CN113797384A - 一种注射式骨修复剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射式骨修复剂的制备方法，包括如下步骤：S1：制备溶液；S1.1：将rBMP2溶解在醋酸缓冲液中得到溶液①；S1.2：将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，并加入羟基磷灰石，匀浆得到溶液②；S1.3：用重蒸馏水配制海藻酸钠溶液；S2：将溶液①和溶液②按照体积比1:1混合，得到溶液③；S3：将溶液③和海藻酸钠溶液按照体积比1:1混合，得到溶液④；S4：将溶液④和甘露醇溶液按照体积比5‑10:1混合，冻干，得到注射式骨修复剂。注射式修复剂与猪源纤维蛋白粘合剂配合使用，通过专用的给药器喷涂到目的创口处，注射式修复剂与猪源纤维蛋白粘合剂配合使用能均匀良好地粘附在创口处，并不受其影响和发挥作用。

Description

一种注射式骨修复剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射式骨修复剂的制备方法，属于骨修复材料技术领域。
背景技术
临床上，骨科、神经外科以及胸外科等手术过程中常会涉及到骨质破坏的问题，造成松质骨创面渗血。松质骨结构松散且血运丰富，创面出血多为渗血，难以靠血管收缩自行止血，也难以靠止血纱布、电凝、明胶海绵填塞以及钳夹等常规方法进行止血。目前，临床上常用骨蜡进行松质骨创面止血。传统骨蜡的成分主要包括蜂蜡和凡士林，通过物理填塞对松质骨创面进行止血，其止血速度快，是目前最广泛的应用于外科手术骨出血的止血方式。然而，骨蜡不可降解，也不能被机体吸收，且生物相容性差，容易作为异物长期滞留与体内，阻碍骨修复，易出现感染和疼痛等异物反应。
羟基磷灰石是人体硬组织(例如指甲、骨骼、牙齿等)的主要成分，具有良好的生物相容性和成骨活性，能够与骨组织形成牢固的结合，为骨生长提供支架或模板，因此羟基磷灰石是公认的优异生物活性材料。但是，羟基磷灰石在应用中存在易碎、机械强度低等缺陷，如果直接将羟基磷灰石粉末作为骨组织修复材料充填在体内，其强度或韧性难以满足植入材料的要求。
海藻酸钠是从褐藻中提取的一种天然多糖，其结构为β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)的无规共聚嵌段物。海藻酸钠作为一种天然生物高分子，可生物降解，降解产物无毒，且相对低廉的价格，其制备得到的水凝胶具有较好的力学强度和良好的三维网络结构，常被用于负载和缓释药物等，因此已广泛应用于工程组织和药物缓释领域，受到了国内外学者的重视。最重要的是海藻酸钠是FDA批准用于生物医学领域的天然生物材料之一。
骨形态发生蛋白(BMP)，除BMP-1外其余均属于转化生长因子-β超家族。BMP是低分子量(约30000Da)、不含胶原的糖蛋白，成熟BMP分子是由一个依赖半胱氨酸二硫键固定的双链(每链含有400个氨基酸)多肽二聚体分子，而且重要的结构40％-50％与TGF-β高度同源。BMP是以一个大的前体蛋白的形式合成的，包括信号肽部分、前结构域和羧基末端区，蛋白水解酶将羧基末端从前体蛋白切割下来后即形成二聚体。
rBMP2常用于骨损伤、骨延迟愈合和骨不连的修复等骨科领域，国内外都相继有产品出现，但这产品在临床都有一显著的缺点，由于手术后需要大量的体液体冲洗以及引流，给药后容易被冲走，有时候会在特定的地区形成异物骨而引发不良反应。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种注射式骨修复剂的制备方法，本发明旨在通过药物的相互作用，使rBMP2及其载体能很好的凝固在所需部位。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种注射式骨修复剂的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备溶液
