는 일반적으로 각 구성성분의 건조 물질을 의미한다(중량%, 건조 물질 기준).
본 발명의 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체(구성성분 B)는 구성성분 B를 기준으로 적어도 50중량%, 적어도 60중량%, 적어도 70중량%, 또는 적어도 80중량% 또는 적어도 90중량%의 글리세롤을 포함한다. 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 하나 이상의 유형(구성성분 A)이 이 담체에 분산될 수 있다.
본원에서 사용되는 구성성분의 중량 백분율(중량%) 및 중량비는 일반적으로 구성성분의 건조 물질을 기준으로 한다. 용어 "건조 물질", "건조 중량" 및 "고체 내용물"은 당업계에서 일반적으로 이해되는 가장 넓은 의미에서 상호교환 가능하게 이해될 수 있다. 당업계 숙련자는 건조 물질이 용매/희석제 및 기타 구성성분이 없는 각 구성성분의 중량을 의미할 수 있음을 알 수 있다. 또한 건조 물질은 각 구성성분이 용해 또는 현탁되거나 다른 구성성분과 함께 (하이드로)겔을 형성할 때 고려될 수 있다. 이 경우 이론적인 건조 물질이 계산될 수 있어, 즉, 용매/희석제 및 추가 구성성분의 중량이 총 중량에서 차감될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(구성성분 B)는 하나 이상의 다당류 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 다당류 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 글리세롤, 물, 하나 이상의 수성 완충액 및 이들의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(구성성분 B)는 예를 들어, 글리세롤, 물, 하나 이상의 수성 완충액 및 이들 둘 이상의 조합물과 같은 하나 이상의 액체, 점액성 또는 페이스트성 구성성분을 포함한다. 이는 주사가능한 조성물이 주사될 수 있도록 만들 수 있다.
하나 이상의 다당류 또는 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 증점 특성을 가질 수 있다. 하나 이상의 다당류 또는 그의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 분자량을 가질 수 있다. 바람직하게, 이들의 분자량은 1 kDa 내지 10 MDa, 보다 바람직하게는 5 kDa 내지 5 MDa 범위이다. 또한 다당류 또는 그의 유도체 또는 염의 혼합물이 사용될 수 있다. 이러한 혼합물은 동일 또는 상이한 유형의 다당류 또는 그의 유도체 또는 염일 수 있고 상이한 분자 크기를 가질 수 있다. 다당류 또는 그의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 비가교결합 또는 가교결합될 수 있다.
본원에서 사용되는 평균 분자량은 예를 들어 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 증점 효과 측정(점도측정법), 질량 분광법 등과 같이 이러한 목적에 적합한 임의의 통상적인 수단에 의해 결정될 수 있다. 다당류 또는 그의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 가용성 분획물의 평균 분자 질량은 바람직하게는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 결정된다. 다당류 또는 그의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 불용성 겔-형성 분획물의 평균 분자 질량은 바람직하게는 통상적인 실험(예를 들어, Ubbelohe 점도계에 대한 EP 논문 방법에 따라 25℃에서)에 의해 증점 효과(점도계)를 측정하여 결정한다. 본원에서 사용되는 1000 kDa(킬로달톤)는 1 MDa(메가달톤)이다.
다당류 또는 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 하나 이상의 페이스트성, 점액성 또는 액체 약제학적으로 허용가능한 담체와 결합되어 겔을 형성할 수 있다. 다당류 또는 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 하나 이상의 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체와 결합되어 하이드로겔을 형성할 수 있다. 다당류 또는 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 하나 이상의 점액성 또는 액체 담체에 부분적으로 또는 완전히 용해될 수 있다. 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 하나 이상의 유형(구성성분 A)은 하나 이상의 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체에 분산될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 구성성분 B는 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
(B1) 하나 이상의 액체, 점액성 또는 페이스트성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 특히 글리세롤, 물, 하나 이상의 수성 완충액 및 이들의 둘 이상의 조합물으로 이루어진 군으로부터 선택된 액체, 점액성 또는 페이스트성의 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
(B2) 하나 이상의 고체 약제학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 하나 이상의 다당류 또는 그의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스), 셀룰로오스 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류 또는 유도체.
구성성분 B는 구성성분 B1 및 B2를 임의의 함량 비로 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 구성성분 B는 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진다:
구성성분 B를 기준으로 0.1 내지 99 중량% 또는 50 내지 99.9 중량% 또는 75 내지 99 중량%의 B1; 및
구성성분 B를 기준으로 0.1 내지 99 중량% 또는 0.1 내지 50 중량% 또는 1 내지 25 중량%의 B2.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(구성성분 B)는 (하나 이상의 유형의) 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 글리세롤, 물, 하나 이상의 수성 완충액 및 이들의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(구성성분 B)는 (하나 이상의 유형의) 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 글리세롤을 포함한다(또는 이들로 이루어진다).
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 선택적으로 구성성분 C로서 하나 이상의 국소 마취제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 주사가능한 조성물은 하나 이상의 국소 마취제(구성성분 C)를 포함한다.
국소 마취제(구성성분 C)는 임의의 국소 마취제일 수 있다. 바람직하게, 국소 마취제(구성성분 C)가 존재하는 경우에는 리도카인, 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 사이클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디사이클로닌, 에크고니딘, 에크고닌, 염화에틸, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 염화메틸, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파레톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민 및 이들의 둘 이상의 조합물 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 대안적인 국소 마취제 및 그의 조합물 및 염이 구성성분 C로서 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 국소 마취제(구성성분 C)는 리도카인이거나 리도카인을 포함한다. 또한 전술한 마취제의 둘 이상의 조합물, 예를 들어 리도카인 및 프릴로카인과 같은 기타 "카인"-마취제의 조합물이 본원에서 사용될 수 있다. 국소 마취제는 대상체에게 더 편안하게 주사되도록 할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 구성성분 A, B 및 C 이외에 구성성분 D로서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 주사가능한 조성물은 구성성분 A, B 및 C 이외에 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다(구성성분 D).
이러한 약제학적으로 허용가능한 첨가제(구성성분 D)는 인간 또는 동물(일반적으로 포유동물) 신체에 (본질적으로) 무독성인 임의의 추가적인 제제일 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 첨가제(구성성분 D)는 선택적으로, 콜라겐 생성(콜라겐 생성 인자) 및/또는 세포 증식(세포 증식 인자)과 같은 생체자극에 영향을 주는 생리활성 성분일 수 있다. 또한 이러한 약제학적으로 허용가능한 첨가제(구성성분 D)는 생체자극 활성을 갖지 않는 성분일 수 있다.
예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 첨가제(구성성분 D)는 하나 이상의 콜라겐 생성 자극제, 예를 들어 하나 이상의 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 폴리펩타이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜라겐 생성을 자극하는 하나 이상의 저분자량 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 생활성 성분일 수 있다.
