CN107029295B - 可注射填充剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可注射填充剂及其制备方法。该制备方法如下：将磷酸钙盐烧结，得结晶磷酸钙；将亲水单体与注射用水混合，进行聚合反应，得水凝胶预聚物；将所得结晶磷酸钙与所得水凝胶预聚物混合，得磷酸钙水凝胶；其中，磷酸钙盐的粒径为0.01‑80μm；亲水单体为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、海藻酸钠、明胶、甘油中的一种或几种；亲水单体与注射用水的质量比为1:99～1:4；结晶磷酸钙与水凝胶预聚物的质量比为1:19～1:1。该制备方法，工艺简单、成本较低，制得的可注射填充剂，效果持续时间较长、并发症率较低，可大规模生产。

Description

可注射填充剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种可注射填充剂及其制备方法。
背景技术
在过去的10多年中，注射填充剂领域发展得越来越快，对于填充材料的需求也越来越多。目前，国内批准使用的填充剂主要为胶原类和透明质酸类，但它们都属于替代性填充剂，不能刺激成纤细胞合成胶原，刺激软组织的生长，维持时间不长，需要多次注射。现有技术中的填充材料副作用大、效果持续时间短，比如：透明质酸的有效维持期为半年左右的。因此，如何减少副作用、提高效果持续时间，是制备新型填充美容产品的关键。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中的填充材料副作用大、效果持续时间短的缺陷，而提供一种可注射填充剂及其制备方法。该制备方法，工艺简单、成本较低，制得的可注射填充剂，效果持续时间较长、并发症率较低，可大规模生产。
本发明提供一种可注射填充剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将磷酸钙盐烧结，得结晶磷酸钙；
(2)将亲水单体与注射用水混合，进行聚合反应，得水凝胶预聚物；
(3)将所得结晶磷酸钙与所得水凝胶预聚物混合，得磷酸钙水凝胶；
其中，所述磷酸钙盐的粒径为0.01-80μm；所述亲水单体为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、海藻酸钠、明胶、甘油中的一种或几种；所述亲水单体与所述注射用水的质量比为1:99～1:4；所述结晶磷酸钙与所述水凝胶预聚物的质量比为1:19～1:1。
步骤(1)中，所述磷酸钙盐较佳地为磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸四钙和羟基磷灰石中的一种或多种。所述磷酸钙盐的粒径较佳地为0.01～10μm。
步骤(1)中，所述磷酸盐较佳地采用下述制备方法制得：将磷酸氢铵溶液与硝酸钙溶液混合，在pH值9～12，温度40～60℃的条件下，反应24h，经水溶液与无水乙醇交替洗涤2次，在100℃下，烘干24h，球磨2～4h，即得；其中，所述硝酸钙溶液中硝酸钙与所述磷酸氢铵溶液中磷酸氢铵的摩尔比为2:1～1:1。所述硝酸钙溶液中硝酸钙与所述磷酸氢铵溶液中磷酸氢铵的摩尔比为1:1，得所述磷酸氢钙；所述硝酸钙溶液中硝酸钙与所述磷酸氢铵溶液中磷酸氢铵的摩尔比为3:2，得所述磷酸三钙；所述硝酸钙溶液中硝酸钙与所述磷酸氢铵溶液中磷酸氢铵的摩尔比为5:3，得所述羟基磷灰石；所述硝酸钙溶液中硝酸钙与所述磷酸氢铵溶液中磷酸氢铵的摩尔比为2:1，得所述磷酸四钙。
步骤(1)中，所述烧结为本领域常规操作，所述烧结一般在高温马弗炉中进行。所述烧结较佳地包括升温和保温。所述升温的时间较佳地为2.5～5h，更佳地为2.5～4h，进一步更佳地为3h。所述升温的速率较佳地为200～400℃/h，更佳地为300℃/h。所述保温的温度较佳地为800～1050℃，更佳地为950℃。所述保温的时间较佳地为0.5～3h，更佳地为2～2.5h。
步骤(2)中，所述混合按较佳地在搅拌及负压下进行，所述搅拌的转速较佳地为50～200r/min，更佳地为100r/min。所述搅拌的时间较佳地为30分钟。所述聚合反应的真空度较佳地为0.01～0.1MPa。所述聚合反应的温度较佳地为0～60℃，更佳地为25～50℃，进一步更佳地为37℃。所述聚合时间较佳地为6～36h，更佳地为12～24h。
