CN108530607B - 一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法。将双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂进行预聚获得双端异氰酸基预聚物，将获得的双端异氰酸基预聚物与壳寡糖进行交联后获得壳寡糖改性聚氨酯脲材料，将壳寡糖改性聚氨酯脲材料溶解后进行冷冻干燥即可获得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料，所述预聚涉及的反应为羟基与异氰酸基反应生成氨基甲酸酯基团化学反应。该制备方法制备的骨修复材料具有无细胞毒性、有良好的生物相容性、与骨组织相匹配的力学强度、适宜的生物降解速度、可塑的形态结构等优点，同时具有适宜的孔隙率和孔径、可促进骨再生并随新骨的生成最终降解等优点。

Description

一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及属于可医用高分子材料领域，具体涉及一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法。
背景技术
骨缺损修复材料是临床需求量最大的生物医用材料之一。人口老龄化及工业、交通和体育运动事故造成的创伤骨折、骨组织坏死和骨肿瘤等疾病引起的骨组织缺损病患每年达数百万人，且有日益增多的趋势。骨修复材料市场巨大，寻找更好的骨组织再生修复材料，为患者再造健康，是生物医用材料研究的前沿和热点。尽管骨组织本身具有较强的再生能力，但其自我修复只能在缺损较小的情形下进行，对于无法自我修复的缺损，疗效最好的方式是采用自体骨移植(从病人自身的非承重健康骨组织取材修补缺损组织)。但是，自体骨移植会对患者造成二次损伤、且不可能大量取骨。同种异体骨和动物源性的异种骨移植具有“天然骨”或“类骨”特性，但无法完全避免疾病传播和免疫排斥的风险，应用受限。因此，研发对病损或缺失的骨组织进行有效修复和功能重建的人工骨修复材料具有广泛的临床需求和重要的意义。
专利CN103830775A和CN103800946A公开了一种高强度胶原基人工骨修复材料和矿化胶原复合骨粘合及填充材料，该材料对骨缺陷和骨折具有良好的医疗效果，但由于目前所用胶原主要来源于动物，存在病毒隐患和免疫反应的危险。
专利CN104307035A公开了一种具有诱导成骨功能的镁黄长石/PMMA复合骨水泥及其制备方法,但是PMMA骨水泥硬度太大、生物相容性不佳。
专利CN 101461962 A公开了一种可注射复合骨材料及其制备方法，可注射骨修复材料通过非侵害和微创方式修复骨缺损，具有组织损伤小、操作简便、手术并发症少等优点，有良好的应用前景，受到医学界和材料学界的高度重视，但也存在一些缺陷和不足。适合人骨组织生长的孔隙为100-400μm，孔径为200～300μm更有利于骨介导。孔隙率要求在能维持材料一定强度的情况下尽可能高，有利于细胞长入。支架材料的孔隙率至少在75％以上才能保证细胞种植成功。但可注射复合骨材料中含大量致孔剂对细胞生长不利，且该专利中骨材料的合成也用到了胶原，也存在病毒隐患和免疫反应的危险。
根据以上现有技术的不足，目前亟需一种安全性能高、机械性能高、生物相容性好、制备工艺简单、降解产物可吸收等的骨修复材料。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，该制备方法制备的骨修复材料具有无细胞毒性、有良好的生物相容性、与骨组织相匹配的力学强度、适宜的生物降解速度、可塑的形态结构等优点，同时具有适宜的孔隙率和孔径、可促进骨再生并随新骨的生成最终降解等优点。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，将双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂进行预聚获得双端异氰酸基预聚物，将获得的双端异氰酸基预聚物与壳寡糖进行交联后获得壳寡糖改性聚氨酯脲材料，将壳寡糖改性聚氨酯脲材料溶解后进行冷冻干燥即可获得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料，所述预聚涉及的反应为羟基与异氰酸基反应生成氨基甲酸酯基团化学反应。
本发明所提供的方法制备的壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料无细胞毒性，具有良好的生物相容性，其弯曲强度在密质骨的弯曲强度范围(110～200MPa)之内，具有适宜的生物降解速度，可塑的形态结构。另外，材料孔径为200～300μm，孔隙率大于75％，孔径和孔隙率均符合骨细胞生长要求，可促进骨再生，并随新骨的生成最终降解。综上，该骨修复材料满足生物体组织工程修复支架材料的需求，可用于人体骨修复。
本发明的目的之二是提供一种上述制备方法获得的壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料。
本发明的目的之三是提供一种上述壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料在生物体组织工程修复支架中的应用。
所述在生物体组织工程修复支架中的应用以非诊断和治疗疾病为目的。
本发明的有益效果为：
(1)相比于现有技术中的骨材料，本发明通过简单易行的化学方法制备壳寡糖改性聚氨脂脲骨材料，其中聚氨酯脲材料具有无毒、可生物降解吸收性能，所制备的骨材料兼具聚氨酯脲的机械性能和壳寡糖良好的生物相容性、杀菌性能，壳寡糖良好的生物相容性依附在本发明的聚氨酯脲材料上，使得性能更加优异。相比与纯粹的聚氨酯脲材料，壳寡糖改性聚氨脂骨材料提高了材料的生物相容性能。因此，通过本发明的制备方法得到的壳寡糖改性聚氨酯脲材料不仅符合生物应用材料的要求，而且还兼具聚氨酯脲力学性能好、可加工和壳寡糖良好的生物相容性的优点。