하나 이상의 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 폴리펩타이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 분자량을 가질 수 있다.
바람직하게, 하나 이상의 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 분자량 1 kDa 내지 10 MDa 범위, 더욱 바람직하게는 5 kDa 내지 5 MDa 범위, 또는 0.3 MDa 내지 5 MDa, 또는 0.3 MDa 내지 1 MDa 범위, 또는 1 MDa 내지 5 MDa 범위를 가질 수 있다. 또한 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 혼합물이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 혼합물은 상이한 분자 크기를 가질 수 있다. 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 비가교결합 또는 가교결합될 수 있거나 가교결합 및 비가교결합의 혼합물일 수 있다.
바람직하게, 하나 이상의 폴리펩타이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.5 kDa 내지 500 kDa 범위의 분자량을 가질 수 있다.
저분자량 화합물은 바람직하게는 분자량 1000 Da 이하, 750 Da 이하, 또는 500 Da 이하를 가진다. 세포 증식 인자는 본 발명의 투여된 조성물 내로 세포 침윤을 개선시킬 수 있다.
예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 첨가제(구성성분 D)는 생체자극 활성을 갖지 않는 성분일 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 첨가제(구성성분 D)는 예시적으로 하나 이상의 청정제(예: 소듐 라우릴 설페이트(SLS)/소듐 도세일 설페이트(SDS)), 하나 이상의 착색제(예: TiO2, 식품 색소), 하나 이상의 비타민, 하나 이상의 염(예: 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및/또는 아연 염), 하나 이상의 보습제(예: 소르비톨, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리덱스트로스), 하나 이상의 효소, 하나 이상의 보존제(예: 벤조산, 메틸파라벤), 하나 이상의 텍스처제(예: 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 소르비톨), 하나 이상의 유화제, 하나 이상의 분리제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 약초 및 식물 추출물, 하나 이상의 안정제, 하나 이상의 중합체(예: 하이드록시프로필 메타크릴아미드(HPMA), 폴리에틸렌 이민(PEI), 폴리에틸렌 글리콜(PEG)), 하나 이상의 흡수 매개체(예: 폴리에틸렌 이민(PEI), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 세포 투과 펩타이드(CPP), 단백질 전달 도메인(PTD), 항균 펩타이드 등), 하나 이상의 항체/항체들, 하나 이상의 대비염색 염료(예: 플루오레세인, 플루오레세인 유도체, Cy 염료, Alexa Fluor 염료, S 염료, 로다민, 양자점 등), 하나 이상의 세포 증식 인자, 하나 이상의 동종 요법 성분 및 이들의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
염료는 주사의 위치표시(localization)를 개선시키거나(예를 들어, 플루오레세인 또는 로다민과 같은 약제학적으로 허용가능한 형광 염료) 또는 본 발명의 달리 약간 흰색 조성물의 비가시성을 개선시킬 수 있다(예를 들어, 살색으로 만듦).
선택적인 추가 구성성분 C 및/또는 D는 주사가능한 조성물의 액체, 점액성 또는 페이스트성 구성성분으로 부분적으로 또는 완전히 구성될 수 있거나 그 안에 분산될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 주사가능한 조성물은 겔이다. 따라서, 이는 바람직하게는 겔과 유사하여, 즉, 페이스트성 또는 점액성의 주사가능한 조성물이다.
구성성분 A 및 B 및 선택적으로 C 및 선택적으로 D는 주사가능한 조성물에 임의의 함량 범위 및 비로 포함될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 기준으로 적어도 1 중량%, 또는 적어도 5 중량%, 또는 적어도 10 중량%, 또는 적어도 20 중량%, 또는 적어도 30 중량%, 또는 적어도 40 중량% 이상 또는 적어도 50 중량%의 하나 이상의 유형의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 구성성분 A로서 포함한다.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 기준으로 1 내지 80 중량%, 5 내지 90 중량%, 10 내지 80 중량%, 20 내지 77 중량%, 30 내지 75 중량%, 40 내지 73 중량%, 50 내지 72 중량%, 50 내지 80 중량%, 또는 55 내지 70 중량%의 하나 이상의 유형의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 구성성분 A로서 포함한다. 구성성분 A와 관련된 중량 백분율은 구성성분 A의 건조 물질을 기준으로 한다.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 기준으로 80중량% 이하, 1 내지 80 중량%, 2 내지 75 중량%, 3 내지 70 중량%, 4 내지 65 중량%, 5 내지 60 중량%, 10 내지 55 중량%, 20 내지 50 중량%, 또는 30 내지 50 중량%의 하나 이상의 유형의 약제학적으로 허용가능한 담체를 구성성분 B로서 포함한다.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 기준으로 10 중량% 이하, 0.001 내지 10 중량%, 0.001 내지 5 중량%, 0.01 내지 3 중량% 또는 0.1 내지 2 중량%의 하나 이상의 국소 마취제를 구성성분 C로서 포함한다. 순수 형태의 구성성분 C가 고체 화합물인 경우 구성성분 D와 관련된 중량 백분율은 구성성분 C의 건조 물질을 기준으로 할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 구성성분 A, B 및 C 이외에, 주사가능한 조성물 기준으로 10 중량% 이하, 0.001 내지 10 중량%, 0.01 내지 5 중량%, 또는 0.1 내지 2 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 구성성분 D로서 포함한다. 순수 형태의 구성성분 D가 고체 화합물인 경우 구성성분 D와 관련된 중량 백분율은 구성성분 D의 건조 물질을 기준으로 할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 다음을 포함한다(또는 다음으로 이루어진다):
(A) 구성성분 A로서, 주사가능한 조성물 기준으로 건조 물질 기준으로 1 내지 80 중량%의 하나 이상의 유형의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자;
(B) 구성성분 B로서, 주사가능한 조성물 기준으로 1 내지 80중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체;
(C) 구성성분 C로서, 주사가능한 조성물 기준으로 0 내지 10중량%의 하나 이상의 국소 마취제; 및
(D) 구성성분 D로서, 주사가능한 조성물 기준으로 0 내지 50중량%의, 구성성분 A, B, C 및 D 이외의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 다음을 포함한다(또는 다음으로 이루어진다):
(A) 구성성분 A로서, 주사가능한 조성물 기준으로 건조 물질 기준으로 1 내지 80 중량%의 본 발명의 하나 이상의 유형의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자;
(B) 구성성분 B로서, 주사가능한 조성물 기준으로 1 내지 80중량%의, 적어도 하나의 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체;
(C) 구성성분 C로서, 주사가능한 조성물 기준으로 0 내지 10중량%의 하나 이상의 국소 마취제; 및
(D) 구성성분 D로서, 주사가능한 조성물 기준으로 0 내지 50중량%의, 구성성분 A, B, C 및 D 이외의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제.
