CN108421086B - 一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法，将纳米羟基磷灰石加入至双端羟基聚对二氧环己酮溶液中分散均匀后加热后加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂进行扩链反应获得双端异氰酸基预聚物，将双端异氰酸基预聚物与多元醇进行自交联反应后，去除溶剂、常温下真空干燥即可获得纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料，所述扩链反应为羟基与异氰酸基反应生成氨基甲酸酯基团化学反应。该方法通过把聚氨酯脲高分子材料与具有良好生物相容性的纳米羟基磷灰石整合，成为具有高度孔隙率、合适孔径尺寸的框架材料，获得的骨修复材料具有降解性能可控、修复效果好、机械性能高、生物相容性好、降解产物可吸收等优点。

Description

一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及属于医用高分子复合材料技术领域，具体涉及一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法。
背景技术
长期以来，骨修复材料主要采取自体或异体骨移植。但自体骨移植在材料来源方面存在着严重的缺陷。从自体异位取骨，无异于拆了东墙补西墙，使病人易于患手术后并发症，失败率高达10％～30％。异体骨移植在材料筛选、储存方面相当困难、昂贵，还容易产生免疫排斥反应、感染艾滋病病毒等，失败率更高。同时，异体骨被取代缓慢，新生骨体积偏小。为了克服自体骨和异体骨移植存在的种种问题，人们试图通过天然的或合成途径，取得理想的骨修复材料。
现有的骨修复材料有金属材料、陶瓷材料、高分子材料、复合材料等几种，各有其优缺点。从仿生的角度如果能得到与人骨成分相近的材料是最好的。为此，多采用纳米羟基磷灰石与高分子化合物复合材料。其表面纳米级的晶体有利于细胞的吞噬降解，这样达到新骨形成和材料减少的速度匹配，实现天然骨正常的重建过程。纳米羟基磷灰石(HA)它在组成、结构上与天然骨大体一致，有极好的生物相容性、骨传导性和与骨结合的能力。加上无毒副作用且呈碱性，可以与人体内的酸性物质中和，减少炎症的发生，被广泛用作硬组织修复材料和骨填充材料的生理支架。纯的HA是一种生物惰性材料，一般认为在体内不降解或降解速度极慢，阻碍新骨的形成和改建。所以需要一种可降解的高分子化合物与其复合，形成可降解的复合骨修复材料。图1分别为可降解复合材料与不可降解复合材料在体内断骨处的修复状况。可明显看出可降解复合材料修复后的骨头愈合程度好于不可降解材料修复的骨头。
近年来临床使用较多的纳米羟基磷灰石/胶原复合材料，该材料具有操作快速、方便等优点，但同时也存在缺点。专利CN1272383A和CN1325734A均公开了一种胶原、纳米相钙磷盐与有机化合物复合的人工骨修复材料，这些材料对骨缺陷和骨折具有良好的医疗效果，但由于目前所用胶原主要来源于动物，存在病毒隐患和免疫反应的危险。
专利CN103830775A公开了一种高强度胶原基人工骨修复材料，该材料具有与人体皮质骨相近的机械强度，可用于人体承重部位的骨缺损修复。但是该材料不易降解，容易对修复的部位造成二次损伤。
专利CN101461962A公开了一种可注射复合骨材料及其制备方法，可注射骨修复材料通过非侵害和微创方式修复骨缺损，具有组织损伤小、操作简便、手术并发症少等优点，有良好的应用前景，受到医学界和材料学界的高度重视，但也存在一些缺陷和不足。适合人骨组织生长的孔隙为100～400μm，但可注射复合骨材料中含大量致孔剂对细胞生长不利，且该专利中骨材料的合成也用到了胶原，也存在病毒隐患和免疫反应的危险。
根据以上现有技术的不足，目前亟需一种制备工艺简单、修复效果好、机械性能高、生物相容性好、降解产物可吸收等的骨修复复合材料。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，该方法通过把完全可降解并降解速度可控、生物活性高的聚氨酯脲高分子材料与具有良好生物相容性的纳米羟基磷灰石整合，成为具有高度孔隙率、合适孔径尺寸的框架材料，获得的骨修复材料具有降解性能可控、修复效果好、机械性能高、生物相容性好、降解产物可吸收等优点。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，将纳米羟基磷灰石加入至双端羟基聚对二氧环己酮溶液中分散均匀，加热后加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂进行扩链反应获得双端异氰酸基预聚物，将双端异氰酸基预聚物与多元醇进行自交联反应后，去除溶剂、常温下真空干燥即可获得纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料，所述扩链反应为羟基与异氰酸基反应生成氨基甲酸酯基团化学反应。