(2)本发明中使用的扩链剂为含脲基的多嵌段脂肪族二异氰酸酯，降解产物为赖氨酸和脂肪族二胺，均无毒、可吸收，同时脲基增强了材料的微相分离，并且硬段中较多的氨基甲酸酯基和脲基可以形成致密的氢键，从而提高材料的机械性能。另一方面，其降解产物为碱性物质，可以与壳寡糖一起中和PPDO链段降解产生的酸性物质，避免了酸性炎症的产生。
(3)本发明中骨材料的降解性能可以通过控制软段中亲水基团(PPDO中的醚键、壳寡糖上未反应的氨基)进行控制，从而研制出完全可降解且降解速率与骨细胞生长速率相匹配的人工骨。
(4)骨材料的形状可根据模具的形状直接冻干成型，也可切割成任意形状，使用方便，特别使用于生物体狭小部位骨损伤的修复。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为实施例1制备壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的血小板粘度扫描电镜(SEM)照片。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有技术中存在骨修复材料无法同时具有安全性能高、机械性能高、生物相容性好、制备工艺简单、降解产物可吸收等优点的不足，为了解决如上的技术问题，本申请提出了一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法。
本申请的一种典型实施方式，提供了一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，将双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂进行预聚获得双端异氰酸基预聚物，将获得的双端异氰酸基预聚物与壳寡糖进行交联后获得壳寡糖改性聚氨酯脲材料，将壳寡糖改性聚氨酯脲材料溶解后进行冷冻干燥即可获得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料，所述预聚涉及的反应为羟基与异氰酸基反应生成氨基甲酸酯基团化学反应。
本申请所提供的方法制备的壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料无细胞毒性，具有良好的生物相容性，其弯曲强度在密质骨的弯曲强度范围(110～200MPa)之内，具有适宜的生物降解速度，可塑的形态结构。另外，材料孔径为200～300μm，孔隙率大于75％，孔径和孔隙率均符合骨细胞生长要求，可促进骨再生，并随新骨的生成最终降解。综上，该骨修复材料满足生物体组织工程修复支架材料的需求，可用于人体骨修复。
聚对二氧环己酮(PPDO)是一种脂肪族聚酯醚，其结构式如下：
Figure BDA0001634683930000041
从结构式中可以看出，其主链中含有酯键，赋予了聚合物优异的生物降解性、生物相容性和生物可吸收性；此外，由于其分子主链中还含有独特的醚键，又使得该聚合物在具有良好的强度的同时还具有优异的韧性，是一种理想的医用生物降解材料。
壳寡糖是壳聚糖经降解获得的低聚糖，也是自然界中大量存在的碱性氨基多糖，具有水溶性好、易吸收的特点。壳寡糖来源比较丰富,价格低廉,具有良好的生物相容性和降解性,且水解产物呈碱性,可对PPDO的降解产物起中和作用,从而减少PPDO降解后期产生的炎症。
优选的，将双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，反应得到双端异氰酸基预聚物，而后经壳寡糖交联得粘稠状溶液，经精制、干燥得到壳寡糖改性聚氨酯脲材料；然后将所述壳寡糖改性聚氨酯材料溶于有机溶剂中，经冷冻干燥制备得到壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料。
优选的，所述双端羟基聚对二氧环己酮数均分子量为1000～5000，更优选1500～3000，分子量分布为1.15～1.25。
优选的，所述含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的化学结构式为
Figure BDA0001634683930000042
其中，n为不为0的自然数。
进一步优选的，所述含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯(LBL)或L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯(LHL)，化学结构式为，
Figure BDA0001634683930000043
当n为4时，为LBL，当n为6时，为LHL。
更进一步优选的，LBL和LHL的制备方法为：干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,4-丁二胺或1,6-己二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中(-NCO:-NH2＝6:1～12:1，摩尔比)，室温下反应约2h后，向反应产物中加入四倍体积的正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰(2270cm-1)，真空干燥至恒重，得白色粉末状LBL或LHL。合成方程式如下：
Figure BDA0001634683930000051
其中，n＝4时产物为LBL；n＝6时产物为LHL。
优选的，双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的摩尔比为1:1.1～1:1.9，进一步优选1:1.5～1:1.9。
优选的，预聚之前，双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂在溶剂中的总浓度为0.25～0.6g/mL。
