CN114146219B - 一种软组织填充物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种软组织填充物及其制备方法，该软组织填充物，以重量份数计，包括：己内酯单体20‑40份，骨源小分子肽5‑9份，聚乙烯醇20‑30份，渗透压调节剂40‑50份，PBS缓冲盐水45‑55份；其中，骨源小分子肽为分子量不大于5000Da的活性肽。该软组织填充物安全性高，能够用于持久矫正皱纹和面部老化迹象。

Description

一种软组织填充物及其制备方法
技术领域
本发明涉及软组织填充领域，特别是涉及一种软组织填充物及其制备方法。
背景技术
皮肤主要由表皮层和真皮层构成，其中胶原蛋白存在真皮层中。随着人生理性衰老以及外界的各种刺激，真皮层中的胶原蛋白等流失速度开始加快，供给不及消耗，使得皮肤开始变得松弛出现皱纹。注射美容是利用注射的方式将填充物注射入真皮层或皮下以改善皮肤状况。
皮肤填充物注射入真皮层或皮下后可用于恢复面部体积，改善面对轮廓、提高唇部和脸颊的立体度，填充皱纹平滑皮肤，从而能够实现矫正皱纹和面部老化迹象。但是，大部分皮肤填充物存在持续时间短，面部表情僵硬等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种软组织填充物及其制备方法，该软组织填充物安全性高，能够用于持久矫正皱纹和面部老化迹象。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种软组织填充物，以重量份数计，包括：己内酯单体20-40份，骨源小分子肽5-9份，聚乙烯醇20-30份，渗透压调节剂40-50份，PBS缓冲盐水45-55份，粘度调节剂5-20份，磷酸钙微球40-60份；其中，骨源小分子肽为分子量不大于5000Da的活性肽。
其中，渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、枸橼酸盐和氯化钠中的一种或多种组合物。
其中，己内酯单体与骨源小分子肽的质量比为4-5:1。
其中，磷酸钙微球直径范围为5-100μm。
其中，己内酯单体聚合后的聚合物平均粒径为20-35μm。
其中，骨源小分子肽由鱼骨提取获得。
其中，鱼骨为深海鱼骨。
其中，粘度调节剂为羧甲基纤维素或羟甲基纤维素。
其中，该软组织填充物还包括麻醉剂1-3份。
本申请还提供了一种软组织填充物制备方法，包括以下步骤：
将骨源小分子肽溶于三氯甲烷中，制得骨源小分子肽溶液；将骨源小分子肽与己内酯单体混合均匀后，在催化剂催化下，发生聚合反应，分离获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液；将聚乙烯醇，渗透压调节剂、PBS缓冲盐水、粘度调节剂和磷酸钙微球混合均匀，制得混合物水溶液；将混合物溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除三氯甲烷，灭菌封装，即得软组织填充物。
其中，骨源小分子肽的制备方法为，包括以下步骤：将预处理后的鱼骨粉碎，利用蛋白酶进行酶解处理6-8h，处理完成后灭酶，获取上清液；将上清液通过超滤膜进行过滤，获得分子量不大于5000Da的活性肽。
其中，蛋白酶为碱性蛋白酶、中性蛋白酶和动物蛋白酶中的一种。
其中，灭酶方法为加热到100℃并持续10分钟。
本发明具有以下有益效果，
聚己内酯具有良好的生物相容性，能够几乎完全被人体吸收，不易产生排异反应，安全性高；并且聚己内酯还能够刺激人体自身的胶原蛋白产生，磷酸钙微球可以刺激局部纤维细胞增殖，改善皮肤弹性，从而实现持久改善面部老化迹象。骨源小分子肽从生物骨骼中提取制得，分子量小，容易被人体吸收，利用骨源小分子肽对聚己内酯进行改性不会影响聚己内酯的安全性。此外，骨源小分子肽能够帮助身体内细胞的修复，促进伤口愈合，提高面部恢复速度，可以有效的缩短面部僵硬时间，改善填充效果。
附图说明