바람직한 구현예에서, 주사가능한 조성물은 다음을 포함한다(또는 다음으로 이루어진다):
(A) 구성성분 A로서, 주사가능한 조성물 기준으로 건조 물질 기준으로 1 내지 80 중량%의, 평균 입자 직경이 15 내지 50 ㎛인 하나 이상의 유형의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자;
(B) 구성성분 B로서, 주사가능한 조성물 기준으로 1 내지 80 중량%의, 다음을 포함하거나 다음으로 이루어진 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체:
(B1) 50 내지 99.9 중량%의, 하나 이상의 액체, 점액성 또는 페이스트성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 특히 글리세롤, 물, 하나 이상의 수성 완충액 및 이들의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 액체, 점액성 또는 페이스트성의 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
(B2) 0.1 내지 50 중량%의, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 고체 담체, 바람직하게는 하나 이상의 다당류 또는 그의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 카르복시에틸 셀룰로오스(CEC)), 셀룰로오스 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 다당류 또는 유도체;
(C) 구성성분 C로서, 주사가능한 조성물 기준으로 0 내지 3 중량%의 하나 이상의 국소 마취제; 및
(D) 구성성분 D로서, 주사가능한 조성물 기준으로 0 내지 50 중량%의, 구성성분 A, B, C 및 D 이외의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제.
선택적으로, 본 발명의 주사가능한 조성물은 포장될 수 있다. 예를 들어, 주사기(일회용), 바이알 등으로 포장될 수 있다. 이러한 포장에 사용자 설명서가 선택적으로 추가될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 미용적 및/또는 치료적 용도를 위한 주사가능한 조성물 및 사용자 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 주사가능한 조성물은 선택적으로 미용적(비-치료적) 및 치료적 목적을 위해 사용될 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 주사가능한 조성물은 특히 연조직 필러, 특히 진피 필러로서 사용가능하다. 따라서, 본 발명은 또한 대상체의 얼굴 또는 신체 관심 부위의 피부 및/또는 윤곽의 외관 개선에 있어서 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 주사가능한 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 연조직 필러, 특히 진피 필러로서 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 주사가능한 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 본 발명의 주사가능한 조성물은 콜라겐 생산(콜라겐 생성)의 증가 및 연장을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 이들 결과는 이러한 조성물이 콜라겐 발현의 증가에 특히 매우 적합함을 나타낸다. 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 주사가능한 조성물은 특히 양호한 생체자극을 가질 수 있다. 이는 예를 들어 주름, 피부 거칠기, 피부 당김 및/또는 노화 징후 및 안면 윤곽의 개선을 포함할 수 있는 피부 질 상승을 이끌 수 있다. 따라서 이는 특히 적합한 진피 및/또는 연조직 필러이다.
따라서, 본 발명은 또한 필러, 특히 진피 및/또는 연조직 필러로서 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 주사가능한 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 대상체의 얼굴 또는 신체 관심 부위의 피부 및/또는 윤곽의 외관의 개선에 있어서 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 주사가능한 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체의 얼굴 또는 신체 관심 부위의 피부 및/또는 윤곽의 외관을 개선하기 위한 미용적 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 주사가능한 조성물을 제공하는 단계; 및
(ii) 상기 주사가능한 조성물을 대상체의 얼굴 또는 신체 관심 부위의 피부에 주사하는 단계.
본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및 주사가능한 조성물의 맥락에서 제시된 정의 및 바람직한 구현예는 필요한 부분만 수정하여 미용적 방법에 적용됨을 이해할 것이다.
또한 본 발명은 대상체의 얼굴 또는 신체 관심 부위의 피부 및/또는 윤곽의 외관을 개선하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 주사가능한 조성물에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 주사가능한 조성물을 제공하는 단계; 및
(ii) 상기 주사가능한 조성물을 얼굴 또는 신체의 관심 부위의 피부에 주사하는 단계.
용어 "대상체"(또한 "개체" 또는 "환자")는 가장 넓은 의미에서 인간 또는 동물, 일반적으로 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 가축 포유동물로 이해될 수 있으며, 이들에게 본 발명의 주사가능한 조성물을 이용한 미용적 방법 또는 치료적 방법이 적용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "포유동물"은 가장 넓은 의미에서 임의의 포유류 동물로 이해될 수 있다. 바람직하게, 포유동물은 인간, 또는 마우스, 랫트, 소, 돼지, 개, 고양이, 말로 이루어진 군으로부터 선택된 동물과 같은 가축 동물이다. 특히 바람직하게, 본원에서 사용되는 대상체는 인간이다. 또한 본 발명의 주사가능한 조성물을 투여받는 인간 또는 동물은 임상적 증상이 발생하는지 여부에 관계없이 건강 상태와 무관하게 환자로 지정될 수 있다.
얼굴 또는 신체의 관심 부위의 피부 내로의 주사는 피부의 임의 부위에 대한 주사일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 연조직에 투여(특히 주사)된다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 표피 아래 또는 피하 위와 같은 진피 영역에 투여(특히 주사)되고, 이와 같이 피하로/진피 내로, 피하에 또는 진피 내에 또는 일부 조합으로 주사될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 피하로, 진피 내로 및/또는 진피 내에 투여(특히 주사)된다. 바람직한 구현예에서, 얼굴 또는 신체 관심 부위의 피부 내로의 주사는 피하로 또는 진피 내에 주사된다. 주사는 예를 들어 주사기와 같은 임의의 수단에 의해 실시될 수 있다.
대상체의 얼굴 또는 신체 관심 부위의 피부 및/또는 윤곽의 외관을 개선하는 목적은 가장 넓은 의미로 이해될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 미용적 또는 치료적 방법은 주름 채움, 안면 주름 개선, 유방 재건 또는 확대, 피부 재생, 둔부 확대, 광대뼈 리모델링, 연조직 확대, 안면 주름 채움, 미간주름 개선, 팔자주름 개선, 마리오네트주름 개선, 구강교합 개선, 입꼬리 개선, 입술주름 개선, 눈가주름 개선, 이마, 광대 및 구강 지방 패드의 진피하 지지 개선, 눈물고랑 개선, 코, 입술 확대, 볼 확대, 구강주위부 확대, 여드름 흉터와 같은 흉터 채움, 안와하부 채움, 안면 비대칭 해소, 턱선 개선, 턱 확대 및 이들 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 목적을 위한 방법인 것을 추가적인 특징으로 한다.
바람직한 구현예에서, 미용적 방법은 주름을 채우거나 얼굴선을 개선하기 위한 방법, 특히 주름을 채우기 위한 방법이다. 바람직한 구현예에서, 미용적 또는 치료적 방법은 대상체의 관심 주름을 채우기 위한 방법인 것을 추가적인 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 주사가능한 조성물을 관심 주름 내로 피하에 또는 진피 내에 주사한다.
