CN114569796A - 一种生物可降解骨修复内固定材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物材料制备领域，具体涉及了一种生物可降解骨修复内固定材料及其制备方法。所述复合材料是由L‑精氨酸改性后的壳聚糖与纳米羟基磷灰石、增塑剂复合而成；所述改性壳聚糖、纳米羟基磷灰石的质量比为1:1‑1:3。本发明制备的可降解生物复合材料具有良好的生物相容性、优异的力学性能、无毒、无刺激性和易加工成型的特点，同时具有一定的抑菌特性。

Description

一种生物可降解骨修复内固定材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料制备领域，具体涉及了一种可降解骨修复内固定材料及其制备方法。
背景技术
骨缺损是由创伤、肿瘤、先天性疾病等多种原因引起的复杂病理学变化。临床上大多采用自体骨移植、异体骨移植。随着材料学和组织工程技术的不断革新发展，多种骨修复代替材料也在临床中起着至关重要的作用。
纳米羟基磷灰石(HA)与天然骨中无机物成分一致，具有良好的骨细胞诱导性以及生物活性，在上个世纪八十年代就已用于骨科和牙科的替代材料，但有抗压强度低，脆性大等缺点。壳聚糖(CS)是从有壳动物的壳中提取出来的；材料来源广泛，有良好的韧性，其降解产物对人体无毒、无刺激、无免疫原性，但力学性能不足。此外，壳聚糖具有多种官能团，容易进行修饰，使之具有特定功能。为使材料具有更加优异的抗菌性能，利用L-精氨酸对壳聚糖进行接枝改性。L-精氨酸(L-Arginine)是幼龄哺乳动物的必需氨基酸，是组织蛋白中最丰富的氮载体，在动物体内有重要的生理生化功能。L-精氨酸可以通过伤口处的一氧化氮合酶被巨噬细胞代谢为一氧化氮。产生的一氧化氮在体内可以杀死寄生虫、细菌和病毒。因此，经L-精氨酸修饰后的壳聚糖(Arg-CS)与纳米羟基磷灰石的复合材料可弥补单一材料力学性能不足的缺点并且具有更优异的抗菌性能。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种可降解骨修复内固定材料的制备方法，使其在力学性能、生物相容性等方面得到改进，同时赋予其抗菌特性，旨在抑制骨损伤修复过程中的细菌繁殖。
一种生物可降解骨修复内固定材料，所述材料是由L-精氨酸改性后的壳聚糖与纳米羟基磷灰石、增塑剂复合而成；所述改性后的壳聚糖、纳米羟基磷灰石的质量比为1:1-1:3。
进一步地，所述材料中增塑剂为D-山梨醇、甘油或甘露醇中的一种；增塑剂的质量为改性后的壳聚糖质量的60～100％。
本发明提供了一种生物可降解骨修复内固定材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将L-精氨酸溶解于乙醇水溶液中，得到混合溶液；
(2)将壳聚糖加入到步骤1)中的混合溶液中，加热搅拌形成均相溶液A；
(3)将二环己基碳二亚胺溶解在乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入4-二甲氨基吡啶，水浴加热后抽滤、透析、干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于乙酸或稀盐酸溶液中；
(6)将纳米羟基磷灰石超声分散与去离子水中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入增塑剂，加热搅拌后倒入模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
进一步的，所述步骤(1)所述的乙醇水溶液中乙醇的质量分数为60％～80％。
进一步的，所述步骤(2)中壳聚糖的脱乙酰度为85～98％，所述加热时间为15-30min，所述搅拌时间为15-30min，所述步骤(3)中二环己基碳二亚胺与 L-精氨酸的摩尔比为1:1-1:2。
进一步的，所述步骤(4)中4-二甲氨基吡啶与二环己基二亚胺的摩尔比为 1:0.03～1:0.06，所述水浴温度为30～50℃，反应时间为6～12h。
进一步的，所述步骤(5)中乙酸的质量百分数为1％～3％。
进一步的，所述步骤(6)中纳米羟基磷灰石的粒径为60～80nm，所述超声时间为20～40min，所述加热温度为30-50℃，所述搅拌时间为12-24h。
进一步的，所述步骤(6)中增塑剂的含量为改性壳聚糖质量的60～100％。
本发明提供了前述制备方法制备得到的改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
本发明通过利用溶液共混法制备改性壳聚糖纳米羟基磷灰石复合材料，其中改性后的壳聚糖可抑制破损处细菌繁殖，最终获得具有一定抗菌性且力学性能良好的复合材料。
本发明的有益效果为：
本发明制备的生物复合材料在生物相容性方面得到了极大程度的改善，材料具有优异的力学性能、无毒、生物安全性好、无刺激性和易加工成型等优点，同时由于L-精氨酸在代谢过程中产生的一氧化氮在体内可以杀死寄生虫、细菌和病毒使其具有抗菌的作用，有望在生物医用材料领域得到广泛应用。