优选的，预聚的反应温度为65～90℃，反应时间为2～5h。反应至二正丁胺法测定体系中-NCO含量接近理论值(异氰酸基团与羟基按摩尔比1:1反应)
优选的，壳寡糖应为粉末状，无定形态，脱乙酰度不小于90.0％，分子量为1000～3000，重金属不大于0.0015％，干燥失重小于3％，灼烧残渣不大于1.5％。
优选的，壳寡糖的加入量为壳寡糖的-NH2与双端异氰酸基预聚物中-NCO的摩尔比为1.1:1～1.5:1。
其中壳寡糖的-NH2含量按下式计算：
Figure BDA0001634683930000052
式中：DP为壳寡糖的脱乙酰度；161为壳寡糖中脱乙酰重复单元的分子量；203为壳寡糖中非脱乙酰重复单元的分子量。
双端异氰酸基预聚物中-NCO含量以二正丁胺法测定，按下式计算：
Figure BDA0001634683930000053
式中:V1、V0为滴定样品、空白样品所消耗的标准HCl溶液的体积(L)；c为标准HCl溶液的浓度(mol/L)；m为异氰酸酯样品的取样量(g)；42.02为-NCO基团的分子质量；0.200为每份滴定样品占取样量(m)的质量分数。
优选的，壳寡糖的加入方式为加入壳寡糖的DMF溶液，浓度为0.2～0.6g/10mL，反应温度为室温，反应时间2～4小时。反应时间为至IR检测-NCO(2270cm-1)吸收峰消失。本申请所述的室温指温度为15～30℃。
优选的，壳寡糖改性聚氨酯脲材料的精制方法为：向交联反应后的物料中加入N,N-二甲基甲酰胺稀释至浓度为6～10g/100mL，9倍体积冰乙醚沉降，所得固体放置于35～45℃真空干燥至恒重。本申请所述的冰乙醚是指将乙醚放置于温度低于0摄氏度的环境中6～24h。
优选的，用于冷冻干燥处理的有机溶剂为冰点为-10～10℃的有机溶剂，进一步优选二氧六环。
优选的，壳寡糖改性聚氨酯材料溶于有机溶剂后，壳寡糖改性聚氨酯材料的浓度为10～70％(质量)，进一步优选为15～50％(质量)。
本申请中所述的冷冻方法为现有技术中的方法，来自于中国专利CN201510250602.7，或者更优选采用以下方法，该方法步骤如下：放入模具中在-15～-0℃冷冻以固化溶剂并引起固液分相，固化的混合物在此温度下保温1～2小时，进入液氮深度冷冻10～15秒钟，最后冷冻干燥72～100小时。
本申请的另一种实施方式，提供了一种上述制备方法获得的壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料。
优选的，弯曲强度为110～200MPa，孔径为200～300μm，孔隙率大于75％。
本申请的第三种实施方式，提供了一种上述壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料在生物体组织工程修复支架中的应用。
所述在生物体组织工程修复支架中的应用以非诊断和治疗疾病为目的。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本申请的技术方案。
以下实施例采用的含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的制备方法为：
LBL的制备方法为：干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,4-丁二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中(-NCO:-NH2＝8:1，摩尔比)，室温下反应2h后，向反应产物中加入四倍体积的正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰(2270cm-1)，真空干燥至恒重，得白色粉末状LBL。LBL的1H NMR结构表征结果：1H NMR(DMSO-D6,ppm):1.27-1.32(m,10H，CH3 CH2和CH2 CH2CHNCO)，1.52-1.55(m,8H,CH2 CH2NH),1.75(q，4H,CH2 CHNCO),3.12-3.18(t,8H,CH2 NH),4.08-4.15(m,6H,CH-NCO和CH3CH2 )，5.95-6.04(br,NH)。
LHL的制备方法为：干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,6-己二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中(-NCO:-NH2＝10:1，摩尔比)，室温下反应2h后，向反应产物中加入四倍体积的正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰(2270cm-1)，真空干燥至恒重，得白色粉末状LHL。LHL的1H NMR结构表征结果：1H NMR(DMSO-D6,ppm):1.27-1.32(m,10H，CH3 CH2和CH2 CH2CHNCO)，1.36-1.44(m,8H,CH2 CH2NH和CH2 CH2CH2NH)，1.52-1.55(m,4H,CH2 CH2CH2CHNCO),1.75(q，4H,CH2 CHNCO),3.12-3.18(t,8H,CH2 NH),4.08-4.15(m,6H,CH-NCO和CH3CH2 )，5.95-6.04(br,NH)。
实施例1
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝1500)和0.017mol LBL溶于50mL DMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应3.5h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：90％)的DMF溶液(3.11g壳寡糖+10mL DMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料A。