바람직한 구현예에서, 미용적 방법은 대상체의 관심 주름을 채우기 위한 방법이며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 주사가능한 조성물을 제공하는 단계; 및
(ii) 상기 주사가능한 조성물을 관심 주름 내로 피하에 또는 진피 내로 주사하는 단계.
미용적 또는 치료적 방법의 상기 목적은 임의의 세포 메커니즘에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)는 진피하 피부의 결합 조직에 주사가능한 조성물을 주사하고, 이에 의해 콜라겐, 특히 III형 콜라겐, I형 콜라겐, 또는 I형과 III형 콜라겐의 조합물로부터 선택된 콜라겐의 생성을 자극한다.
본원에서 사용될 때, 콜라겐 유형과 같은 단백질의 맥락에서 용어 "생성"은 가장 넓은 의미에서 하나 이상의 콜라겐 유형과 같은 단백질의 생성으로 이해될 수 있다. 이것은 또한 단백질 발현으로 이해될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 콜라겐 유형(특히, I형 콜라겐 및/또는 III형 콜라겐)의 생성 유도는 가장 넓은 의미에서, 본 발명의 주사가능한 조성물이 투여되지 않은 유사 세포 또는 유사 조직과 비교 시 발현율을 적어도 1 중량%, 적어도 2 중량% 또는 적어도 5 중량%, 또는 적어도 10 중량%, 또는 적어도 20 중량%, 또는 적어도 50 중량%, 또는 적어도 100 중량% 증가시키는 것으로 이해될 수 있다.
콜라겐(특히 I형 콜라겐 및/또는 III형 콜라겐)은 일반적으로 섬유아세포에 의해 생성된다. 따라서, 세포는 바람직하게는 섬유아세포이거나 조직은 바람직하게는 섬유아세포를 함유하는 조직이다.
주사하는 단계(단계 (ii))는 주사가능한 조성물을 진피하 피부의 결합 조직에 주사하는 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 단계 (ii)는 주사가능한 조성물을 진피하 피부의 결합 조직에 주사하고, 이에 의해 콜라겐, 특히 III형 콜라겐, I형 콜라겐, 또는 I형과 III형 콜라겐의 조합으로부터 선택되는 콜라겐의 생성을 자극하는 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 주사가능한 조성물은 또한 치료적 목적을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 의약 용도를 위한 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 주사가능한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 측면은 결합 조직의 병리학적 악화와 연관된 병리학적 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 주사가능한 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 또한 대상체에서 결합 조직의 병리학적 악화와 연관된 병리학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 대상체는 충분한 양의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 및/또는 본 발명의 주사가능한 조성물을 투여받는다.
본 발명의 추가적인 측면은 골 물질(즉, 골 및 골 이식편)을 대체 또는 재생하거나 치근을 시술/고정하거나 치아를 채우는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 주사가능한 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 또한 대상체에서 골 물질을 대체 또는 재생하거나 치근을 시술/고정하거나 치아를 채우는 방법에 관한 것으로, 상기 대상체는 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 주사가능한 조성물 충분량을 투여받는다.
상기 칼슘 하이드록시아파타이트 입자, 주사가능한 조성물 및 미용적 방법의 맥락과 관련하여 제시된 정의 및 바람직한 구현예는 필요한 부분만 약간 수정하여 사용을 위한 주사가능한 조성물 및 치료 방법에 적용된다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 구현예에서, 결합 조직의 병리학적 상태는 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 결합 조직의 노화 관련 또는 병리학적 악화와 연관된 병리학적 상태 (예: 결합 조직의 노화 관련 악화와 관련된 병리학적 상태 또는 결합 조직의 병리학적 악화와 연관된 병리학적 상태) 및 이들의 둘 이상의 조합을 앓고 있는 환자에서의 요실금, 방광요관 역류, 성대 확대, 지방영양증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 골 물질의 대체 또는 재생은 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 주사가능한 조성물을 대상체에서 치료할 골 구조체에 또는 그에 인접하게 주사하는 것을 포함한다. 또한 골 물질의 대체 또는 재생은 골 이식이 될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 치근의 시술/고정은 치아의 고정 구조체에 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 주사가능한 조성물의 투여(예를 들어, 주사)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 치근 채움은 치아에서 채워야 할 공동(예를 들어, 천공 또는 밀링된 공동의 자연 발생된 공동)에 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 주사가능한 조성물의 투여를 포함한다.
기술된 도면, 실시예 및 청구범위는 본 발명을 추가로 설명한다.
도 1은 970℃에서 소결되고 평균 입자 직경이 약 30 ㎛인 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 크기 분포를 보여준다. 상대 크기 분포(실선) 및 누적 크기 분포(파선)가 표시되어 있다. 크기 분포가 다소 좁다는 것을 알 수 있다. 입자의 대부분은 25 내지 45 ㎛의 직경을 가진다.
도 2는 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 2a, 비교예)와 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 2b, 본 발명에 따름)를 100배 확대한 현미경 영상을 비교하여 보여준다. 눈금 막대는 100 ㎛를 나타낸다. 두 소결 온도 모두는 본질적으로 구형 형상 및 잘 정의된 크기 분포의 입자를 초래함이 명백하다.
도 3은 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 3a, 비교예)와 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 3b, 본 발명에 따름)를 500배 확대한 현미경 영상을 비교하여 보여준다. 두 소결 온도 모두는 본질적으로 구형 형상 및 잘 정의된 크기 분포의 입자를 초래함이 명백하다. 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면 상에 기공(검은 점으로 보임)이 주목될 수 있다(도 3b, 본 발명에 따름). 이와 대조적으로, 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면(도 3a, 비교예)은 본질적으로 매끄럽다.
도 4는 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 4a, 비교예)와 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 4b, 본 발명에 따름)를 5200배 확대한 현미경 영상을 비교하여 보여준다. 눈금 막대는 10 ㎛를 나타낸다. 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면 상에 기공(검은 점으로 보임)이 주목될 수 있다(도 4b, 본 발명에 따름). 이와 대조적으로, 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면(도 4a, 비교예)은 본질적으로 매끄럽다.
도 5는 순수 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자의 크기 및 소결 온도(970℃, 1070℃ 및 1170℃) 측면에서 상이한 유형으로 72시간 항온 처리한 후 섬유아세포 세포당 III형 콜라겐 평균 발현을 보여준다. 대조군(CTRL)은 유사 조건에서 항온 처리된 미자극된 섬유아세포를 나타낸다. 형광 신호는 임의 단위(AU)로 표시된다.