图1是本发明的软组织填充物制备方法的流程示意图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本申请进一步详细说明。
为解决现有技术中，皮肤填充物作用时间短，引起僵硬持续时间长，恢复较慢的问题，本申请提供一种软组织填充物,以重量份数计，包括：己内酯单体20-40份，骨源小分子肽5-9份，聚乙烯醇20-30份，渗透压调节剂40-50份，PBS缓冲盐水45-55份，粘度调节剂5-20份，磷酸钙微球40-60份。该软组织填充物能够延长作用时间，持久的改善皮肤衰老迹象，并具有恢复期短的特点。
在一实施例中，聚己内酯可以是由己内酯单体聚合构成的聚合物。例如，聚己内酯是指2-氧杂环庚烷酮的均聚物。
骨源小分子肽可以是指从动物骨骼中提取获得的小分子肽。其中，小分子肽是介于氨基酸和蛋白质之间的一种生化物质，它比氨基酸分子量大，又比蛋白质分子量小，是由多个氨基酸分子构成的肽段。在一实施例中，骨源小分子肽为分子量不大于5000Da的活性肽。渗透压调节剂是指用于调节细胞渗透压的物质。PBS缓冲盐水可以调节该软组织填充物的最终酸碱性，其重要成分包括Na2HPO4、KH2PO4、NaCl和KCl，能够为聚己内酯和骨源小分子肽起到保护作用。粘度调节剂能够调节软组织填充物的粘弹性，有利于更好的维持填充后的形态。磷酸钙微球可以是实心微球也可以是空心微球。
本实施例所提供的软组织填充物中聚己内酯具有良好的生物相容性，能够几乎完全被人体吸收，不易产生排异反应，安全性高；并且聚己内酯还能够刺激人体自身的胶原蛋白产生，磷酸钙微球可以刺激局部纤维细胞增殖，改善皮肤弹性，从而实现持久改善面部老化迹象。骨源小分子肽从生物骨骼中提取制得，分子量小，容易被人体吸收，利用骨源小分子肽对聚己内酯进行改性不会影响聚己内酯的安全性。此外，骨源小分子肽能够帮助身体内细胞的修复，促进伤口愈合，提高面部恢复速度，可以有效的缩短面部僵硬时间，改善填充效果。
在一实施例中，骨源小分子肽由鱼骨提取获得。进一步地，在一实施例中，鱼骨为深海鱼骨。相较于由其他动物骨料制备而得的小分子多肽，深海鱼具有致病性低，骨蛋白含量高等特点。本申请制备的骨源小分子肽具有良好的生物学特性，与创伤周围组织的生物亲和性好，能够诱导生长因子，促进皮肤的增长，利于上皮细胞的增生修复，从而能够促进创面的愈合，促进聚己内酯与皮肤的融合，进而缩短皮肤加入填充物后的僵硬期，改善填充效果。
在一实施例中，渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、枸橼酸盐和氯化钠中的一种或多种组合物。进一步的，该渗透压调节剂为甘露醇。
在一实施例中，己内酯单体与骨源小分子肽的质量比为4-5:1。通过调节己内酯单体与骨源小分子肽的质量比可以进一步优化该填充物的填充效果，即具有良好的抚平皱纹作用又能够较快速的恢复，使得皮肤僵硬时间缩短。
在一实施例中，磷酸钙微球直径范围为5-100μm，磷酸钙微球刺激局部纤维细胞增殖，改善皮肤弹性。
在一实施例中，聚己内酯聚合后的聚己内酯的平均粒径为20-35μm。通过控制聚己内酯的平均粒径可以有效的调节填充物的填充效果。
在一实施例中，粘度调节剂为羧甲基纤维素或羟甲基纤维素。
在一实施例中，该软组织填充物还包括麻醉剂1-3份。具体的，麻醉剂可以为利多卡因等可以起到麻醉效果的制剂。通过加入麻醉剂可以起到注射后无痛的效果。
为解决上述技术问题，本申请还提供了一种软组织填充物制备方法，参见图1。图1是根据本申请一实施例的软组织填充物制备方法的流程示意图。需注意的是，若有实质上相同的结果，本实施例并不以图1所示的流程顺序为限。如图1所示，该方法包括：
步骤110：将骨源小分子肽溶于三氯甲烷中，制得骨源小分子肽溶液。
具体的，将骨源小分子肽5-9份溶于三氯甲烷后，搅拌混合至骨源小分子肽完全溶解，制得质量份数为20％-30％的骨源小分子肽溶液。
在一实施例中，骨源小分子肽的制备方法为，包括以下步骤：
