CN113521386A - 一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可注射型含rhBMP‑2的骨修复水凝胶及其制备方法，属于生物医学工程技术领域。所述水凝胶材料含有重组人骨形态发生蛋白‑2(rhBMP‑2)，纳米羟基磷灰石，透明质酸‑己二酸二酰肼衍生物和主链具有醛基的海藻酸衍生物。其制备方法包含纳米羟基磷灰石制备、海藻酸钠透明质酸衍生物制备及复合水凝胶制备等步骤。本发明为骨缺损治疗提供了一种新的修复方法，具有广阔的应用前景和理想的修复效果。

Description

一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及含活性蛋白的生物医学材料领域和生物医学工程技术领域，尤其是涉及一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶及其制备方法。
背景技术
随着老龄化社会进程的加剧，骨折、骨肿瘤和骨质疏松症等骨疾病发病率增长迅速，由此造成的骨缺损不仅严重威胁病人的身心健康还给社会带来巨大经济负担。自体骨移植一直被认为是治疗骨缺损的“金标准”，但其应用过程中却存在着自体骨来源有限且会对供体部位产生额外损伤等缺点。同种异体骨移植也被用于临床当中，但是失败率高以及会产生免疫排斥反应等问题同样限制了它们的应用。近年来，生物材料在骨缺损治疗中得到了越来越多的应用，成为一种新的发展趋势。
骨形态发生蛋白是骨形成的重要调控因子，它能够诱导成骨和异位骨化。重组人骨形态发生蛋白2(rhBMP-2)是目前已发现BMP家族中作用能力最强的成员，它能够刺激相关干细胞到该区域并形成骨，在软骨内骨化、骨折愈合、肢体生长时表达，在骨骼生长和再生修复起重要作用，临床上被广泛用于骨缺损的修复治疗当中。
骨修复是一个长周期过程，由于rhBMP-2的半衰期短，在局部应用时很快就会被代谢和吸收，很难维持有效的药物浓度。因此，如何调控rhBMP-2在骨缺损处的释放速率和释放周期，使其与新骨生长周期良好匹配，提高rhBMP-2的生物利用度，从而达到最优的疗效是利用rhBMP-2进行骨修复需要解决的关键问题。
发明内容
针对以上问题，本申请人提供了一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶。本发明选用海藻酸钠-透明质酸水凝胶作为载体，包裹rhBMP-2注射到骨缺损部位，实现rhBMP-2的控释与缓释，同时加入了纳米羟基磷灰石，从而进一步加强材料的机械性能和骨传导性。
本发明的技术方案如下：
一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶，其特征在于，所述复合水凝胶材料包含rhBMP-2，纳米羟基磷灰石(nHAP)，透明质酸-己二酸二酰肼衍生物(HA-ADH)和主链具有醛基的海藻酸衍生物(ALG-CHO)。
进一步地，水凝胶中nHAP终浓度为5％(w/v)，HA-ADH终浓度为5％(w/v)，ALG-CHO终浓度为5％(w/v)，所含rhBMP-2的浓度为150ug/ml。
进一步地，其制备方法有以下步骤：
(1)rhBMP-2获取：本申请中的rhBMP-2可以为各种来源的具有活性的rhBMP-2蛋白。其可以从天然产物中提取或者以基因工程方法从各种宿主菌种表达获得，也可以是购自市场的成品。
(2)nHAP制备：将硝酸钙溶解在去离子水中，加入柠檬酸钠，搅拌至完全溶解后用氨水调节溶液pH值，得到溶液A；将磷酸氢二铵溶解在去离子水中得到溶液B；随后启动超重力旋转填充床(RPB)，调节转速，将A、B两种溶液分别输送到RPB中反应生成的浆料产物经过离心、洗涤、真空干燥后得到nHAP。
(3)HA-ADH制备：将透明质酸溶于去离子水中，溶解后加入己二酸二酰肼(ADH)并搅拌均匀，后向溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)催化反应，随后用HCl调节溶液pH，室温反应12h后，用去离子水透析，冷冻干燥得HA-ADH。
(4)ALG-CHO制备：将海藻酸钠溶解到去离子水中，将高碘酸钠溶解于去离子水中，室温下反应24h，随后添加乙二醇终止反应，经过透析、冷冻干燥得到ALG-CHO。
(5)复合水凝胶制备：称取nHAP分散于PBS溶液中，并加入HA-ADH至完全溶解，得到溶液1；称取rhBMP-2分散于PBS溶液中，并加入ALG-CHO至完全溶解得到溶液2；随后将两种溶液装入注射枪内，注射到缺损部位使用。