本发明所提供的方法制备的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料无毒副作用、可以吸收和降解、生物相容性好，抗压强度在1.5～2.1MPa之间，改善了纳米羟基磷灰石脆弱的特性，其弯曲强度为130～170MPa，在密质骨的弯曲强度范围(110～200MPa)之内，具有适宜的生物降解速度，可塑的形态结构，孔径在200～400μm之间、孔隙率为70％～90％均符合骨细胞生长要求，可促进骨再生，并随新骨的生成最终降解。其主要用途是修复骨缺损时作为细胞外支架材料和骨折的固定材料，特别是生物体狭小部位骨损伤的修复。该骨材料满足生物体组织工程修复支架材料的需求，可用于人体骨修复。
本发明的目的之二是提供一种上述制备方法获得的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料。
本发明的目的之三是提供一种上述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料在生物体组织工程修复支架中的应用。
所述在生物体组织工程修复支架中的应用以非诊断和治疗疾病为目的。
本发明的有益效果为：
(1)相比于现有技术中的骨修复材料，本发明通过简单易行的化学方法制备纳米羟基磷灰石改性聚氨脂脲骨材料，其中聚氨酯脲材料具有无毒、可生物降解吸收性能，所制备的骨修复材料兼具聚氨酯脲的机械性能和纳米羟基磷灰石良好的生物相容性、生物活性，纳米羟基磷灰石良好的生物相容性依附在本发明的聚氨酯脲材料上，使得性能更加优异。相比与纯粹的聚氨酯脲材料，纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨材料提高了材料的生物相容性能。因此，通过本发明的制备方法得到的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲材料不仅符合生物应用材料的要求，而且还兼具聚氨酯脲力学性能好、可加工和纳米羟基磷灰石良好的生物相容性、能参与体内代谢、对骨质增生有刺激或诱导作用、能促进缺损组织的修复的优点。
(2)本发明中使用的扩链剂为含脲基的多嵌段脂肪族二异氰酸酯，降解产物为赖氨酸和脂肪族二胺，均无毒、可吸收，同时脲基极性更大，增强了材料的微相分离，从而提高材料的机械性能。另一方面，脲基的降解产物为氨基化合物，呈碱性，可以中和酯键降解产生的酸性物质，避免酸性炎症的产生。
(3)本发明中骨修复材料的降解性能可以通过调节软硬段的含量以及孔隙率的大小进行控制，从而研制出完全可降解且降解速率与骨细胞生长速率相匹配的人工骨。
(4)本发明的骨修复材料可切割成任意形状，使用方便，特别使用于生物体狭小部位骨损伤的修复。
通过本发明的制备方法得到的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料不仅符合生物应用材料的要求，而且还兼具聚氨酯脲可降解、力学性能好、可加工和纳米羟基磷灰石极好的生物相容性、骨传导性和与骨结合的能力的优点。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为现有骨修复材料在体内断骨处的修复后的图片，其中，a为不可降解复合材料，b为可降解复合材料；
图2为实施例1制备的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲材料表面黏附的血小板的扫描电镜(SEM)图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本申请所述的常温是指温度为10～30℃。
正如背景技术所介绍的，现有技术中存在骨修复材料无法同时具有降解性能可控、修复效果好、机械性能高、生物相容性好、降解产物可吸收等优点的不足，为了解决如上的技术问题，本申请提出了一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料及其制备方法。
本申请的一种典型实施方式，提供了一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，将纳米羟基磷灰石加入至双端羟基聚对二氧环己酮溶液中分散均匀后，加热后加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂进行扩链反应获得双端异氰酸基预聚物，将双端异氰酸基预聚物与多元醇进行自交联反应后，去除溶剂、常温下真空干燥即可获得纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料，所述扩链反应为羟基与异氰酸基反应生成氨基甲酸酯基团化学反应。
本申请所提供的方法制备的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料无毒副作用、可以吸收和降解、生物相容性好，抗压强度在1.5～2.1MPa之间，改善了纳米羟基磷灰石脆弱的特性，其弯曲强度为130～170MPa，在密质骨的弯曲强度范围(110～200MPa)之内，具有适宜的生物降解速度，可塑的形态结构，孔径在200～400μm之间、孔隙率为70％～90％均符合骨细胞生长要求，可促进骨再生，并随新骨的生成最终降解。其主要用途是修复骨缺损时作为细胞外支架材料和骨折的固定材料，特别是生物体狭小部位骨损伤的修复。该骨材料满足生物体组织工程修复支架材料的需求，可用于人体骨修复。