将预处理后的鱼骨粉碎，利用蛋白酶进行酶解处理6-8h，处理完成后灭酶，获取上清液；将上清液通过超滤膜进行过滤，获得分子量不大于5000Da的活性肽。蛋白酶为碱性蛋白酶、中性蛋白酶和动物蛋白酶中的一种。灭酶方法为加热到100℃并持续10分钟。其中预处理包括去杂、清洗、粉碎等步骤。
步骤120：将骨源小分子肽与己内酯单体混合均匀后，在催化剂催化下，发生聚合反应，分离获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液。
具体的，向骨源小分子肽溶液中加入己内酯单体20-40份，搅拌混合均匀，之后向其中加入催化剂，将反应体系置于微波照射下，微波辐照的功率为720W-810W，在催化剂的催化下骨源小分子肽和己内酯单体发生聚合反应300min-400min，制得有骨源小分子肽修饰的聚己内酯，提纯后获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液。
在一实施例中，催化剂可以为超交联金属卟啉或金属卤化物。进一步的，催化剂可以为FeCl3、FeCl2、FeBr3、Fe(ClO4)3、MgCl2、ZnCl2、AlCl3、MgBr2和CuI中的一种。在一实施例中，己内酯单体聚合后的聚己内酯平均粒径为20-35μm。
步骤130：将聚乙烯醇，渗透压调节剂、PBS缓冲盐水、粘度调节剂和磷酸钙微球混合均匀，制得混合物水溶液。
将聚乙烯醇20-40份，渗透压调节剂40-50份，PBS缓冲盐水45-55份，粘度调节剂5-20份和磷酸钙微球40-60份混合均匀，制得混合物水溶液。渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、枸橼酸盐和氯化钠中的一种或多种组合物。
在另一实施例中，混合水溶液中还包括麻醉剂1-3份。
步骤140：将混合物水溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除三氯甲烷，灭菌封装，即得软组织填充物。
下面将通过几组具体实施例来对本申请进行说明、解释，但不应用来限制本申请的范围。
本申请所提供的实施例，制作了不同组分的软组织填充物，并对所得软组织填充物进行性能测试，测试方法如下：
将所制得的软组织填充物注射到兔子的背部，研究其在动物身上的作用机制。在注射后的不同时间进行活检来检测骨源小分子肽-聚己内酯聚合物。
实施例1
将预处理后的鱼骨粉碎，利用蛋白酶进行酶解处理6-8h，处理完成后灭酶，获取上清液；将上清液通过超滤膜进行过滤，获得分子量不大于5000Da的活性肽。蛋白酶为碱性蛋白酶、中性蛋白酶和动物蛋白酶中的一种。灭酶方法为加热到100℃并持续10分钟。其中预处理包括去杂、清洗、粉碎等步骤。
实施例2
将骨源小分子肽5份溶于三氯甲烷后，搅拌混合至骨源小分子肽完全溶解，制得质量份数为20％的骨源小分子肽溶液。向骨源小分子肽溶液中加入己内酯单体20份，搅拌混合均匀，之后向其中加入催化剂，将反应体系置于微波照射下，微波辐照的功率为720W，在催化剂的催化下骨源小分子肽和己内酯单体发生聚合反应320min，制得有骨源小分子肽修饰的聚己内酯，提纯后获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液。将聚乙烯醇22，渗透压调节剂41份，PBS缓冲盐水46份，粘度调节剂5份和磷酸钙微球40份混合均匀，制得混合物水溶液。渗透压调节剂为甘露醇。将混合物水溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除三氯甲烷，灭菌封装，即得软组织填充物。
催化剂为超交联金属卟啉，己内酯单体聚合后的聚己内酯平均粒径为20-35μm。
将所制得的软组织填充物注射到兔子的背部，注射后红肿、僵硬5天后消失；使用9个月后，发现胶原蛋白，使用12个月后，仍具有良好的填充效果。
实施例3