进一步地，所述步骤(2)中硝酸钙质量为5g，溶解硝酸钙的去离子水体积为100ml，柠檬酸钠质量为0.4g，氨水为5mol/L，调节pH值为11，磷酸氢二铵质量为1.675g，溶解磷酸氢二铵的去离子水体积为60ml。
进一步地，所述步骤(3)中透明质酸质量为1g，去离子水体积为200ml，ADH为12.5g，pH为4.75，透析时间为5天。
进一步地，所述步骤(4)中海藻酸钠质量为2g，溶解海藻酸钠的去离子水体积为90ml，高碘酸钠质量为1g，溶解高碘酸钠的去离子水体积为10ml，乙二醇体积为2ml。
进一步地，所述步骤(5)中nHAP、HA-ADH、ALG-CHO质量为150mg，rhBMP-2质量为450μg溶解nHAP的PBS体积为1.5ml，溶解rhBMP-2的PBS体积为1.5ml。
进一步地，所述一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶用于治疗颅颌面及其他部位的骨缺损。
本发明的有益之处在于：
1、操作方便，能够适应于体内复杂多变的骨缺损环境：
2、可以为细胞提供三维支架，有利于细胞定殖及骨基质沉积；
3、能够在骨缺损部位缓慢降解，且具有良好的rhBMP-2缓释功能；
4、其成功研制将为骨缺损患者带来更加高效的治疗方法，同时为组织工及再生医学等领域提供一种具有较好前景的修复方式。
附图说明
图1为本发明制得的水凝胶扫描电镜图。
图2为本发明制得的水凝胶溶胀、降解及力学性能检测结果，其中A为溶胀结果，B为降解结果，C为力学性能检测结果。
图3为rhBMP-2体外缓释曲线。
图4为水凝胶体内骨缺损修复实验Micro-CT 3D重建结果，其中A为对照组，B为水凝胶组，C为含有rhNMP-2的水凝胶组。
具体实施方式
下面结合实施例和检测例，对本发明进行具体描述。
实施例1水凝胶的制备方法
(1)纳米羟基磷灰石的制备
将5g硝酸钙溶解在100ml去离子水中，加入0.4g柠檬酸钠，搅拌至完全溶解后用5mol/L氨水调节溶液pH值为11，得到溶液A；将1.675g磷酸氢二铵溶解在60ml去离子水中得到溶液B；随后启动超重力旋转填充床(RPB)，调节转速为2500rpm，将A、B两种溶液分别输送到RPB中反应生成的浆料产物经过离心水洗两次后，加水超声分散10min，所得即为纳米HAP分散体。真空干燥得到nHAP粉末。
(2)透明质酸衍生物制备
将1g透明质酸溶于200ml去离子水中，溶解后加入12.5g己二酸二酰肼(ADH)并搅拌均匀，后向溶液中加入2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)催化反应，随后用HCl调节溶液pH至4.75，室温反应12h后，用去离子水连续透析5天，冷冻干燥得HA-ADH。
(3)海藻酸钠衍生物制备
将2.0g海藻酸钠溶解到90ml去离子水中，将1.0g高碘酸钠溶解于10ml去离子水中，室温下反应24h，随后添加2ml乙二醇终止反应，经过透析、冷冻干燥得到ALG-CHO。
(4)可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶制备
称取nHAP分散于PBS溶液中，并加入HA-ADH至完全溶解，得到溶液1；称取rhBMP-2分散于PBS溶液中，并加入ALG-CHO至完全溶解得到溶液2；随后将两种溶液装入注射枪内，注射到缺损部位使用。
测试例1
将上述实例1得到的产品进行内部形貌观察。
测试方法和条件为：水凝胶的内部形貌由SEM观察，首先将所制备的水凝胶进行冷冻干燥，通过在其表面喷金增加导电性，然后在加速电压为15kV的条件下观察内部形貌。
测试结果如图1所示。从图1中可以看到：水凝胶呈多孔样结构，孔径大小在50um左右，同时在孔径侧壁上可以看到附着的羟基磷灰石。
测试例2
将上述实例1得到的水凝胶进行溶胀、降解及力学性能检测。
测试方法和条件为：水凝胶的溶胀性能由称重法测定，将样品放入37℃ PBS中并放置于37℃环境中，随后在设定的时间点将样品从PBS中取出，擦干表面液体后进行称重，重量记录为Ws，样品经冻干后的初始重量记录为Wd，水凝胶的溶胀率按照下面公式进行计算：溶胀率＝(Ws-Wd)/Wd×100％。