本申请所述的多元醇为羟基不少于3个的有机物，如甘油、季戊四醇、木糖醇、山梨醇等。
优选的，将双端羟基聚对二氧环己酮(PPDO)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，机械搅拌下加入纳米羟基磷灰石，继续搅拌至分散均匀的混合液，升温后加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂，反应得到粘稠状溶液，DMF稀释至一定浓度，降温至常温，最后加入交联剂季戊四醇，继续搅拌溶解均匀后，缓慢倒入模具中常温进行自交联反应成型，使用去离子水浸泡除掉DMF，再用乙醇浸泡除掉去离子水，常温真空干燥得多孔型纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料。
优选的，双端羟基聚对二氧环己酮数均分子量为1000～5000，更优选1500～3000，分子量分布为1.15～1.25。
优选的，双端羟基聚对二氧环己酮溶液中双端羟基聚对二氧环己酮的浓度为0.2～0.4g/mL。
优选的，纳米羟基磷灰石的尺寸为1～100nm。分子式为Ca10(PO4)6(OH)2，其基本单元是针状磷灰石晶体，即一分子纳米羟基磷灰石中含有两分子羟基，在一定程度上可作为细胞外基质材料用于骨组织修复。
优选的，双端羟基聚对二氧环己酮与纳米羟基磷灰石的质量比为1.5:1～3:1。
优选的，所述含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的化学结构式为
Figure BDA0001634683660000051
其中，n为不为0的自然数。
进一步优选的，所述含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯(LBL)或L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯(LHL)，化学结构式为，
Figure BDA0001634683660000052
当n为4时，为LBL，当n为6是，为LHL。
更进一步优选的，LBL和LHL的制备方法为：干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,4-丁二胺或1,6-己二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中(-NCO:-NH2＝6:1～12:1，摩尔比)，室温下反应2±0.5h后，向反应产物中加入四倍体积的正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰(2270cm-1)，真空干燥至恒重，得白色粉末状LBL或LHL。合成方程式如下：
Figure BDA0001634683660000053
其中，n＝4时产物为LBL；n＝6时产物为LHL。
优选的，加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的方式为加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的溶液。进一步优选的，含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的溶液为含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的DMF溶液，浓度为0.3～0.5g/mL。
优选的，加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的量为-NCO与-OH摩尔比为1.1:1～1.6:1，更优选1.2:1～1.4:1。
优选的，扩链反应温度为65～90℃，反应时间为3～5h。反应终点为二正丁胺法测定体系中-NCO含量接近理论值。其中，剩余的-NCO的理论摩尔数为：体系中初始-NCO摩尔数—体系总-OH初始摩尔数。
体系中-NCO含量以二正丁胺法测定，按下式计算：
Figure BDA0001634683660000061
式中:V1、V0为滴定样品、空白样品所消耗的标准HCl溶液的体积(L)；c为标准HCl溶液的浓度(mol/L)；m为异氰酸酯样品的取样量(g)；42.02为-NCO基团的分子质量；0.200为每份滴定样品占取样量(m)的质量分数。
优选的，扩链反应完后，将反应后的物料稀释至双端异氰酸基预聚物的浓度为8～25g/100mL。
优选的，多元醇的加入量为多元醇中的-OH与反应后物料中剩余的-NCO的摩尔比为1.01:1～1.05:1。