S1.1：将rBMP2溶解在醋酸缓冲液中得到溶液①；
S1.2：将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，并加入羟基磷灰石，匀浆得到溶液②；
S1.3：用重蒸馏水配制海藻酸钠溶液；
S2：将溶液①和溶液②按照体积比1:1混合，得到溶液③；
S3：将溶液③和海藻酸钠溶液按照体积比1:1混合，得到溶液④；
S4：将溶液④和甘露醇溶液按照体积比5-10:1混合，冻干，得到注射式骨修复剂。
采用上述技术方案，添加醋酸缓冲液将rBMP2置于酸性环境中，提高rBMP2的活性，添加的羟基磷灰石在本申请中起到载体的作用，通过将溶液①和溶液②的混合形成一个含有药物的混选系统，再将溶液③和海藻酸钠溶液混合进而形成稳定的微小凝胶颗粒，最后将溶液④和甘露醇溶液混合，在此，甘露醇作为助溶剂促进溶液的溶解混合。
优选的，步骤S1.1中的醋酸缓冲液的浓度为45-55mmol/l，醋酸缓冲液的pH值4.5-5.5。
优选的，步骤S1.1中的溶液①中rBMP2含量为2-8mg/ml，且溶液①用0.22微孔滤膜，除菌过滤。
优选的，步骤S1.2中的醋酸溶液质量浓度为1-1.5％。
优选的，步骤S1.2中的溶液②含有40-50mg/ml的壳聚糖和4-10mg/ml的羟基磷灰石。
优选的，步骤S1.3中的海藻酸钠溶液浓度为25mg/ml。
优选的，步骤S3具体为：将溶液③和海藻酸钠溶液分别在雾化中混合，形成凝胶颗粒，一边雾化一边搅拌，得到pH＝4-5的溶液④。
优选的，步骤S4中的甘露醇溶液的质量浓度为20-25％，且甘露醇溶液用0.22微孔滤膜，除菌过滤。
优选的，所述壳聚糖和海藻酸钠配制前进行121℃蒸气高压灭菌处理；羟基磷灰石配制前进行干热灭菌处理。
优选的，所述注射式骨修复剂颗粒粒度为10-50目，PH＝4-5.5。
优选的，使用时，所述注射式骨修复剂与猪源蛋白纤维粘合剂的质量比为0.05-3：1。
本发明的有益效果：注射式修复剂与猪源纤维蛋白粘合剂配合使用，通过专用的给药器喷涂到目的创口处，猪源纤维蛋白粘合剂是一种辅助常规外科手术止血生物制品，具有较强的粘合力，同时在人体中15天内可被自身酶水解和吸收，注射式修复剂与猪源纤维蛋白粘合剂配合使用能均匀良好地粘附在创口处，并不受其影响和发挥作用。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1
S1：配制溶液
S1.1：将rBMP2溶解在pH＝4.5、浓度为45mmol/l的醋酸缓冲液中得到rBMP2含量为3mg/ml的溶液①，用0.22微孔滤膜，除菌过滤；
S1.2：将壳聚糖在121℃下蒸气高压灭菌处理30min，羟基磷灰石进行干热灭菌处理，将处理后的壳聚糖溶解在质量浓度为1.5％的醋酸溶液中，并加入灭菌后的羟基磷灰石，匀浆得到含有45mg/ml壳聚糖和4mg/ml羟基磷灰石的溶液②；
S1.3：用重蒸馏水配制浓度为25mg/ml的海藻酸钠溶液；
S2：将溶液①和溶液②按照体积比1:1混合，得到溶液③；
S3：将溶液③和25mg/ml的海藻酸钠溶液按照体积比1:1、分别在雾化中混合，形成凝胶颗粒，一边雾化一边搅拌，得到pH＝4的溶液④；
S4：将甘露醇溶液用0.22微孔滤膜，除菌过滤，将溶液④和除菌后的、质量浓度为20％的甘露醇溶液按照体积比5:1混合，冻干，粉碎，得到颗粒粒度为10目、pH＝4的注射式骨修复剂。