步骤(3)中，所述混合较佳地在搅拌下进行，所述搅拌的转速较佳地为100r/min，所述搅拌的时间较佳地为15～20min。
本发明中，所述亲水单体与所述注射用水的质量比较佳地为1:25～1:15，更佳地为1:20。
本发明中，所述结晶磷酸钙与所述水凝胶预聚物的质量比较佳地为1:9～1:3。
本发明还提供由上述制备方法制得的可注射填充剂，所述可注射填充剂的pH值为6～8，较佳地为7。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明可注射填充剂的制备方法，使用的原料安全等级高、工艺简单、成本低、可实现大批量生产。制得的磷酸钙水凝胶，具有良好的生物相容性和弹性，无热量、对皮肤及黏膜无刺激，安全性好，注射进入皮下组织初期可根据需要塑性，注入体内后无排异、易被分解吸收，分解产生的无机磷酸钙会作为支架促进成纤细胞向内生长，刺激产生新的胶原组织，并能形成牢固的生物键合，有效防止植入体随时间推移的移动错位效果持续时间较长，具有较好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所得磷酸钙水凝胶的弹性模量测试结果。
图2为实施例1所得磷酸钙水凝胶的生物相容性测试结果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，磷酸钙水凝胶的弹性模量采用Comparison of the RheologicalProperties of Viscosity and Elasticity in Two Categories of Soft TissueFillers:Calcium Hydroxylapatite and Hyaluronic Acid，Dermatol Surg 2010；36:1859–1865文献中公开的弹性模量的测试方法，所采用的设备为旋转粘度仪。
下述实施例中，采用MTT法考察所得磷酸钙水凝胶对细胞有无毒性，具体地，将磷酸钙水凝胶用于细胞培养，并设置空白对照组，得细胞毒性数据。
下述实施例中，羟基磷灰石的制备方法如下：
将磷酸氢铵溶液与硝酸钙溶液混合，在pH值9～12，温度40～60℃的条件下，反应24h，得羟基磷灰石，经水溶液与无水乙醇交替洗涤2次，在100℃下，烘干24h，球磨2～4h，即得。其中，硝酸钙溶液中硝酸钙与磷酸氢铵溶液中磷酸氢铵的摩尔比为5:3。
下述实施例中，磷酸三钙的制备方法如下：
将磷酸氢铵溶液与硝酸钙溶液混合，在pH值9～12，温度40～60℃的条件下，反应24h，得磷酸三钙，经水溶液与无水乙醇交替洗涤2次，在100℃下，烘干24h，球磨2～4h，即得。其中，硝酸钙溶液中硝酸钙与磷酸氢铵溶液中磷酸氢铵的摩尔比为3:2。
实施例1
(1)将粒径为0.01～80μm的羟基磷灰石放入高温马弗炉中，以200℃/h的升温速率耗时4h升温至800℃，烧结2.5小时，得结晶磷酸钙；
(2)将甲基纤维素与注射用水混合，在真空搅拌器中，以100转/分钟，搅拌30分钟，在25℃下，反应24小时，得水凝胶预聚物；
(3)将所得结晶磷酸钙与所得水凝胶预聚物混合，在真空搅拌器中，以100转/分钟，搅拌15分钟，得磷酸钙水凝胶；
其中，所述甲基纤维素与所述注射用水的质量比为1:15；所述结晶磷酸钙与所述水凝胶预聚物的质量比为1:3。
效果数据：所得磷酸钙水凝胶的pH值为7；在0.7Hz(最接近人体频率)处的弹性模量为590Pa；具有较好的生物相容性，采用MTT法进行细胞毒性试验检测，细胞增殖率在80％以上，对细胞无毒性。
实施例2
(1)将粒径为0.01～80μm的磷酸三钙放入高温马弗炉中，以300℃/h的升温速率耗时3h升温至950℃，烧结2小时，得结晶磷酸钙；
(2)将海藻酸钠与注射用水混合，在真空搅拌器中，以100转/分钟，搅拌30分钟，在50℃下，反应6小时，得水凝胶预聚物；
(3)将所得结晶磷酸钙与所得水凝胶预聚物混合，在真空搅拌器中，以100转/分钟，搅拌15分钟，得磷酸钙水凝胶；
其中，所述海藻酸钠与所述注射用水的质量比为1:25；所述结晶磷酸钙与所述水凝胶预聚物的质量比为1:9。
效果数据：所得磷酸钙水凝胶的pH值为6.7；在0.7Hz(最接近人体频率)处的弹性模量为523Pa；具有较好的生物相容性，采用MTT法进行细胞毒性试验检测，细胞增殖率80％以上，对细胞无毒性。
实施例3
(1)将粒径为0.01～80μm的质量比为1:1的磷酸三钙和羟基磷灰石放入高温马弗炉中，以400℃/h的升温速率耗时2.5h升温至1050℃，烧结2.5小时，得结晶磷酸钙；