도 6은 항온 처리 72시간 후(도 6a) 및 항온 처리 7일 후(도 6b)에 상이한 온도(1170℃ 또는 970℃)에서 소결하여 제조된 평균 입자 직경 25 내지 45 ㎛의 유사한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자 2 mg/ml와 함께 항온 처리한 후 섬유아세포의 III형 콜라겐 발현을 보여준다. 대조군(CTRL)은 유사한 조건에서 항온 처리된 미자극 섬유아세포를 나타낸다. 형광 신호는 임의 단위(AU)로 표시된다.
도 7은 항온 처리 72시간 후(도 7a) 및 항온 처리 7일 후(도 7b)에 상이한 온도(1170℃ 또는 970℃)에서 소결에 의해 평균 입자 직경 25 내지 45 ㎛의 유사한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자 2 mg/ml와 함께 항온 처리한 후 섬유아세포의 I형 콜라겐 발현을 보여준다. 대조군(CTRL)은 유사한 조건에서 항온 처리된 미자극 섬유아세포를 나타낸다. 형광 신호는 임의 단위(AU)로 표시된다.
도 8은 미처리 섬유아세포 세포 배양물을 보여준다. 회색 점은 III형 콜라겐 발현이 낮은 세포를 보여준다. 검은 점은 III형 콜라겐 발현이 높은 세포를 나타낸다. 수십 개의 세포 중 두 개의 세포만이 높은 III형 콜라겐 발현을 나타냄을 알 수 있다.
도 9는 본 발명에 따라 970℃에서 소결된 평균 직경 25 내지 45 ㎛을 가지는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자로 처리된 섬유아세포 세포 배양물을 보여준다. 회색 점은 III형 콜라겐 발현이 낮은 세포를 보여준다. 검은 점은 III형 콜라겐 발현이 높은 세포를 나타낸다. 많은 수의 세포가 높은 III형 콜라겐 발현을 나타냄을 알 수 있다.
도 10은 섬유아세포 세포 배양물에서 III형 콜라겐 발현에 대한 효과를 보여준다. 세포는 대조군(ctrl) 시료와 비교하여 상이한 온도에서 소결된 입자로 처리되었다. 높은 III형 콜라겐 발현을 보여주는 세포(COLIII 높은 세포)의 백분율을 보여준다(A). 또한, 높은 III형 콜라겐 발현을 보여주는 세포(COLIII 높은 세포)당 III형 콜라겐(COLIII)의 발현은 100%로 설정한 미처리 세포의 대조군 시료(Ctrl)와 비교하여 나타낸다(B).
도 2는 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 2a, 비교예)와 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 2b, 본 발명에 따름)를 100배 확대한 현미경 영상을 비교하여 보여준다. 눈금 막대는 100 ㎛를 나타낸다. 두 소결 온도 모두는 본질적으로 구형 형상 및 잘 정의된 크기 분포의 입자를 초래함이 명백하다.
도 3은 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 3a, 비교예)와 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 3b, 본 발명에 따름)를 500배 확대한 현미경 영상을 비교하여 보여준다. 두 소결 온도 모두는 본질적으로 구형 형상 및 잘 정의된 크기 분포의 입자를 초래함이 명백하다. 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면 상에 기공(검은 점으로 보임)이 주목될 수 있다(도 3b, 본 발명에 따름). 이와 대조적으로, 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면(도 3a, 비교예)은 본질적으로 매끄럽다.
도 4는 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 4a, 비교예)와 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(도 4b, 본 발명에 따름)를 5200배 확대한 현미경 영상을 비교하여 보여준다. 눈금 막대는 10 ㎛를 나타낸다. 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면 상에 기공(검은 점으로 보임)이 주목될 수 있다(도 4b, 본 발명에 따름). 이와 대조적으로, 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면(도 4a, 비교예)은 본질적으로 매끄럽다.
도 5는 순수 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자의 크기 및 소결 온도(970℃, 1070℃ 및 1170℃) 측면에서 상이한 유형으로 72시간 항온 처리한 후 섬유아세포 세포당 III형 콜라겐 평균 발현을 보여준다. 대조군(CTRL)은 유사 조건에서 항온 처리된 미자극된 섬유아세포를 나타낸다. 형광 신호는 임의 단위(AU)로 표시된다.
도 6은 항온 처리 72시간 후(도 6a) 및 항온 처리 7일 후(도 6b)에 상이한 온도(1170℃ 또는 970℃)에서 소결하여 제조된 평균 입자 직경 25 내지 45 ㎛의 유사한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자 2 mg/ml와 함께 항온 처리한 후 섬유아세포의 III형 콜라겐 발현을 보여준다. 대조군(CTRL)은 유사한 조건에서 항온 처리된 미자극 섬유아세포를 나타낸다. 형광 신호는 임의 단위(AU)로 표시된다.
도 7은 항온 처리 72시간 후(도 7a) 및 항온 처리 7일 후(도 7b)에 상이한 온도(1170℃ 또는 970℃)에서 소결에 의해 평균 입자 직경 25 내지 45 ㎛의 유사한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자 2 mg/ml와 함께 항온 처리한 후 섬유아세포의 I형 콜라겐 발현을 보여준다. 대조군(CTRL)은 유사한 조건에서 항온 처리된 미자극 섬유아세포를 나타낸다. 형광 신호는 임의 단위(AU)로 표시된다.
도 8은 미처리 섬유아세포 세포 배양물을 보여준다. 회색 점은 III형 콜라겐 발현이 낮은 세포를 보여준다. 검은 점은 III형 콜라겐 발현이 높은 세포를 나타낸다. 수십 개의 세포 중 두 개의 세포만이 높은 III형 콜라겐 발현을 나타냄을 알 수 있다.
도 9는 본 발명에 따라 970℃에서 소결된 평균 직경 25 내지 45 ㎛을 가지는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자로 처리된 섬유아세포 세포 배양물을 보여준다. 회색 점은 III형 콜라겐 발현이 낮은 세포를 보여준다. 검은 점은 III형 콜라겐 발현이 높은 세포를 나타낸다. 많은 수의 세포가 높은 III형 콜라겐 발현을 나타냄을 알 수 있다.
도 10은 섬유아세포 세포 배양물에서 III형 콜라겐 발현에 대한 효과를 보여준다. 세포는 대조군(ctrl) 시료와 비교하여 상이한 온도에서 소결된 입자로 처리되었다. 높은 III형 콜라겐 발현을 보여주는 세포(COLIII 높은 세포)의 백분율을 보여준다(A). 또한, 높은 III형 콜라겐 발현을 보여주는 세포(COLIII 높은 세포)당 III형 콜라겐(COLIII)의 발현은 100%로 설정한 미처리 세포의 대조군 시료(Ctrl)와 비교하여 나타낸다(B).