本发明研究发现，通过调节原料含量比和增塑剂含量，可以有效协同解决材料之间的界面不相容性，显著提高复合骨支架的强度，复合材料弹性模量可以达到646.42MPa，优于冷冻干燥法所制备的羟基磷灰石/壳聚糖复合材料，其弹性模量为69MPa。
附图说明
图1为实施例1制备的改性壳聚糖的红外图片；
图2为实施例1制备的复合材料图片；
图3为实施例1-8制备的复合材料弹性模量图片。
具体实施方式
以下的实施例便于更好的理解本发明，但并不限定本发明。另外，下述实施例中，如无特殊说明，所用材料、试剂等均可从生物或化学试剂公司购买。
实施例1
一种生物可降解骨修复内固定材料的具体制备方法，步骤如下：
(1)将2.16g纯度为99％的L-精氨酸溶解于75％的乙醇水溶液，得到混合溶液；
(2)将1g脱乙酰度≥95％的壳聚糖加入到溶液A中，35℃下搅拌1h得到均相溶液A；
(3)将2.56g二环己基碳二亚胺溶解在少量乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入0.07g4-二甲氨基吡啶，同时水浴加热，反应完成后将产物进行抽滤、滤渣溶于乙醇，在去离子水中透析，除掉杂质，真空干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将2g步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于质量分数为1％的乙酸溶液中；
(6)将4g纳米羟基磷灰石超声分散于质量分数为1％的乙酸溶液中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入D-山梨醇作为增塑剂(含量为壳聚糖的55％)，在35℃条件下，机械搅拌12h，完成后将共混液倒入150×50×10mm 的模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
图1为实施例1制备得到的精氨酸改性壳聚糖FTIR图。如图所示，壳聚糖在3455cm-1处有一较宽的单峰，归属于壳聚糖分子中O-H、N-H等氢键伸缩振动，2863cm-1处的弱吸收峰对应着C-H的伸缩振动，-NH2的弯曲振动和吡喃环上C-O-C的非对称伸缩振动分别在1598cm-1、1155cm-1处。对于L-精氨酸， 1627cm-1处对应胍基的特征吸收峰，1419cm-1处为COO-的对称弯曲振动峰，1133cm-1处为C-C-N不对称弯曲振动吸收峰，771cm-1处为COO-的剪切振动吸收峰。
与精氨酸和壳聚糖的红外图谱相比，改性后的壳聚糖红外图谱发生了明显变化。在2952cm-1处出现明显的吸收峰，是因为精氨酸中含有较多-CH2键，虽然 1612cm-1处的吸收峰不能简单归属于胍基基团的特征峰，但1427cm-1、1149cm-1、 802cm-1处分别对应精氨酸的COO-的对称弯曲振动峰、C-C-N不对称弯曲振动吸收峰和COO-的剪切振动吸收峰。由此证明精氨酸改性壳聚糖成功。
图2为实施例1所制备的改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料图片，具有一定韧性，易于加工成型。
实施例2
一种生物可降解骨修复内固定材料的具体制备方法，步骤如下：
(1)将2.16g纯度为99％的L-精氨酸溶解于75％的乙醇水溶液，得到混合溶液；
(2)将1g脱乙酰度≥95％的壳聚糖加入到溶液A中，35℃下搅拌1h得到均相溶液A；
(3)将2.56g二环己基碳二亚胺溶解在少量乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入0.07g4-二甲氨基吡啶，同时水浴加热，反应完成后将产物进行抽滤、滤渣溶于乙醇，在去离子水中透析，除掉杂质，真空干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将2g步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于质量分数为1％的乙酸溶液中；
(6)将4g纳米羟基磷灰石超声分散于质量分数为1％的乙酸溶液中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入D-山梨醇作为增塑剂(含量为壳聚糖的70％)，在35℃条件下，机械搅拌12h，完成后将共混液倒入150×50×10mm 的模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
实施例3
一种生物可降解骨修复内固定材料的具体制备方法，步骤如下：
(1)将2.16g纯度为99％的L-精氨酸溶解于75％的乙醇水溶液，得到混合溶液；
(2)将1g脱乙酰度≥95％的壳聚糖加入到溶液A中，35℃下搅拌1h得到均相溶液A；
(3)将2.56g二环己基碳二亚胺溶解在少量乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入0.07g4-二甲氨基吡啶，同时水浴加热，反应完成后将产物进行抽滤、滤渣溶于乙醇，在去离子水中透析，除掉杂质，真空干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将2g步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于质量分数为1％的乙酸溶液中；