(2)将羧甲基纤维素钠与注射用水混合，在真空搅拌器中，以100转/分钟，搅拌30分钟，在37℃下，反应12小时，得水凝胶预聚物；
(3)将所得结晶磷酸钙与所得水凝胶预聚物混合，在真空搅拌器中，以100转/分钟，搅拌20分钟，得磷酸钙水凝胶；
其中，所述羧甲基纤维素钠与所述注射用水的质量比为1:20；所述结晶磷酸钙与所述水凝胶预聚物的质量比为1:3。
效果数据：所得磷酸钙水凝胶的pH值为7；在0.7Hz(最接近人体频率)处的弹性模量为551Pa；具有较好的生物相容性，采用MTT法进行细胞毒性试验检测，细胞增殖率80％以上，对细胞无毒性。
对比例1
采用与实施例相同的方法对瑞蓝产品(Restylane)进行弹性模量测试。
对比例2
采用与实施例相同的方法对乔雅登产品(Juvederm Voluma)进行弹性模量测试。
测试对象 0.7Hz下所得弹性模量/Pa
对比例1 513
对比例2 274
实施例1 590
由上表可知，本发明的制备方法所得产品的弹性好。

Claims (10)

1.一种可注射填充剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将磷酸钙盐烧结，得结晶磷酸钙；
(2)将亲水单体与注射用水混合，进行聚合反应，得水凝胶预聚物；
(3)将所得结晶磷酸钙与所得水凝胶预聚物混合，得磷酸钙水凝胶；
其中，所述磷酸钙盐的粒径为0.01-80μm；所述亲水单体为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、海藻酸钠、明胶中的一种或几种；所述结晶磷酸钙与所述水凝胶预聚物的质量比为1:19～1:1；步骤(1)中，所述磷酸钙盐为磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸四钙和羟基磷灰石中的一种或多种；所述磷酸钙盐采用下述制备方法制得：将磷酸氢铵溶液与硝酸钙溶液混合，在pH值9～12，温度 40～60℃的条件下，反应24h，经水溶液与无水乙醇交替洗涤2次，在100℃下，烘干24h，球磨 2～4h，即得；其中，所述硝酸钙溶液中硝酸钙与所述磷酸氢铵溶液中磷酸氢铵的摩尔比为 2:1～1:1；
步骤(1)中，所述烧结包括升温和保温；所述升温的时间为2.5～5h；所述升温的速率为200～400℃/h；所述保温的温度为800～1050℃，所述保温的时间为0.5～2.5h；
所述亲水单体与所述注射用水的质量比为1:25～1:15。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述升温的时间为2.5～4h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述保温的时间为2～2.5h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合在搅拌及负压下进行，所述搅拌的转速为50～200r/min，所述搅拌的时间为30分钟。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述聚合反应的真空度为0.01～0.1MPa；所述聚合反应的温度为0～60℃；所述聚合时间为6～36h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混合在搅拌下进行，所述搅拌的转速为100r/min，所述搅拌的时间为15～20min。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲水单体与所述注射用水的质量比为1:20。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结晶磷酸钙与所述水凝胶预聚物的质量比为1:9～1:3。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述聚合反应的真空度为0.01～0.1MPa；所述聚合反应的温度为25～50℃；所述聚合时间为12～24h。
10.一种可注射填充剂，其特征在于，其由权利要求1～9任一项所述的制备方法制得，所述可注射填充剂的pH值为6～8。
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