优选的，自交联反应的时间为48～120h。反应终点为至IR检测无-NCO吸收峰(2270cm-1)。
优选的，自交联后的产物分别用去离子水和乙醇浸泡，所使用的去离子水和乙醇的体积为交联产物体积的3～5倍，分别重复浸泡3～5次，每次浸泡时间为3～6h。
自交联后的产物经真空干燥制成蜂窝状固体骨材料，切割成固定形状进行性能测试。
本申请的第二种实施方式，提供了一种上述制备方法获得的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料。
优选的，弯曲强度为130～170MPa，孔径为200～400μm，孔隙率为70％～90％。
本申请的第三种实施方式，提供了一种上述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料在生物体组织工程修复支架中的应用。
所述在生物体组织工程修复支架中的应用以非诊断和治疗疾病为目的。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
以下实施例采用的含有脲基结构的二异氰酸酯扩的制备方法为：
LBL的制备方法为：干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,4-丁二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中(-NCO:-NH2＝8:1，摩尔比)，室温下反应2h后，向反应产物中加入四倍体积的正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰(2270cm-1)，真空干燥至恒重，得白色粉末状LBL。LBL的1H NMR结构表征结果：1H NMR(DMSO-D6,ppm):1.27-1.32(m,10H，CH 3CH2和CH 2CH2CHNCO)，1.52-1.55(m,8H,CH2 CH2NH),1.75(q，4H,CH2 CHNCO),3.08-3.16(t,8H,CH2 NH),4.08-4.15(m,6H,CH-NCO和CH3CH 2)，5.95-6.04(br,NH)。
LHL的制备方法为：干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,6-丁二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中(-NCO:-NH2＝8:1，摩尔比)，室温下反应2h后，向反应产物中加入四倍体积的正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰(2270cm-1)，真空干燥至恒重，得白色粉末状LHL。LHL的1H NMR结构表征结果：1H NMR(DMSO-D6,ppm):1.21-1.26(m,10H，CH3 CH2和CH2 CH2CHNCO)，1.36-1.38(m,4H,CH 2CH2CH2NH)，1.45-1.53(m,8H,CH 2CH2NH),1.74(q，4H,CH 2CHNCO),3.06-3.14(t,8H,CH2 NH),4.10-4.22(m,6H,CH-NCO和CH3CH2 )，5.91-6.00(br,NH)。
实施例1
将4.5g双端羟基PPDO(3mmol,Mn＝1500)溶于20mL DMF中，干燥氮气保护，机械搅拌，分批加入纳米级纳米羟基磷灰石2.25g(平均粒径为50nm)，搅拌均匀，升温至80℃，加入扩链剂LBL的DMF溶液(0.4g/mL)，控制-NCO与-OH的摩尔比为1.3:1，保持温度反应至-NCO含量接近理论值，约4.5h，DMF稀释至15g/100mL,降至常温，然后加入0.397mmol季戊四醇，搅拌均匀。缓慢的倒入模具中，常温反应96h，交联成型。将成型后的产物浸泡于3倍体积去离子水中，浸泡4h，反复三次，再浸泡于3倍体积的无水乙醇中，浸泡4h，反复三次，常温干燥至恒重，得蜂窝状骨修复材料A。
实施例2
将6.0g双端羟基PPDO(3mmol,Mn＝2000)溶于20mL DMF中，干燥氮气保护，机械搅拌，分批加入纳米级纳米羟基磷灰石3.0g(平均粒径为60nm)，搅拌均匀，升温至80℃，加入扩链剂LBL的DMF溶液(0.4g/mL)，控制-NCO与-OH的摩尔比为1.3:1，保持温度反应至-NCO含量接近理论值，约4.5h，DMF稀释至15g/100mL,降至常温，然后加入0.454mmol季戊四醇，搅拌均匀。缓慢的倒入模具中，常温反应96h，交联成型。将成型后的产物浸泡于4倍体积去离子水中，浸泡4h，反复三次，再浸泡于4倍体积的无水乙醇中，浸泡4h，反复三次，常温干燥至恒重，得蜂窝状骨修复材料B。
实施例3