实施例2
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝1500)和0.017mol LHL溶于50mL DMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.00g壳寡糖+10mL DMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，37℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料B。
实施例3
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝2000)和0.017mol LBL溶于60mL DMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至85℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：94％)的DMF溶液(2.95g壳寡糖+10mL DMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料C。
实施例4
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝2000)和0.018mol LBL溶于60mLDMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.43g壳寡糖+10mLDMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料D。
实施例5
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝2000)和0.019mol LBL溶于60mLDMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.86g壳寡糖+10mLDMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料E。
实施例6
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝2500)和0.017mol LBL溶于70mLDMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.11g壳寡糖+10mL DMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料F。
实施例7
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝2500)和0.017mol LBL溶于70mLDMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2500；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.11g壳寡糖+10mLDMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料G。
实施例8
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝2500)和0.017mol LBL溶于70mLDMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：3000；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.11g壳寡糖+10mLDMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料H。
实施例9
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝3000)和0.017mol LBL溶于80mLDMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.11g壳寡糖+10mLDMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.2:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料I。
实施例10
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝3000)和0.017mol LBL溶于80mLDMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.25g壳寡糖+10mLDMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.3:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，质量体积浓度比为20％，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料J。
实施例11
将0.010mol双端羟基PPDO(Mn＝3000)和0.017mol LBL溶于80mLDMF置于三口烧瓶中，干燥氮气保护，机械搅拌，升温至80℃，反应4.0h后，冷却至室温。加入壳寡糖(分子量：2000；脱乙酰度：92％)的DMF溶液(3.50g壳寡糖+10mLDMF)(-NH2与-NCO的摩尔比为1.4:1)。室温下搅拌使之反应得粘稠状均一溶液，反应终点为红外检测至-NCO吸收峰消失，约需2.5h。加入DMF稀释至质量浓度约6％，9倍体积冰乙醚沉降，35℃真空干燥得壳寡糖改性聚氨酯脲材料；
将壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料溶于二氧六环中，分别获得质量体积浓度为20％、40％、60％的溶液，溶液在40℃搅拌10分钟，得到均质的溶液，放入模具中(聚四氟乙烯)在-15～-0℃冷冻以固化溶剂，然后在此温度下保温1小时，再于液氮中深度冷冻10秒钟，最后冷冻干燥72小时，分别得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料K-1、K-2、K-3。
分析方法
以下分析方法用于所有的实施例，除非另外说明。
力学性能测试:骨修复材料的力学性能测试均在深圳瑞格尔仪器有限公司的微机控制万能材料实验机上进行。所用试样为1×1×2cm3的骨修复材料，在测试前,试样均在40℃烘箱中烘4h,以消除水分对试样力学性能的影响。
降解性能：将1×1×1cm3骨修复材料浸泡生理盐水中，维持37℃恒温，以一天为周期观察膜材料的状态，当骨材料产生碎片，失去机械性能，认为降解完成，定为降解时间。
蛋白质吸附量:膜材料的制备：将骨材料溶解于二氧六环中，配成浓度为6.5％(g/mL)的溶液，使用聚四氟乙烯模具在25℃常压挥发80h，将膜从模具上取下后经常温真空干燥得膜材料，所得的膜材料的厚度为0.02mm。将膜材料浸泡于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中充分溶胀平衡，取出后将其置于浓度为0.6g/L的牛血清蛋白溶液(BSA)中,在37℃的恒温水浴中浸泡2h。结束后取出膜片，用PBS缓冲溶液充分淋洗3次。然后用1％(w/w)的SDS溶液(PBS溶液)超声清洗20min，精确移取相同体积清洗液于具塞试管中，再加入Micro-BcATM蛋白质检测试剂盒工作液(PierceInc.，Rockford，23235)，充分混合,密封，60℃水浴恒温lh。最后自然冷却到室温,使用紫外-可见光分光光度计于562nm波长处测定吸光度，根据标准曲线计算得吸附量，取3个样的平均值。
血小板黏附实验：从健康兔子心脏抽取新鲜血液，加入质量分数为3.8％的柠檬酸钠溶液作为抗凝剂，全血与抗凝剂的比例为9:1，将加入抗凝血剂的全血放入离心机中，初次离心设置转速为1400r/min，离心10min；然后吸取上层清液再次离心，设置转速仍为1400r/min，离心15min，上层清液为贫血小板血浆(PRP)，吸取大约3/4上清液弃掉，剩余即为PRP；膜材料的制备：将骨材料溶解于有机溶剂二氧六环中，配成浓度为6.5g/mL的溶液，使用聚四氟乙烯模具在25℃常压挥发80h，将膜从模具上取下后经常温真空干燥得膜材料，所得的膜材料的厚度为0.2mm。将膜材料放置于24孔板中，先浸没在pH＝7.4的PBS缓冲溶液中4h，然后在37℃恒温下，在PRP溶液中孵育1h。将骨材料取出，用PBS缓冲溶液反复冲洗3次以除去未吸附的血小板，然后再将骨材料浸泡在2.5％的戊二醛PBS溶液中30min固定表面的血小板。紧接着将骨材料依次放入不同浓度梯度的乙醇水溶液中(50、60、70、80、90、100％)进行逐级脱水，在每种浓度的溶液中浸泡30min，最后于室温下干燥，喷金，采用S-4800型SEM(日本日立公司)观察骨材料表面的血小板黏附情况。
孔隙率的测定：骨材料的孔隙率采用压汞法平行测定3次，取平均值。
孔径的测定：采用多空材料孔径测定仪。
实施例1-13中壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的性能如表1所示。
实施例1-13中壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的生物学评价测试如表2所示。
表1壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的机械性能、表面亲水性和蛋白质吸附量
Figure BDA0001634683930000121
*膜材料
由表1可知，本发明所提供的方法制备的壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的弯曲强度在密质骨的弯曲强度范围(110～200MPa)之内，满足生物体组织工程修复支架材料的需求。骨修复材料的弯曲强度与有序硬度含量和孔隙率有关，有序硬度含量越高，强度越大；孔隙率越高，强度越小。骨修复材料的降解时间均大于十五周，最长为十七周。骨修复材料的降解时间与壳寡糖的含量以及聚氨酯脲原料种类和孔隙率有关，改性聚氨酯脲材料结晶度越高，降解越慢；孔隙率越高，降解越快。随着壳寡糖含量的增加，由于壳寡糖高的生物相容性，对蛋白质的吸附量也降低，极大的提高了聚氨酯脲骨修复材料的生物相容性。本发明实施例中的样品的蛋白质的吸附量小于2.0μg/cm2,甚至小于1.5μg/cm2，表明该材料展现出极佳的生物相容性，可长期使用于生物体。
从图1中可以看到，壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料表面黏附的血小板数量很少，而且大部分血小板没有发生聚集，仍然保持原来的形貌。表明该材料具有优异的低血小板黏附性能。
另外，材料孔径为200～300μm，适合人骨组织生长的孔隙为100～400μm，说明材料的孔径大小有利于骨介导。孔隙率要求在能维持材料一定强度的情况下尽可能高，有利于细胞长入。支架材料的孔隙率至少在75％以上才能保证细胞种植成功，由表1可以得到制备骨材料的溶液浓度越大，孔隙率越低，骨材料的溶液浓度在允许的范围内孔隙率达到了要求。
表2.壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料(样品A-K)的生物学测试
细菌测试 无菌 GB/T14233.2-2005第二章
细胞毒性 <I级 GB/T14233.2-2005