(6)将4g纳米羟基磷灰石超声分散于质量分数为1％的乙酸溶液中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入D-山梨醇作为增塑剂(含量为壳聚糖的85％)，在35℃条件下，机械搅拌12h，完成后将共混液倒入150×50×10mm 的模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
实施例4
一种生物可降解骨修复内固定材料的具体制备方法，步骤如下：
(1)将2.16g纯度为99％的L-精氨酸溶解于75％的乙醇水溶液，得到混合溶液；
(2)将1g脱乙酰度≥95％的壳聚糖加入到溶液A中，35℃下搅拌1h得到均相溶液A；
(3)将2.56g二环己基碳二亚胺溶解在少量乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入0.07g4-二甲氨基吡啶，同时水浴加热，反应完成后将产物进行抽滤、滤渣溶于乙醇，在去离子水中透析，除掉杂质，真空干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将2g步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于质量分数为1％的乙酸溶液中；
(6)将4g纳米羟基磷灰石超声分散于质量分数为1％的乙酸溶液中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入D-山梨醇作为增塑剂(含量为壳聚糖的100％)，在35℃条件下，机械搅拌12h，完成后将共混液倒入150×50×10mm 的模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
实施例5
一种生物可降解骨修复内固定材料的具体制备方法，步骤如下：
(1)将2.16g纯度为99％的L-精氨酸溶解于75％的乙醇水溶液，得到混合溶液；
(2)将1g脱乙酰度≥95％的壳聚糖加入到溶液A中，35℃下搅拌1h得到均相溶液A；
(3)将2.56g二环己基碳二亚胺溶解在少量乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入0.07g4-二甲氨基吡啶，同时水浴加热，反应完成后将产物进行抽滤、滤渣溶于乙醇，在去离子水中透析，除掉杂质，真空干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将2g步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于质量分数为1％的乙酸溶液中；
(6)将6g纳米羟基磷灰石超声分散于质量分数为1％的乙酸溶液中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入D-山梨醇作为增塑剂(含量为壳聚糖的55％)，在35℃条件下，机械搅拌12h，完成后将共混液倒入150×50×10mm 的模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
实施例6
一种生物可降解骨修复内固定材料的具体制备方法，步骤如下：
(1)将2.16g纯度为99％的L-精氨酸溶解于75％的乙醇水溶液，得到混合溶液；
(2)将1g脱乙酰度≥95％的壳聚糖加入到溶液A中，35℃下搅拌1h得到均相溶液A；
(3)将2.56g二环己基碳二亚胺溶解在少量乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入0.07g4-二甲氨基吡啶，同时水浴加热，反应完成后将产物进行抽滤、滤渣溶于乙醇，在去离子水中透析，除掉杂质，真空干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将2g步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于质量分数为1％的乙酸溶液中；
(6)将6g纳米羟基磷灰石超声分散于质量分数为1％的乙酸溶液中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入D-山梨醇作为增塑剂(含量为壳聚糖的70％)，在35℃条件下，机械搅拌12h，完成后将共混液倒入150×50×10mm 的模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
实施例7
一种生物可降解骨修复内固定材料的具体制备方法，步骤如下：
(1)将2.16g纯度为99％的L-精氨酸溶解于75％的乙醇水溶液，得到混合溶液；
(2)将1g脱乙酰度≥95％的壳聚糖加入到溶液A中，35℃下搅拌1h得到均相溶液A；
(3)将2.56g二环己基碳二亚胺溶解在少量乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入0.07g4-二甲氨基吡啶，同时水浴加热，反应完成后将产物进行抽滤、滤渣溶于乙醇，在去离子水中透析，除掉杂质，真空干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将2g步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于质量分数为1％的乙酸溶液中；