将7.5g双端羟基PPDO(3mmol,Mn＝2500)溶于20mL DMF中，干燥氮气保护，机械搅拌，分批加入纳米级纳米羟基磷灰石3.75g(平均粒径为65nm)，搅拌均匀，升温85℃，加入扩链剂LBL的DMF溶液(0.4g/mL)，控制-NCO与-OH的摩尔比为1.3:1，保持温度反应至-NCO含量接近理论值，约4h，DMF稀释至15g/100mL,降至常温，然后加入0.680mmol甘油，搅拌均匀。缓慢的倒入模具中，常温反应98h，交联成型。将成型后的产物浸泡于4倍体积去离子水中，浸泡4h，反复三次，再浸泡于4倍体积的无水乙醇中，浸泡4h，反复三次，常温干燥至恒重，得蜂窝状骨修复材料C。
实施例4
将7.5g双端羟基PPDO(3mmol,Mn＝2500)溶于20mL DMF中，干燥氮气保护，机械搅拌，分批加入纳米级纳米羟基磷灰石3.75g(平均粒径为65nm)，搅拌均匀，升温85℃，加入扩链剂LBL的DMF溶液(0.4g/mL)，控制-NCO与-OH的摩尔比为1.35:1，保持温度反应至-NCO含量接近理论值，约4.5h，DMF稀释至15g/100mL,降至常温，然后加入0.595mmol季戊四醇，搅拌均匀。缓慢的倒入模具中，常温反应96h，交联成型。将成型后的产物浸泡于3倍体积去离子水中，浸泡4.5h，反复三次，再浸泡于3倍体积的无水乙醇中，浸泡4.5h，反复三次，常温干燥至恒重，得蜂窝状骨修复材料D。
实施例5
将7.5g双端羟基PPDO(3mmol,Mn＝2500)溶于20mL DMF中，干燥氮气保护，机械搅拌，分批加入纳米级纳米羟基磷灰石3.75g(平均粒径为65nm)，搅拌均匀，升温85℃，加入扩链剂LHL的DMF溶液(0.45g/mL)，控制-NCO与-OH的摩尔比为1.35:1，保持温度反应至-NCO含量接近理论值，3.5h，DMF稀释至15g/100mL,降至常温，然后加入0.595mmol季戊四醇，搅拌均匀。缓慢的倒入模具中，常温反应108h，交联成型。将成型后的产物浸泡于3倍体积去离子水中，浸泡4h，反复三次，再浸泡于3倍体积的无水乙醇中，浸泡4h，反复三次，常温干燥至恒重，得蜂窝状骨修复材料E。
实施例6
将7.5g双端羟基PPDO(3mmol,Mn＝2500)溶于20mL DMF中，干燥氮气保护，机械搅拌，分批加入纳米级纳米羟基磷灰石2.5g(平均粒径为65nm)，搅拌均匀，升温85℃，加入扩链剂LBL的DMF溶液(0.4g/mL)，控制-NCO与-OH的摩尔比为1.35:1，保持温度反应至-NCO含量接近理论值，约4.5h，DMF稀释至15g/100mL,降至常温，然后加入0.485mmol季戊四醇，搅拌均匀。缓慢的倒入模具中，常温反应96h，交联成型。将成型后的产物浸泡于3倍体积去离子水中，浸泡4.5h，反复三次，再浸泡于3倍体积的无水乙醇中，浸泡4.5h，反复三次，常温干燥至恒重，得蜂窝状骨修复材料F。
实施例7
将7.5g双端羟基PPDO(3mmol,Mn＝2500)溶于20mL DMF中，干燥氮气保护，机械搅拌，分批加入纳米级纳米羟基磷灰石3.0g(平均粒径为65nm)，搅拌均匀，升温至80℃，加入扩链剂LBL的DMF溶液(0.4g/mL)，控制-NCO与-OH的摩尔比为1.35:1，保持温度反应至-NCO含量接近理论值，约5h，DMF分别稀释至10g/100mL、15g/100mL、20g/100mL，降至常温，然后加入0.529mmol季戊四醇，搅拌均匀。缓慢的倒入模具中，常温反应96h，交联成型。将成型后的产物浸泡于3倍体积去离子水中，浸泡4h，反复三次，再浸泡于3倍体积的无水乙醇中，浸泡4h，反复三次，常温干燥至恒重，得蜂窝状骨修复材料G-1、G-2、G-3。
分析方法
以下分析方法用于所有的实施例，除非另外说明。
力学性能测试：骨修复材料的力学性能测试均在深圳瑞格尔仪器有限公司的微机控制万能材料实验机上进行。所用试样为1×1×1cm3的骨修复材料，在测试前，试样均在40℃烘箱中烘4h，以消除水分对试样力学性能的影响。
降解性能：将1×1×1cm3大小的骨修复材料浸泡生理盐水中，维持37℃恒温，以一天为周期观察膜材料的状态，当骨材料产生碎片，失去机械性能，认为降解完成，定为降解时间。
血小板黏附实验：从健康兔子心脏抽取新鲜血液，加入质量分数为3.8％的柠檬酸钠溶液作为抗凝剂，全血与抗凝剂的比例为9:1，将加入抗凝血剂的全血放入离心机中，初次离心设置转速为1400r/min，离心10min；然后吸取上层清液再次离心，设置转速仍为1400r/min，离心15min，上层清液为贫血小板血浆(PRP)，吸取大约3/4上清液弃掉，剩余即为PRP；膜材料的制备：将骨材料溶解于有机溶剂二氧六环中，配成浓度为6.5％(g/mL)的溶液，使用聚四氟乙烯模具在25℃常压挥发80h，将膜从模具上取下后经常温真空干燥得膜材料，所得的膜材料的厚度为0.02mm。将膜材料放置于24孔板中，先浸没在PH＝7.4的PBS缓冲溶液中4h，然后在37℃恒温下，在PRP溶液中孵育1h。将骨材料取出，用PBS缓冲溶液反复冲洗3次以除去未吸附的血小板，然后再将骨材料浸泡在2.5％的戊二醛PBS溶液中30min固定表面的血小板。紧接着将骨材料依次放入不同浓度梯度的乙醇水溶液中(50、60、70、80、90、100％)进行逐级脱水，在每种浓度的溶液中浸泡30min，最后于室温下干燥，喷金，采用S-4800型SEM(日本日立公司)观察骨材料表面的血小板黏附情况。