실시예 1
칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자의 제조 및 분석
칼슘 하이드록시아파타이트 슬러리의 제조
a.) 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 슬러리의 제조:
칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA)은 Nieh et al. (Nieh, Choi and Jankowski, "Synthesis and characterization of porous hydroxyapatite and hydroxyapatite coatings", Conference: 2001 Minerals, Metals& Materials Society Annual Meeting & Exhibition, New Orleans, LA(US), February 1-15, 2001)에 기재된 바에 따라 수성 슬러리를 통해 침전되었다. 따라서, 초기에, 혼합에 의해 대략 pH 11의 pH를 갖는 염기성 수용액(예를 들어, NH4OH에 의함)에 칼슘과 인(예를 들어, Ca(OH)2 및 H3PO4)을 혼합하여 결정질 CaHA 분말을 제조하고 침전시켰다. CaHA 결정은 실온에서 침전된다. 침전된 CaHA 슬러리는 Nieh et al.에 기술된 바에 따라 탈이온수를 사용하여 과량의 반응물 및 부산물을 제거하여 정제하였다. 정제된 CaHA 슬러리는 디캔팅 공정을 통해 농축했고, 슬러리의 CaHA 결정은 볼 밀과 같은 공정을 이용하여 크기가 더 감소되었다.
b.) 시판되는 칼슘 하이드록시아파타이트 기반 슬러리의 대안적인 제조:
본 발명에서 서브마이크론 과립 크기의 칼슘 하이드록시아파타이트 분말을 사용한다. 이러한 서브마이크론 과립 크기의 칼슘 하이드록시아파타이트 분말은 예를 들어 Millipore Sigma 및 Merck KGaA(독일 다름스타트 소재)에서 시판된다. 칼슘 하이드록시아파타이트 분말의 슬러리는 분말을 물과 혼합하여 제조한다. 슬러리 중 칼슘 하이드록시아파타이트의 함량은 20 내지 40 중량%로 설정된다.
c.) 생성된 칼슘 하이드록시아파타이트 나노결정 기반 슬러리의 대안적인 제조:
질산칼슘 4수화물 3중량부(wt부)를 물 대략 44 wt부에 용해시킨다. 인산수소이암모늄 1wt부를 물 31wt부에 용해시킨다. 수득된 인산수소이암모늄 수용액을 격렬한 교반 하에 질산칼슘 수용액에 천천히 첨가한다. 수득된 용액의 pH는 수산화나트륨에 의해 pH 11로 조정한다. 슬러리는 몇 시간 동안 숙성할 수 있다. 선택적으로, 결정은 하나 이상의 원심분리/세척 단계에 의해 세척할 수 있다. 이러한 절차는 Eslami et al., (Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, 4(2): 127-134)에 기술되어 있다. 슬러리 중 칼슘 하이드록시아파타이트의 함량은 20 내지 40 중량%로 설정된다.
슬러리로부터 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자의 제조 및 소결
CaHA 슬러리를 Nieh et al.에 기술된 바에 따라 아토마이저/분무 건조기를 활용하여 마이크로구체로 형성시켰다. 따라서 슬러리는 노즐을 통해 따뜻한 공간 내로 가압된다. 공기 분류 또는 기계적 체질을 활용하여, 원하는 직경 임계값을 벗어난 CaHA 입자를 제거했다. 나머지 CaHA 입자는 Nieh et al.에 기술된 바에 따라 입자의 결정질 구조/다공도를 제어하기 위한 관심 온도 및 시간에서 소결한다. 소결된 CaHA 입자를 과립한 다음 세척/건조/체질하여, 원하는 크기 범위의 단일 CaHA 입자로 이루어진 분말을 달성하였다.
또한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자의 제조는 US 6,537,574 및 WO 2001/012247에 기술된 바에 따라 수행할 수 있다.
칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 분석
970℃에서 소결된 25 내지 45 ㎛의 평균 입자 직경을 갖는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(본 발명에 따름)를, 1170℃에서 소결된 비교 입자(비교예)와 비교하였다. 크기 및 형상 분포는 현미경으로 분석하였고, 광 산란을 측정하여 정량적으로 분석하였다.
크기 분포 측정을 위한 일반적인 예가 도 1에 도시되어 있다. 여기서 크기 분포가 상당히 좁음을 알 수 있다. 입자의 대부분은 25 내지 45 ㎛의 직경을 가진다.
시료당 3개의 분획물에 대해 촬영한 주사 전자 현미경(SEM) 영상을 사용하여 입자-가중 및 부피-가중의 크기 분포를 결정했다. 따라서, 분획물당 최대 400개의 SEM 영상을 x 500 배율로 촬영하고, 자동화된 영상 분석 소프트웨어 ImageJ(버전 1.51 j8)로 추가 처리했다. Feret 직경 및 종횡비(D-비)와 같은 정의된 매개변수 이후 모든 분획물 영상에 대한 영상 처리가 제공되었다. 평균적인 결과는 적어도 50,000개를 초과하는 확인된 입자를 기반으로 한 입자-가중 및 부피-가중의 크기 분포를 최종적으로 나타낸다.
정량적인 측정 결과가 하기 표 1에 나타나 있다. 크기가 > 125 ㎛인 입자는 발견되지 않았다.
표 1. 상이한 소결 온도에서 제조된 평균 입자 직경 25 내지 45㎛인 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자의 정량적 비교.
결과는 도 2 내지 4에 도시되어 있다. 두 소결 온도 모두 본질적으로 구형 형상 및 잘 정의된 크기 분포를 갖는 입자를 초래함을 알 수 있다. 그러나, 놀랍게도 기공(검은 점으로 보임)이 970℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(본 발명에 따름)의 표면에서 주목될 수 있는 반면, 1170℃에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(비교예)의 표면은 본질적으로 매끄러운 것으로 밝혀졌다.
실시예 2
세포 배양물의 전체 I형 및 III형 콜라겐 발현에 대한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자의 효과
물질 및 방법
물질
인간 일차 섬유아세포/성인/일인 기증자/유방, PromoCell, #412Z020 - P3);
섬유아세포 성장 배지: 1 mM 비타민 C 및 1중량%의 PenStrep(페니실린-스트렙토마이신)을 포함하는 세포 배양 배지;
항-III형 콜라겐 항체: 일차 항체로 사용된 토끼 다클론 항체(Invitrogen, PA5-34787);
항-토끼 항체: 일차 토끼 항체를 검출하는 AlexaFluor488-표지된 염소 이차 항체 (Invitrogen, A11034);
Dako 항체 용액(Agilent, 미국);
DAPI: 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(SIGMA, D9542); 및
CellMask: 진적색 원형질막주(Invitrogen, C10046).