将骨源小分子肽9份溶于三氯甲烷后，搅拌混合至骨源小分子肽完全溶解，制得质量份数为30％的骨源小分子肽溶液。向骨源小分子肽溶液中加入己内酯单体36份，搅拌混合均匀，之后向其中加入催化剂，将反应体系置于微波照射下，微波辐照的功率为810W，在催化剂的催化下骨源小分子肽和己内酯单体发生聚合反应400min，制得有骨源小分子肽修饰的聚己内酯，提纯后获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液。将聚乙烯醇30份，渗透压调节剂50份，PBS缓冲盐水55份，粘度调节剂20份和磷酸钙微球60份混合均匀，制得混合物水溶液。渗透压调节剂为葡萄糖。将混合物水溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除三氯甲烷，灭菌封装，即得软组织填充物。
催化剂为FeCl3。己内酯单体聚合后的聚己内酯平均粒径为20-35μm。
将所制得的软组织填充物注射到兔子的背部，注射后红肿、僵硬5天后消失；使用9个月后，发现胶原蛋白，使用12个月后，仍具有良好的填充效果。
实施例4
将骨源小分子肽6份溶于三氯甲烷后，搅拌混合至骨源小分子肽完全溶解，制得质量份数为30％的骨源小分子肽溶液。向骨源小分子肽溶液中加入己内酯单体30份，搅拌混合均匀，之后向其中加入催化剂，将反应体系置于微波照射下，微波辐照的功率为720W，在催化剂的催化下骨源小分子肽和己内酯单体发生聚合反应300min，制得有骨源小分子肽修饰的聚己内酯，提纯后获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液。将聚乙烯醇25份，渗透压调节剂43份，PBS缓冲盐水48份，粘度调节剂10份，磷酸钙微球50份混合均匀，制得混合物水溶液。渗透压调节剂为枸橼酸盐。将混合物水溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除三氯甲烷，灭菌封装，即得软组织填充物。
催化剂为FeBr3，己内酯单体聚合后的聚己内酯平均粒径为30μm。
将所制得的软组织填充物注射到兔子的背部，注射后红肿、僵硬5天后消失；使用9个月后，发现胶原蛋白，使用12个月后，仍具有良好的填充效果。
实施例5
将骨源小分子肽7份溶于三氯甲烷后，搅拌混合至骨源小分子肽完全溶解，制得质量份数为30％的骨源小分子肽溶液。向骨源小分子肽溶液中加入己内酯单体28份，搅拌混合均匀，之后向其中加入催化剂，将反应体系置于微波照射下，微波辐照的功率为810W，在催化剂的催化下骨源小分子肽和己内酯单体发生聚合反应360min，制得有骨源小分子肽修饰的聚己内酯，提纯后获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液。将聚乙烯醇20份，渗透压调节剂49份，PBS缓冲盐水50份，粘度调节剂12份，麻醉剂1份和磷酸钙微球55份混合均匀，制得混合物水溶液。渗透压调节剂为甘露醇。将混合物水溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除三氯甲烷，灭菌封装，即得软组织填充物。
催化剂为FeCl3；己内酯单体聚合后的聚己内酯平均粒径为20-35μm。
将所制得的软组织填充物注射到兔子的背部，注射后红肿、僵硬5天后消失；使用9个月后，发现胶原蛋白，使用12个月后，仍具有良好的填充效果。
实施例6
将骨源小分子肽8份溶于三氯甲烷后，搅拌混合至骨源小分子肽完全溶解，制得质量份数为20％的骨源小分子肽溶液。向骨源小分子肽溶液中加入己内酯单体40份，搅拌混合均匀，之后向其中加入催化剂，将反应体系置于微波照射下，微波辐照的功率为720W，在催化剂的催化下骨源小分子肽和己内酯单体发生聚合反应300min，制得有骨源小分子肽修饰的聚己内酯，提纯后获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液。将聚乙烯醇22份，渗透压调节剂47份，PBS缓冲盐水47份，粘度调节剂18份，麻醉剂2份和磷酸钙微球45份混合均匀，制得混合物水溶液。渗透压调节剂为甘露醇。将混合物水溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除三氯甲烷，灭菌封装，即得软组织填充物。