孔隙率的测定：骨材料的孔隙率采用压汞法平行测定3次，取平均值。
孔径的测定：采用多空材料孔径测定仪。
实施例1-7中纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的性能如表1所示。
实施例1-7中纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的生物学评价测试如表2所示。
表1纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的机械性能、降解能力和孔径孔隙率
样品 抗压强度/MPa 弯曲强度/MPa 降解时间/d 孔隙率/％ 孔径/μm
A 1.76 131 117 85 340
B 1.84 145 121 84 341
C 2.03 153 123 83 342
D 2.03 154 123 83 343
E 2.03 154 123 83 343
F 1.95 152 123 83 343
G-1 1.58 140 118 87 352
G-2 1.99 153 123 83 343
G-3 2.10 163 127 80 331
由表1可知，本专利所提供的方法制备的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料在密质骨的力学性能的抗压强度范围为1.55～2.10MPa之间、弯曲强度范围130～170MPa之间，满足生物体组织工程修复骨材料的需求。骨材料的孔隙率越高，抗压强度越低。骨材料的降解时间均大于115天，最长为124天。骨修复材料的降解时间与孔隙率和交联度有关，改性聚氨酯脲材料孔隙率越高，降解越快；交联度越大，降解越慢。材料的孔径在200～400μm之间，适合人骨组织生长的孔隙为100～800μm，说明材料的孔径大小有利于骨介导。孔隙率要求在能维持材料一定强度的情况下尽可能高，有利于细胞长入。支架材料的孔隙率至少在75％以上才能保证细胞种植成功，由表一可以得到制备骨材料溶液交联前浓度越大，孔隙率越低，骨材料的溶液浓度在允许的范围内孔隙率达到了要求。随着纳米羟基磷灰石含量的增加，由于纳米羟基磷灰石高的生物相容性，极大的提高了聚氨酯脲骨修复材料的生物相容性。
从图2中可以看到，纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料表面黏附的血小板数量很少，而且大部分血小板没有发生聚集，仍然保持原来的形貌。表明该材料具有优异的低血小板黏附性能。
表2.纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料(样品A～G)的生物学测试
细菌测试 无菌 GB/T14233.2-2005第二章
细胞毒性 <I级 GB/T14233.2-2005
皮内刺激性 无皮内刺激 GB/T14233.10-2005
致敏性 无致敏性 GB/T14233.10-2005
急性全身毒性 无明显差异 GB/T14233.11-2011
由表2可知，本发明实施例1～7所制备的骨修复材料的生物学性能检测结果表明各个实施例均能获得无毒、无刺激、生物相容性好且满足临床使用要求的材料。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，将纳米羟基磷灰石加入至双端羟基聚对二氧环己酮溶液中分散均匀后，加热后加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂进行扩链反应获得双端异氰酸基预聚物，将双端异氰酸基预聚物与多元醇进行自交联反应后，去除溶剂、常温下真空干燥即可获得纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料，所述扩链反应为羟基与异氰酸基反应生成氨基甲酸酯基团化学反应。
2.如权利要求1所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，将双端羟基聚对二氧环己酮溶于N,N-二甲基甲酰胺中，机械搅拌下加入纳米羟基磷灰石，继续搅拌至分散均匀的混合液，升温后加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂，反应得到粘稠状溶液，N,N-二甲基甲酰胺稀释至一定浓度，降温至常温，最后加入交联剂季戊四醇，继续搅拌溶解均匀后，缓慢倒入模具中常温进行自交联反应成型，使用去离子水浸泡除掉N,N-二甲基甲酰胺，再用乙醇浸泡除掉去离子水，常温真空干燥得多孔型纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料。
3.如权利要求1所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，双端羟基聚对二氧环己酮数均分子量为1000～5000，分子量分布为1.15～1.25；
或，双端羟基聚对二氧环己酮溶液中双端羟基聚对二氧环己酮的浓度为0.2～0.4g/mL；