세포 배양 및 시료 제조
섬유아세포는 웰당 5000개 세포 밀도로 시딩했다. 세포를 섬유아세포 성장 배지에서 37℃로 표준 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 히알루론산 함유 시료 200 ㎕를 첨가하였다. 시료는 상이한 양의 히알루론산을 함유했다. 일부 시료는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(CaHA) 2 mg/ml를 추가로 함유했다.
세포 배양 및 시료 제조
인간 일차 섬유아세포(성인, 일인 기증자)를 사용한다. 세포를 섬유아세포 성장 배지에서 37℃로 표준 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 항온 처리 후, 상이한 온도(970℃, 1070℃ 및 1170℃)에서 소결한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자 2 mg/ml를 함유하는 용액 각 200 ㎕을 추가하였다. 입자 크기는 <25㎛부터 시작하여, 25 내지 45 ㎛, 45 내지 75 ㎛, 75 내지 125 ㎛ 및 >125㎛로 일부 달랐다. 각각 72시간 후 또는 7일 후 배지를 세포에서 제거하고, 차가운 메탄올(-20℃)을 사용하여 10분 동안 세포를 고정시켰다. 그 다음, 고정된 세포를 인산완충식염수(PBS)로 3회 세척한 후 4℃로 보관하였다.
콜라겐 염색 및 정량화:
III형 콜라겐과 I형 콜라겐에 대한 2가지 특이적 항체를 사용했다. 고정된 세포를 항온 처리하고, 정량화를 위해 Imager를 사용하여 형광 신호를 분석했다. 신호가 세포와 동일한 평면 수준에 있기 때문에 III형 콜라겐 정량화를 위해 웰 플레이트에 있는 세포의 평균 발현을 분석했다. 이와 대조적으로, I형 콜라겐 네트워크는 세포보다 약간 높은 평면 수준에서 형성되기 때문에 I형 콜라겐 발현은 전체 웰의 평균 형광으로 평가했다.
추가적으로, III형 콜라겐 발현에 대해 단일 세포 분석을 수행하였다. 여기서, 모든 단일 세포를 개별적으로 분석하고, III형 콜라겐 발현이 높은 세포의 양을 정량하고, 이들 III형 콜라겐이 높은 세포의 III형 콜라겐 발현을 평가하였다.
고정된 세포의 상청액을 제거하였다. 그 다음, 세포를 실온(RT)에서 2시간 동안 차단 완충액(PBS 중 알부민 5중량%) 100㎕/웰로 처리하였다. 차단 완충액을 제거했다. 그 다음, 각각의 항-콜라겐 항체 용액(예를 들어, 일차 항-III형 콜라겐 항체 6.7 ㎍/ml의 용액(항-III형 항체, 다클론, 숙주 토끼; L Thermo Fisher Scientific, PA5-34787)이 있는 Dako 항체 용액(1:100), 각각 항-I형 콜라겐 항체(항-I형 콜라겐 항체[COL-1], 단클론, 숙주 마우스; Abcam; ab90395)이 있는 Dako 항체 용액(1:100)이 사용됨) 70 ㎕/웰을 첨가하고 수평 혼합기 상에서 암실에서 4℃로 밤새 항온 처리하였다.
다음날, 처리된 고정 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 이어서, 각각의 표지된 이차 항체 용액 70 ㎕/웰(예를 들어, 이차 AlexaFluo488-표지된 항-토끼 항체가 있는 Dako 항체 용액(1:200) 및 공동 염색을 위한 AlexaFluo546-표지된 항-마우스 항체가 있는 Dako 항체 용액(1:200) 10 ㎍/ml를 함유한 것이 첨가됨)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 암실에서 항온 처리하였다. 처리된 고정 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 이어서, 70 ㎕/웰의 CellMask 진적색 원형질막주를 PBS(5 ㎍/ml)에 1:1000 희석하여 첨가하였다. 고정된 세포를 암실에서 실온으로 30분 동안 항온 처리하였다. 이어서, PBS 중 1 ㎍/ml DAPI 용액의 용액 70 ㎕/웰(1㎍/ml, 2mg/ml 분취량의 1:2000 희석)을 추가하였다. 고정된 세포를 암실에서 실온으로 10분 동안 항온 처리하였다. 처리된 고정 세포를 PBS로 3회 세척하였다.
각각의 이차 항체의 형광 신호는 신호 정량화를 위해 Imager에서 결정하였다. 또한 현미경 영상을 준비했다. 결과는 아래에 나타내었다.
결과
결과를 도 5 내지 7에 나타내었다. 놀랍게도, 더 낮은 온도(여기서는 970℃)에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자가 콜라겐 생성에 더 높은 효과를 보여, 즉 I형 콜라겐 및 III형 콜라겐의 형성을 증가시켰다. 이 효과는 모든 시료에서 발견되었다. 이 효과는 평균 입자 직경 75 ㎛ 이하, 특히 45 ㎛ 이하의 평균 입자 직경을 갖는 더 작은 크기의 입자에 의해 유도된 III형 콜라겐 발현의 경우에 특히 상당했다. 또한, 놀랍게도, 1170℃에서 소결된 비교 칼슘 하이드록시아파타이트 입자에 비해 더 낮은 온도(여기서는 970℃)에서 소결된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자에 의해 유도된 I형 콜라겐 생성이 72시간의 짧은 항온 처리 후에 상당히 증가한 것으로 밝혀졌다.
요약하면, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 종래 기술의 칼슘 하이드록시아파타이트보다 우수한 효능으로 콜라겐 생성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 특히 콜라겐 생성의 효율적인 증가는 I형 콜라겐 및 III형 콜라겐에 해당되고, 이들 두 콜라겐은 피부의 주요 콜라겐을 대표하는 동시에 피부 질 개선의 주요 동인이다. 이는 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 포함하는 주사가능한 조성물이 특히 효율적인 필러로서 사용될 수 있다는 증거를 제공한다. 이는 대상체의 얼굴 또는 신체 관심 부위의 피부 및/또는 윤곽의 외관을 개선하는 데 특히 유익할 수 있다.
실시예 3
단일 세포 분석에서 세포의 I형 및 III형 콜라겐 발현에 대한 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHA) 입자의 효과
방법
2D 섬유아세포 세포 배양물을 상기한 바와 같이 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양하였다. 세포를 처리 없이 추가로 항온 처리하여 대조군으로 사용하거나 특정 소결 온도에서 제조한 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 시료로 처리하고 추가 항온 처리하였다.
I형 또는 III형 콜라겐을 위에서 설명한 바에 따라 염색하였다. 그 다음, 현미경 영상을 준비하고, 높은 I형 또는 III형 콜라겐 발현을 보이는 세포와 낮은 I형 또는 III형 콜라겐 발현을 보이는 세포를 확인하였다.