皮内刺激性 无皮内刺激 GB/T14233.10-2005
致敏性 无致敏性 GB/T14233.10-2005
急性全身毒性 无明显差异 GB/T14233.11-2011
由表2可知，本发明实施例1～11所制备的骨修复材料的生物学性能检测结果表明各个实施例均能获得无毒、无刺激、生物相容性好且满足临床使用要求的材料。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，将双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂进行预聚获得双端异氰酸基预聚物，将获得的双端异氰酸基预聚物与壳寡糖进行交联后获得壳寡糖改性聚氨酯脲材料，将壳寡糖改性聚氨酯脲材料溶解后进行冷冻干燥即可获得壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料，所述预聚涉及的反应为羟基与异氰酸基反应生成氨基甲酸酯基团的化学反应；
所述含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的化学结构式为
Figure FDA0002490355490000011
其中，n为不为0的自然数。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，将双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂溶于N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到双端异氰酸基预聚物，而后经壳寡糖交联得粘稠状溶液，经精制、干燥得到壳寡糖改性聚氨酯脲材料；然后将所述壳寡糖改性聚氨酯脲材料溶于有机溶剂中，经冷冻干燥制备得到壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述双端羟基聚对二氧环己酮数均分子量为1000～5000，分子量分布为1.15～1.25。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述双端羟基聚对二氧环己酮数均分子量为1500～3000。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯或L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯，化学结构式为，
Figure FDA0002490355490000012
当n为4时，为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯，当n为6时，为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯和L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯的制备方法为：干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,4-丁二胺或1,6-己二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中，室温下反应2h后，向反应产物中加入四倍体积的正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰，真空干燥至恒重，得白色粉末状L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯或L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的摩尔比为1:1.1～1:1.9。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的摩尔比为1:1.5～1:1.9。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，预聚之前，双端羟基聚对二氧环己酮与含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂在溶剂中的总浓度为0.25～0.6g/mL。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，预聚的反应温度为65～90℃，反应时间为2～5h。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，壳寡糖的加入量按照壳寡糖的-NH2与双端异氰酸基预聚物中-NCO的摩尔比为1.1:1～1.5:1的量加入。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，壳寡糖的加入方式为加入壳寡糖的DMF溶液，浓度为0.2～0.6g/10mL，反应温度为室温，反应时间2～4小时。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，壳寡糖改性聚氨酯脲材料溶于有机溶剂后，壳寡糖改性聚氨酯脲材料的质量浓度为10～70％。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征是，壳寡糖改性聚氨酯脲材料的质量浓度为15～50％。
15.一种权利要求1～14任一所述的制备方法获得的壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料；弯曲强度为110～200MPa，孔径为200～300μm，孔隙率大于75％。
16.一种权利要求15所述的壳寡糖改性聚氨酯脲骨修复材料在生物体组织工程修复支架中的应用。
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