CN114685753B - 促组织再生型双组分医用胶粘剂及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种促组织再生型双组分医用胶粘剂，包括A组分和B组分，所述A组分为具有端‑NCO基团的聚氨酯预聚体，所述B组分包括第一多元醇和/或多元仲胺，所述具有端‑NCO基团的聚氨酯预聚体、第一多元醇和多元仲胺中的一个或多个具有TCA循环代谢有机酸活性基团，所述A组分中的端‑NCO基团的摩尔量与所述B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值为(0.9～1.2):1。上述的促组织再生型双组分医用胶粘剂通过与生物组织内的水和/或胺发生反应使生物体待粘合面实现粘合，且粘结强度大，同时，在体内环境下可降解，且降解后能够释放有利于促进组织愈合的TCA循环代谢有机酸，分解后的产物可以排出体外，不会在体内残留，生物相容性好，适用于体内植入。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，特别是涉及一种促组织再生型双组分医用胶粘剂及其制备方法、应用。
背景技术
肌腱劳损、肌腱全层断裂等肌腱损伤疾病已成为危害人类健康的最常见疾病之一，目前针对前交叉韧带损伤、肩袖损伤等疾病的治疗方法中通常会使用骨螺钉等材料，但是采用骨螺钉等材料进行手术重建后，存在机械应力、破坏骨质结构、愈合速度慢等问题，长期疗效并不乐观。
相对于采用骨螺钉等有创伤口闭合或组织固定手段，医用胶粘剂造成的额外组织创伤更小，且医用胶粘剂的适形性好、使用方便、液/气密封性好，能被用于各种软/硬组织损伤修复的治疗手段中，如肌腱和骨组织，为键骨愈合提供了一种新的治疗思路。
然而，虽然市面上用于组织粘合的医用胶粘剂种类繁多，但这些传统的医用胶粘剂均具有各种各样的缺点，具体应用中受到局限。如某些胶粘剂是a-氰基丙烯酸酯类胶粘剂，能在生物组织表面水分子促发下交联，对生物组织提供较强粘附，但是这类胶粘剂是不可降解的，而且会分解产生甲醛，带来极大毒性，用于体内容易引起严重的炎症反应，因而只能应用于表皮伤口的粘合，不能用作体内植入材料。
美国Cohera Medical lnc.开发了一款聚氨酯医用胶粘剂TissuGlue，于2015年获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准可以应用于体内植入，专利号为US7264823B2，但该胶粘剂仅具有粘结作用，并无促进组织愈合的功效。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够提高组织粘结强度的、能够促进组织愈合的、适用于体内植入的促组织再生型双组分医用胶粘剂及其制备方法、应用。
本发明提供一种促组织再生型双组分医用胶粘剂，包括A组分和B组分，所述A组分为具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，所述B组分包括第一多元醇和/或多元仲胺，所述具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体、第一多元醇和多元仲胺中的一个或多个具有TCA循环代谢有机酸活性基团，所述A组分中的端-NCO基团的摩尔量与所述B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值为(0.9～1.2):1。
在其中一个实施例中，所述多元仲胺具有TCA循环代谢有机酸活性基团，且所述多元仲胺的结构中具有以下式(I)以及式(II)的结构中的至少一种：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7的基团中不含有Zerewitinoff-活性氢原子。
在其中一个实施例中，所述多元仲胺是由含相邻烯酯键的化合物与多元伯胺反应制得的。
在其中一个实施例中，所述多元仲胺的结构中具有式(I)，所述含相邻烯酯键的化合物为式(III)所示结构的化合物：
所述多元仲胺的结构中具有式(II)，所述含相邻烯酯键的化合物为式(IV)所示结构的化合物：
在其中一个实施例中，所述含相邻烯酯键的化合物是通过将具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物与丙烯酰氯、或与丙烯酸酐、或与丙烯酰氯衍生物、或与丙烯酸酐衍生物反应制得的。
在其中一个实施例中，所述含相邻烯酯键的化合物为式(III)，所述具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物为式(V)所示结构的化合物：
所述含相邻烯酯键的化合物为式(IV)，所述具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物为式(VI)所示结构的化合物：
在其中一个实施例中，所述式(V)所示结构的化合物为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丙酯、柠檬酸三戊酯、柠檬酸三庚酯以及中的至少一种；和/或
所述式(VI)所示结构的化合物为苹果酸三乙酯、苹果酸三丁酯、苹果酸三丙酯、苹果酸三戊酯以及苹果酸三庚酯中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述含相邻烯酯键的化合物通过如下步骤制备得到：
将具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物与丙烯酰氯、或与丙烯酸酐、或与丙烯酰氯衍生物、或与丙烯酸酐衍生物按摩尔比为1:(1～4)混合，在10℃～80℃的条件下反应制得。
在其中一个实施例中，在制备所述含相邻烯酯键的化合物的步骤中，还添加了缚酸剂。
在其中一个实施例中，所述缚酸剂为三乙胺、三丙胺以及吡啶中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物与所述缚酸剂的摩尔比为1:(1～4)。
在其中一个实施例中，所述多元伯胺为1,6-己二胺、乙二胺、异氟尔酮二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、戊二胺、氨基硅油以及氨基多元醇中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述多元仲胺通过如下步骤制备得到：