本实施例中，注射式骨修复剂与猪源蛋白纤维粘合剂的质量比为1：1进行使用。
实施例2
S1：配制溶液
S1.1：将rBMP2溶解在pH＝5.5、浓度为50mmol/l的醋酸缓冲液中得到rBMP2含量为2mg/ml的溶液①，用0.22微孔滤膜，除菌过滤；
S1.2：将壳聚糖在121℃下蒸气高压灭菌处理30min，羟基磷灰石进行干热灭菌处理，将处理后的壳聚糖溶解在质量浓度为1％的醋酸溶液中，并加入灭菌后的羟基磷灰石，匀浆得到含有50mg/ml壳聚糖和5mg/ml羟基磷灰石的溶液②；
S1.3：用重蒸馏水配制浓度为25mg/ml的海藻酸钠溶液；
S2：将溶液①和溶液②按照体积比1:1混合，得到溶液③；
S3：将溶液③和25mg/ml的海藻酸钠溶液按照体积比1:1、分别在雾化中混合，形成凝胶颗粒，一边雾化一边搅拌，得到pH＝5的溶液④；
S4：将甘露醇溶液用0.22微孔滤膜，除菌过滤，将溶液④和除菌后的、质量浓度为25％的甘露醇溶液按照体积比7:1混合，冻干，粉碎，得到颗粒粒度为30目、pH＝4.5的注射式骨修复剂。
本实施例中，注射式骨修复剂与猪源蛋白纤维粘合剂的质量比为0.05：1进行使用。
实施例3
S1：配制溶液
S1.1：将rBMP2溶解在pH＝5、浓度为55mmol/l的醋酸缓冲液中得到rBMP2含量为5mg/ml的溶液①，用0.22微孔滤膜，除菌过滤；
S1.2：将壳聚糖在121℃下蒸气高压灭菌处理20min，羟基磷灰石进行干热灭菌处理，将处理后的壳聚糖溶解在质量浓度为1.2％的醋酸溶液中，并加入灭菌后的羟基磷灰石，匀浆得到含有45mg/ml壳聚糖和10mg/ml羟基磷灰石的溶液②；
S1.3：用重蒸馏水配制浓度为25mg/ml的海藻酸钠溶液；
S2：将溶液①和溶液②按照体积比1:1混合，得到溶液③；
S3：将溶液③和25mg/ml的海藻酸钠溶液按照体积比1:1、分别在雾化中混合，形成凝胶颗粒，一边雾化一边搅拌，得到pH＝4.2的溶液④；
S4：将甘露醇溶液用0.22微孔滤膜，除菌过滤，将溶液④和除菌后的、质量浓度为22％的甘露醇溶液按照体积比10:1混合，冻干，粉碎，得到颗粒粒度为50目、pH＝5.5的注射式骨修复剂。
本实施例中，注射式骨修复剂与猪源蛋白纤维粘合剂的质量比为2：1进行使用。
实施例4
S1：配制溶液
S1.1：将rBMP2溶解在pH＝4.8、浓度为48mmol/l的醋酸缓冲液中得到rBMP2含量为6mg/ml的溶液①，用0.22微孔滤膜，除菌过滤；
S1.2：将壳聚糖在121℃下蒸气高压灭菌处理25min，羟基磷灰石进行干热灭菌处理，将处理后的壳聚糖溶解在质量浓度为1.5％的醋酸溶液中，并加入灭菌后的羟基磷灰石，匀浆得到含有46mg/ml壳聚糖和8mg/ml羟基磷灰石的溶液②；
S1.3：用重蒸馏水配制浓度为25mg/ml的海藻酸钠溶液；
S2：将溶液①和溶液②按照体积比1:1混合，得到溶液③；
S3：将溶液③和25mg/ml的海藻酸钠溶液按照体积比1:1、分别在雾化中混合，形成凝胶颗粒，一边雾化一边搅拌，得到pH＝4.8的溶液④；
S4：将甘露醇溶液用0.22微孔滤膜，除菌过滤，将溶液④和除菌后的、质量浓度为20％的甘露醇溶液按照体积比5:1混合，冻干，粉碎，得到颗粒粒度为40目、pH＝4.5的注射式骨修复剂。
本实施例中，注射式骨修复剂与猪源蛋白纤维粘合剂的质量比为3：1进行使用。
试验例1
(1)实验动物的选择
选取年龄为16周，体重30-40g健康雄性小鼠。
(2)实验动物模型建立
小鼠采用氯胺酮(10mg/100g，腹腔注射)麻醉，消毒。对小鼠进行股骨中段闭合非移位骨折处理。术后3天每天腹腔注射青霉素20U。
(3)实验动物分组
选取小鼠24只，随机分成2组，每组12只。
对照组：生理盐水；