催化剂为CuI，己内酯单体聚合后的聚己内酯平均粒径为20-35μm。
将所制得的软组织填充物注射到兔子的背部，注射后红肿、僵硬5天后消失；使用9个月后，发现胶原蛋白，使用12个月后，仍具有良好的填充效果。
实施例7
将骨源小分子肽8份溶于三氯甲烷后，搅拌混合至骨源小分子肽完全溶解，制得质量份数为20％的骨源小分子肽溶液。向骨源小分子肽溶液中加入己内酯单体32份，搅拌混合均匀，之后向其中加入催化剂，将反应体系置于微波照射下，微波辐照的功率为720W，在催化剂的催化下骨源小分子肽和己内酯单体发生聚合反应360min，制得有骨源小分子肽修饰的聚己内酯，提纯后获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液。将聚乙烯醇23份，渗透压调节剂45份，PBS缓冲盐水45份，粘度调节剂6份，麻醉剂1份和磷酸钙微球48份混合均匀，制得混合物水溶液。渗透压调节剂为氯化钠。将混合物水溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除三氯甲烷，灭菌封装，即得软组织填充物。
催化剂为MgBr2，己内酯单体聚合后的聚己内酯平均粒径为20-35μm。
将所制得的软组织填充物注射到兔子的背部，注射后红肿、僵硬5天后消失；使用9个月后，发现胶原蛋白，使用12个月后，仍具有良好的填充效果。

Claims (7)

1.一种软组织填充物，其特征在于，以重量份数计，包括：
己内酯单体20-40份，骨源小分子肽5-9份，聚乙烯醇20-30份，渗透压调节剂40-50份，PBS缓冲盐水45-55份，粘度调节剂5-20份，磷酸钙微球40-60份；
其中，所述骨源小分子肽为分子量不大于5000Da的活性肽；所述骨源小分子肽由鱼骨提取获得；所述鱼骨为深海鱼骨；
所述己内酯单体与骨源小分子肽的质量比为4-5:1；
并且其中所述骨源小分子肽与所述己内酯单体在催化剂催化下发生聚合反应，形成骨源小分子肽-聚己内酯聚合物；
催化剂为超交联金属卟啉或金属卤化物；
所述渗透压调节剂为葡萄糖或枸橼酸盐。
2.根据权利要求1所述的软组织填充物，其特征在于，所述磷酸钙微球直径范围为5-100μm。
3.根据权利要求1所述的软组织填充物，其特征在于，所述粘度调节剂为羧甲基纤维素或羟甲基纤维素。
4.根据权利要求1所述的软组织填充物，其特征在于，还包括麻醉剂1-3份。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的软组织填充物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将骨源小分子肽溶于三氯甲烷中，制得骨源小分子肽溶液，所述骨源小分子肽由鱼骨提取获得；所述鱼骨为深海鱼骨；
将骨源小分子肽与己内酯单体混合均匀后，在催化剂催化下，发生聚合反应，分离获得骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，所述己内酯单体与骨源小分子肽的质量比为4-5:1；
将聚乙烯醇，渗透压调节剂、PBS缓冲盐水、粘度调节剂和磷酸钙微球混合均匀，制得混合物水溶液；所述渗透压调节剂为葡萄糖或枸橼酸盐；
将所述混合物水溶液和骨源小分子肽-聚己内酯聚合物溶液，混合均匀，去除所述三氯甲烷，灭菌封装，即得所述软组织填充物。
6.根据权利要求5所述的软组织填充物制备方法，其特征在于，所述骨源小分子肽的制备方法为，包括以下步骤：
将预处理后的鱼骨粉碎，利用蛋白酶进行酶解处理6-8h，处理完成后灭酶，获取上清液；
将所述上清液通过超滤膜进行过滤，获得分子量不大于5000Da的活性肽。
7.根据权利要求6所述的软组织填充物制备方法，其特征在于，所述蛋白酶为碱性蛋白酶、中性蛋白酶和动物蛋白酶中的一种。
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