将所述含相邻烯酯键的化合物与所述多元伯胺混合，在30℃～90℃的条件下反应制得；所述含相邻烯酯键的化合物中的双键基团与所述多元伯胺中的伯胺基团的摩尔比为(1～2):1。
在其中一个实施例中，所述具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体具有TCA循环代谢有机酸活性基团，其制备方法包括如下步骤：
按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第二多元醇2份～140份以及过量的多异氰酸酯；
将所述TCA循环代谢有机酸与所述第二多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成第一中间体；
所述第一中间体为含TCA循环代谢有机酸活性基聚酯；
将所述第一中间体在负压、80℃～150℃的条件下脱水；
在保护气体氛围、40℃～90℃的条件下，将脱水后的所述第一中间体与所述多异氰酸酯混合，反应，生成具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体。
在其中一个实施例中，所述多异氰酸酯为己二异氰酸酯、4,4-双(异氰酸酯环己基)甲烷、甲苯环己撑二异氰酸酯、2,2,4-三甲基己烷基二异氰酸酯、2，6-二异氰酸酯甲基己酸酯以及异佛尔酮二异氰酸酯中的至少一种；和/或
所述第二多元醇为分子量60Da～200Da的小分子多元醇、分子量100Da～10000Da的聚合物多元醇以及天然糖类中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述第一多元醇中具有TCA循环代谢有机酸活性基团，其制备方法包括如下步骤：
按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第三多元醇2份～20份；
将所述TCA循环代谢有机酸与所述第三多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成所述第一多元醇。
在其中一个实施例中，所述第三多元醇为分子量60Da～300Da的小分子多元醇、分子量100Da～10000Da的聚合物多元醇以及天然糖类中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述TCA循环代谢有机酸为柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、a-酮戊二酸、延胡索酸以及草酰乙酸中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述B组分还包括无机矿物质和/或催化剂。
在其中一个实施例中，所述无机矿物质为磷酸钙盐以及氧化锌中的至少一种；和/或
所述催化剂为有机锡类催化剂、有机铋类催化剂以及胺类催化剂中的至少一种。
本发明还提供一种促组织再生型双组分医用胶粘剂的制备方法，包括如下步骤：
分别制备A组分和B组分，所述A组分为具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，所述B组分包括第一多元醇和/或多元仲胺，所述具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体、第一多元醇和多元仲胺中的一个或多个具有TCA循环代谢有机酸活性基团；
将所述A组分和所述B组分混合，混合时所述A组分中的端-NCO基团的摩尔量与所述B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值为(0.9～1.2):1。
在其中一个实施例中，所述多元仲胺具有TCA循环代谢有机酸活性基团，其制备方法包括：
将所述含相邻烯酯键的化合物与所述多元伯胺混合，在30℃～90℃的条件下反应制得；所述含相邻烯酯键的化合物中的双键基团与所述多元伯胺中的伯胺基团的摩尔比为(1～2):1。
在其中一个实施例中，所述含相邻烯酯键的化合物的制备方法包括：
将具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物与丙烯酰氯、或与丙烯酸酐、或与丙烯酰氯衍生物、或与丙烯酸酐衍生物按摩尔比为1:(1～4)混合，在10℃～80℃的条件下反。
在其中一个实施例中，所述具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体具有TCA循环代谢有机酸活性基团，其制备方法包括如下步骤：
按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第二多元醇2份～140份以及过量的多异氰酸酯；
将所述TCA循环代谢有机酸与所述第二多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成第一中间体；
所述第一中间体为含TCA循环代谢有机酸活性基聚酯；
将所述第一中间体在负压、80℃～150℃的条件下脱水；
在保护气体氛围、40℃～90℃的条件下，将脱水后的所述第一中间体与所述多异氰酸酯混合，反应，生成具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体。
在其中一个实施例中，所述第一多元醇中具有TCA循环代谢有机酸活性基团，其制备方法包括如下步骤：
按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第三多元醇2份～20份；
将所述TCA循环代谢有机酸与所述第三多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成所述第一多元醇。
本发明还提供一种促组织再生型医用胶膜，由上述任一实施例中所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂固化后得到。