或，双端羟基聚对二氧环己酮与纳米羟基磷灰石的质量比为1.5:1～3:1。
4.如权利要求3所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，双端羟基聚对二氧环己酮数均分子量为1500～3000。
5.如权利要求1所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，所述含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的化学结构式为
Figure FDA0002630737780000011
其中，n为不为0的自然数。
6.如权利要求5所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，所述含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯或L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯，化学结构式为，
Figure FDA0002630737780000021
当n为4时，为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯，当n为6时，为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯。
7.如权利要求6所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯或L-赖氨酸二异氰酸酯-1,6-己二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯的制备方法为：干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,4-丁二胺或1,6-己二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中，室温下反应2±0.5h后，向反应产物中加入四倍体积的正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰，真空干燥至恒重，得白色粉末状。
8.如权利要求1所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的方式为加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
9.如权利要求8所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的N,N-二甲基甲酰胺溶液中含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的浓度为0.3～0.5g/mL；
或，加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的量为-NCO与-OH摩尔比为1.1:1～1.6:1。
10.如权利要求9所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，加入含有脲基结构的二异氰酸酯扩链剂的量为-NCO与-OH摩尔比为1.2:1～1.4:1。
11.如权利要求1所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，扩链反应温度为65～90℃，反应时间为3～5h。
12.如权利要求1所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法，其特征是，多元醇的加入量为多元醇中的-OH与反应后物料中剩余的-NCO的摩尔比为1.01:1～1.05:1；
或，自交联后的产物分别用去离子水和乙醇浸泡，所使用的去离子水和乙醇的体积为交联产物体积的3～5倍，分别重复浸泡3～5次，每次浸泡时间为3～6h。
13.一种权利要求1～8任一所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料的制备方法获得的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料。
14.如权利要求13所述的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料，其特征在于，所述纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料弯曲强度为130～170MPa，孔径为200～400μm，孔隙率为70％～90％。
15.一种权利要求13或14所述的纳米羟基磷灰石改性聚氨酯脲骨修复材料在制备生物体组织工程修复支架中的应用。
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