实验组1：实施例1制得的产品与猪源蛋白纤维粘合剂按照质量比1:1混合；
动物分笼喂养，每笼3只，常规饮食，允许自由活动，每天将上述产品擦拭在小鼠骨折部位，每天三次，每次2g。
(4)大体标本评估
术后2、3、4周每组分别随机选取4只小鼠采用颈椎脱臼法处死小鼠，小心分离软组织，注意保护骨痂，游标卡尺测量骨折端骨痂最大直径为A，在测量相同小鼠左侧股骨相同位置股骨直径为B，计算A/B，详见表1。
表1大体标本评估
A/B值 2周 3周 4周
对照组 1.98 1.77 1.52
实验组 1.30 1.82 1.69
由表1可以看出，实验组更有利于骨折愈合，促进骨的生长，对于小鼠骨骼恢复以及骨折愈合更加有利。
(5)放射学评估
对小鼠进行观察，发现2周后2周后两组小鼠骨折处均可见骨痂生长，且骨折线模糊，其中实验组骨痂范围较大。4周时骨痂完全包裹骨折区域，实验组小鼠骨折线完全消失。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：制备溶液
S1.1：将rBMP2溶解在醋酸缓冲液中得到溶液①；
S1.2：将壳聚糖溶解在醋酸溶液中，并加入羟基磷灰石，匀浆得到溶液②；
S1.3：用重蒸馏水配制海藻酸钠溶液；
S2：将溶液①和溶液②按照体积比1:1混合，得到溶液③；
S3：将溶液③和海藻酸钠溶液按照体积比1:1混合，得到溶液④；
S4：将溶液④和甘露醇溶液按照体积比5-10:1混合，冻干，得到注射式骨修复剂。
2.如权利要求1所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，步骤S1.1中的醋酸缓冲液的浓度为45-55mmol/l，醋酸缓冲液的pH值4.5-5.5。
3.如权利要求2所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，步骤S1.1中的溶液①中rBMP2含量为2-8mg/ml，且溶液①用0.22微孔滤膜，除菌过滤。
4.如权利要求3所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，步骤S1.2中的醋酸溶液质量浓度为1-1.5％。
5.如权利要求4所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，步骤S1.2中的溶液②含有40-50mg/ml的壳聚糖和4-10mg/ml的羟基磷灰石。
6.如权利要求5所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，步骤S1.3中的海藻酸钠溶液浓度为25mg/ml。
7.如权利要求6所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，步骤S3具体为：将溶液③和海藻酸钠溶液分别在雾化中混合，形成凝胶颗粒，一边雾化一边搅拌，得到pH＝4-5的溶液④。
8.如权利要求7所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中的甘露醇溶液的质量浓度为20-25％，且甘露醇溶液用0.22微孔滤膜，除菌过滤。
9.如权利要求8所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖和海藻酸钠配制前进行121℃蒸气高压灭菌处理；羟基磷灰石配制前进行干热灭菌处理。
10.如权利要求9所述的一种注射式骨修复剂的制备方法，其特征在于，所述注射式骨修复剂颗粒粒度为10-50目，PH＝4-5.5。
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