(6)将6g纳米羟基磷灰石超声分散于质量分数为1％的乙酸溶液中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入D-山梨醇作为增塑剂(含量为壳聚糖的85％)，在35℃条件下，机械搅拌12h，完成后将共混液倒入150×50×10mm 的模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
实施例8
一种生物可降解骨修复内固定材料的具体制备方法，步骤如下：
(1)将2.16g纯度为99％的L-精氨酸溶解于75％的乙醇水溶液，得到混合溶液；
(2)将1g脱乙酰度≥95％的壳聚糖加入到溶液A中，35℃下搅拌1h得到均相溶液A；
(3)将2.56g二环己基碳二亚胺溶解在少量乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入0.07g4-二甲氨基吡啶，同时水浴加热，反应完成后将产物进行抽滤、滤渣溶于乙醇，在去离子水中透析，除掉杂质，真空干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将2g步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于质量分数为1％的乙酸溶液中；
(6)将6g纳米羟基磷灰石超声分散于质量分数为1％的乙酸溶液中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入D-山梨醇作为增塑剂(含量为壳聚糖的100％)，在35℃条件下，机械搅拌12h，完成后将共混液倒入150×50×10mm 的模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
图3为实例1-8所制备复合材料弹性模量图，如图所示，改性壳聚糖与纳米羟基磷灰石质量比例为1:3时，所制备的复合材料的弹性模量整体高于比例为1:2 时的弹性模量。D-山梨醇含量为70％时，弹性模量最高，可达646.42MPa。

Claims (10)

1.一种生物可降解骨修复内固定材料，其特征在于，所述材料是由L-精氨酸改性后的壳聚糖与纳米羟基磷灰石、增塑剂复合而成；所述改性后的壳聚糖、纳米羟基磷灰石的质量比为1:1-1:3。
2.根据权利要求1所述的一种生物可降解骨修复内固定材料，其特征在于，所述材料中增塑剂为D-山梨醇、甘油、甘露醇中的一种；增塑剂的质量为改性后的壳聚糖质量的60～100％。
3.权利要求1-2所述的一种生物可降解骨修复内固定材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将L-精氨酸溶解于乙醇水溶液中，得到混合溶液；
(2)将壳聚糖加入到步骤(1)中的混合溶液中，加热搅拌形成均相溶液A；
(3)将二环己基碳二亚胺溶解在乙醇中，得到溶液B；
(4)将溶液A与溶液B进行混合，随后加入4-二甲氨基吡啶，水浴加热后抽滤、透析、干燥，得到经过L-精氨酸改性后的壳聚糖；
(5)将步骤(4)得到的改性壳聚糖溶解于乙酸或稀盐酸溶液中；
(6)将纳米羟基磷灰石超声分散与去离子水中，缓慢滴加到步骤(5)所述的溶液中，随后加入增塑剂，加热搅拌后倒入模具中，干燥得到改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)所述的乙醇水溶液中乙醇的质量分数为60％～80％。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中壳聚糖的脱乙酰度为85～98％，所述加热时间为15-30min，所述搅拌时间为15-30min，所述步骤(3)中二环己基碳二亚胺与L-精氨酸的摩尔比为1:1-1:2。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中4-二甲氨基吡啶与二环己基二亚胺的摩尔比为1:0.03～1:0.06，所述水浴温度为30～50℃，反应时间为6～12h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中乙酸的质量百分数为1％～3％。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中纳米羟基磷灰石的粒径为60～80nm，所述超声时间为20～40min，所述加热温度为30-50℃，所述搅拌时间为12-24h。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中增塑剂的含量为改性壳聚糖质量的60～100％。
10.权利要求3-9任一项所述制备方法制备得到的改性壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料。
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