水凝胶的降解性能同样由称重法测量。首先称量经过冻干后样品的初始质量，记录为W0，随后将样品放入PBS中并放置于37℃环境中，随后分别在特定时间点取出样品，将样品冻干后进行称重，重量记录为Wt，水凝胶的降解率按照下面公式进行计算：降解率＝(W0-Wt)/W0×100％。
水凝胶的机械性能由Instron 5943力学测试仪在室温下进行检测，将水凝胶制备成直径15mm，高15mm的样品进行检测，在1mm/min恒定速度下进行压缩，压缩至样品出现破坏，记录应力-应变曲线。
测试结果如图2所示，可以看到水凝胶的溶胀率为22.17±3.01％，降解率为52.64±6.13％，最大应力值为0.64±0.07MPa。
测试例3
将上述实例1得到的水凝胶进行体外rhBMP-2缓释缓释测试。
测试方法和条件为：通过BCA试剂盒检测rhBMP-2蛋白释放情况。250μg rhBMP-2负载于水凝胶材料中，37℃生理盐水中孵育，每隔1天收集孵育后的液体检测rhBMP-2蛋白释放情况，绘制释放曲线。
测试结果如图3所示，可以看到经过连续检测，30天后rhBMP-2从材料释放了大约90.1％。
测试例4
将上述实例1得到的产品进行体内成骨效果测试。
测试方法和条件为：取15只SD雄性大鼠(250-300g)，随机分为3组，即空白对照组，水凝胶修复组，含rhBMP-2的水凝胶修复组(含300μg rhBMP-2)每组5只大鼠。0.1ml 50％速眠新注射液麻醉大鼠，备皮，75％酒精消毒，在头顶部做一矢状切口，翻开全层粘骨膜瓣，用种植科取骨钻做一直径为8mm的圆形缺损，钻磨过程中不断用生理盐水冲洗，防止摩擦生热导致局部组织坏死。在植入材料8w后，于麻醉下对大鼠实施心脏灌流术(10％中性福尔马林)，取下颅盖骨，10％中性福尔马林固定标本，将标本进行Micro-CT扫描并进行3D重建。
测试结果如图4所示，可以看到对照组中缺损部位只在边缘处有部分新骨生成，大部分缺损部位未修复，水凝胶组除了在缺损边缘部位有新骨生成之外，在缺损中间部位有少量新骨生成，而含rhBMP-2的水凝胶修复组在缺损中间部分有大块新骨生成，明显多于另外两组。

Claims (4)

1.一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶，其特征在于，所述复合水凝胶材料包含重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)，纳米羟基磷灰石(nHAP)，透明质酸-己二酸二酰肼衍生物(HA-ADH)和主链具有醛基的海藻酸衍生物(ALG-CHO)。
2.根据权利要求1所述的一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶，其特征在于，其组成成分中，nHAP终浓度为5％(w/v)，HA-ADH终浓度为5％(w/v)，ALG-CHO终浓度为5％(w/v)，所含rhBMP-2浓度为150ug/ml。
3.根据权利要求1所述的一种可注射型含rhBMP-2的骨修复水凝胶，其特征在于，其制备方法包括以下步骤。
(1)rhBMP-2获取：本申请中的rhBMP-2可以为各种来源的具有活性的rhBMP-2蛋白。其可以从天然产物中提取或者以基因工程方法从各种宿主菌种表达获得，也可以是购自市场的成品。
(2)nHAP制备：将硝酸钙溶解在去离子水中，加入柠檬酸钠，搅拌至完全溶解后用氨水调节溶液pH值，得到溶液A；将磷酸氢二铵溶解在去离子水中得到溶液B；随后启动超重力旋转填充床(RPB)，调节转速，将A、B两种溶液分别输送到RPB中反应生成的浆料产物经过离心、洗涤、真空干燥后得到nHAP。
(3)HA-ADH制备：将透明质酸溶于去离子水中，溶解后加入己二酸二酰肼(ADH)并搅拌均匀，随后用HCl调节溶液pH，室温反应12h后，用去离子水透析，冷冻干燥得HA-ADH。
(4)ALG-CHO制备：将海藻酸钠溶解到去离子水中，将高碘酸钠溶解于去离子水中，室温下反应24h，随后添加乙二醇终止反应，经过透析、冷冻干燥得到LG-CHO。
(5)复合水凝胶制备：称取nHAP分散于PBS溶液中，并加入HA-ADH至完全溶解，得到溶液1；称取rhBMP-2分散于PBS溶液中，并加入ALG-CHO至完全溶解得到溶液2；随后将两种溶液装入注射枪内，注射到缺损部位使用。
4.根据权利要求1所述的用于骨缺损修复的含rhBMP-2的复合水凝胶，其特征在于，所述水凝胶用于治疗颅颌面及其他部位的骨缺损。
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