결과
놀랍게도, 970℃에서 소결하여 제조된 칼슘 하이드록시아파타이트 입자로 처리된 섬유아세포 세포는 미처리 세포 및 더 높은 온도(1070℃ 및 1170℃)에서 소결하여 제조된 유사한 칼슘 하이드록시아파타이트 입자로 처리된 세포에 비해 매우 많은 수의 세포가 다량의 III형 콜라겐을 발현하는 것으로 밝혀졌다(비교. 도 10a). 또한, 세포당 III형 콜라겐 발현도 증가한다(비교. 도 10b).
따라서, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 놀랍게도 콜라겐 발현을 위한 더 많은 수의 세포를 활성화할 뿐만 아니라 세포당 더 높은 콜라겐 발현을 보여준다.
전체 실험 결과
놀랍게도, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 더 높은 온도에서 소결된 입자에 비해 더 높은 다공도를 가지는 것으로 밝혀졌다. 모든 결과에 비추어 볼 때, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자가 특히 콜라겐 생성의 자극 및 증강에 효율적인 것으로 밝혀졌다. 이는 전체 세포 배양물뿐만 아니라 세포 수준에서도 밝혀졌다.
콜라겐 형성
콜라겐 생성은 진피 및 연조직 필러로서 유익한 적용 가능성과 연관된다 (비교. van Loghem et al., The Journal of Clinical Aesthetic Dermatology, 2015, 8(1):38-49; Coleman et al., Dermatologic Surgery, 2008, 34:S53-S55; Berlin et al., Dermatologic Surgery, 2008, 34:S64-S67). 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 주로 또는 완전히 무독성이고 잘 입증된 칼슘 하이드록시아파타이트로 구성된다. 따라서, 본 발명의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자가 특히 효율적인 진피 및 연조직 필러로서 사용가능함이 분명하다.
Claims (15)
- 910℃ 내지 1030℃ 범위의 온도에서 소결되었고 1030℃를 초과하는 온도로 처리된 적이 없는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자.
- 제1항에 있어서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 구형 또는 타원형, 더욱 바람직하게는 구형, 특히 0.7를 초과하는 D-비를 갖는 구형인, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 다공성 표면을 갖는, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자의 표면은 Hg-다공도측정법에 의해 결정될 때 표면에 평균 직경 10 nm 내지 500 nm의 기공을 갖는 것인, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는, 광 산란에 의해 결정될 때, 평균 입자 직경 1 μm 내지 500 μm, 또는 5 μm 내지 500 μm, 또는 1 μm 내지 150 μm, 또는 2 μm 내지 100 μm, 또는 5 μm 내지 80 μm, 또는 10 μm 내지 60 μm, 또는 15 μm 내지 50 μm, 또는 20 μm 내지 45 μm, 또는 25 μm 내지 45 μm를 갖는, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 910℃ 내지 995℃, 또는 920℃ 내지 995℃, 또는 930℃ 내지 990℃, 또는 940℃ 내지 985℃, 또는 950℃ 내지 980℃, 또는 960℃ 내지 975℃ 범위의 온도에서 소결되었고, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 소결 온도를 초과하는 온도로 처리된 적이 없는, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 1 내지 24시간, 2 내지 12시간 또는 3 내지 16시간 동안 소결된 것인, 칼슘 하이드록시아파타이트 입자.
- 다음을 포함하는 주사가능한 조성물:
(A) 구성성분 A로서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 하나 이상의 유형의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자;
(B) 구성성분 B로서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체;
(C) 선택적으로 구성성분 C로서, 하나 이상의 국소 마취제; 및
(D) 선택적으로 구성성분 D로서, 구성성분 A, B 및 C 이외의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제. - 제8항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체는 하나 이상의 다당류 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 다당류 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 글리세롤, 물, 하나 이상의 수성 완충액, 및 이들의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 주사가능한 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 글리세롤, 물, 및 이들의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 주사가능한 조성물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사가능한 조성물은 다음으로 이루어지는, 주사가능한 조성물:
(A) 구성성분 A로서, 주사가능한 조성물 기준으로, 건조 물질 기준으로, 1 내지 80 중량%의 하나 이상의 유형의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자;
(B) 구성성분 B로서, 주사가능한 조성물 기준으로 1 내지 80 중량%의, 적어도 하나의 페이스트성, 점액성 또는 액체 담체를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체;
(C) 구성성분 C로서, 주사가능한 조성물 기준으로 0 내지 10 중량%의 하나 이상의 국소 마취제; 및
(D) 구성성분 D로서, 주사가능한 조성물 기준으로 0 내지 50 중량%의, 구성성분 A, B, C 및 D 이외의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제. - 대상체의 얼굴 관심 부위 또는 신체 관심 부위의 피부의 외관 및/또는 윤곽의 외관을 개선하기 위한 미용적 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 미용적 방법:
(i) 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 주사가능한 조성물을 제공하는 단계; 및
(ii) 상기 주사가능한 조성물을 대상체의 얼굴 관심 부위 또는 신체 관심 부위의 피부 내로 주사하는 단계. - 제12항에 있어서, 상기 방법은 주름 채움, 안면 주름 개선, 유방 재건 또는 확대, 피부 재생, 둔부 확대, 광대뼈 리모델링, 연조직 확대, 안면 주름 채움, 미간주름 개선, 팔자주름 개선, 마리오네트주름 개선, 구강교합 개선, 입꼬리 개선, 입술주름 개선, 눈가주름 개선, 이마, 광대 및 구강 지방 패드의 진피하 지지 개선, 눈물고랑 개선, 코, 입술 확대, 볼 확대, 구강주위부 확대, 여드름 흉터와 같은 흉터 채움, 안와하부 채움, 안면 비대칭 해소, 턱선 개선, 턱 확대 및 이들 둘 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 목적을 위한 방법인 것을 추가적인 특징으로 하고,
특히 상기 방법은 대상체의 관심 주름을 채우기 위한 방법이고, 상기 방법은 상기 주사가능한 조성물을 관심 주름 내로 피하에 또는 진피 내에 주사하는 것인, 미용적 방법, - 제12항 또는 제13항에 있어서, (ii) 단계는 주사가능한 조성물을 진피하 피부의 결합 조직에 주입하고, 이에 의해 콜라겐, 특히 III형 콜라겐, I형 콜라겐 또는 I형과 III형 콜라겐의 조합으로부터 선택된 콜라겐의 생성을 자극하는 것인, 미용적 방법.
- 결합 조직의 병리학적 악화와 연관된 병리학적 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 바람직하게 병리학적 상태는, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 결합 조직의 노화 관련된 또는 병리학적 악화와 연관된 병리학적 상태 및 이들의 둘 이상의 조합을 앓고 있는 환자에서의 요실금, 방광요관 역류, 성대 확대, 지방영양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 주사가능한 조성물.
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