上述的促组织再生型双组分医用胶粘剂具有TCA循环代谢有机酸活性基团，使用时A组分和B组分按特定比例混合并涂覆于生物体待粘合面上，促组织再生型双组分医用胶粘剂通过与生物组织内的水和/或胺发生反应使生物体待粘合面实现粘合，且粘结强度大，同时，在体内环境下促组织再生型双组分医用胶粘剂可降解，且降解后能够释放有利于促进组织愈合的TCA循环代谢有机酸，分解后的产物可以排出体外，不会在体内残留，生物相容性好，适用于体内植入。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面结合实施例对本发明的促组织再生型双组分医用胶粘剂及其制备方法、应用进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
在本发明的描述中，“多元”的含义是至少两元，例如两元，三元等，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明一实施例提供一种促组织再生型双组分医用胶粘剂，包括A组分和B组分，A组分为具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，B组分包括第一多元醇和/或多元仲胺，具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体、第一多元醇和多元仲胺中的一个或多个具有TCA循环代谢有机酸活性基团。
三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)是生物体内的一种代谢途径，TCA循环代谢有机酸即为三羧酸循环中的主要中间代谢物。例如，TCA循环代谢有机酸可以是柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、a-酮戊二酸、延胡索酸以及草酰乙酸中等等，不限于此。TCA循环代谢有机酸是一种促成骨物质，TCA循环代谢有机酸活性基团是指TCA循环代谢有机酸与羟基和/或氨基反应后形成的TCA循环代谢有机酸残基。在促组织再生型双组分医用胶粘剂中引入TCA循环代谢有机酸活性基团，有利于提高胶粘剂促进组织修复的能力，TCA循环代谢有机酸活性基团在生物体内降解后可以释放出TCA循环代谢有机酸小分子，能够促进组织愈合，尤其适合用于键骨愈合手术代替骨螺钉，解决骨螺钉机械应力，破坏骨质结构等问题。
其中，A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值为(0.9～1.2):1。可以理解地，A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基与氨基的摩尔量之和的比值例如可以是0.9:1、0.93:1、0.95:1、0.98:1、1:1、1.03:1、1.05:1、1.08:1、1.1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、1.2:1等等，不限于此。优选地，A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值为(0.98～1.05):1。
传统的单组分无溶剂医用胶粘剂粘度相对大且难以调节，本实施例中提供的促组织再生型双组分医用胶粘剂是一种双组份无溶剂医用胶粘剂，双组份无溶剂医用胶粘剂通过调节B组分的组成成分，并使A组分与B组分采用适宜的质量进行搭配，可以调节胶粘剂的整体粘度，使胶粘剂具有较好的流动性，更容易在基材的表面铺展，拓宽胶粘剂的使用范围。传统的单组分聚氨酯医用胶粘剂固化多通过与基材中水分发生反应固化，使用过程容易产生气体，从而降低胶水凝胶产物强度。本实施例中提供的双组份医用胶粘剂通过调节B组分成分，并使A组分与B组分采用适宜的质量进行搭配，可以明显提高胶粘剂固化速率，调节固化后胶粘剂软硬度等，从而提高粘贴强度，应用范围更宽。
可以理解地，本实施例中提供的促组织再生型双组分医用胶粘剂需要先分别制备出A组分和B组分。
在制备A组分的步骤中：
可以理解地，A组分中的端-NCO基团的聚氨酯预聚体包括具有TCA循环代谢有机酸活性基团、不具有TCA循环代谢有机酸活性基团两种情况。
在一个具体的示例中，当A组分中的端-NCO基团的聚氨酯预聚体具有TCA循环代谢有机酸活性基团时，A组分的制备方法包括如下步骤S110～步骤S140。
S110：按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第二多元醇2份～140份以及过量的多异氰酸酯。
进一步地，按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第二多元醇3份～75份以及2份～160份的多异氰酸酯。
S120：将TCA循环代谢有机酸与第二多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成第一中间体。
可以理解地，TCA循环代谢有机酸与第二多元醇的摩尔比可以但不限于是1:0.9、1:1、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.5、1:3.8、1:4等等。
进一步地，步骤S120的反应时间为1h～72h。
第一中间体为含TCA循环代谢有机酸活性基聚酯。
S130：将第一中间体在负压、80℃～150℃的条件下脱水。
可以理解地，这里的负压所指的条件是真空度不高于-0.05MPa。
进一步地，步骤S130的脱水时间为1h～6h。
S140：在保护气体氛围、40℃～90℃的条件下，将脱水后的第一中间体与多异氰酸酯混合，反应，生成具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体。
进一步地，步骤S140的反应时间为1h～72h。
进一步地，步骤S140的反应完成后还包括将游离的多异氰酸酯除去的步骤。更进一步地，采用薄膜蒸发剂将游离的多异氰酸酯除去。
进一步地，步骤S140的保护气体可以但不限于是氮气。
可以理解地，若在步骤S120中TCA循环代谢有机酸与第二多元醇按照特定的摩尔比投料，该步骤投料所用的第二多元醇的质量份小于步骤S110中称取的第二多元醇的总质量份，即，在步骤S120后还有剩余的第二多元醇，这剩余的第二多元醇也需进行脱水并加入至后续的反应体系中。进一步地，步骤S130和步骤S140调整为步骤S130’和步骤S140’。
步骤S130’：分别将第一中间体、步骤S120投料后剩余的第二多元醇在负压、80℃～150℃的条件下脱水。
步骤S140’：在保护气体氛围、40℃～90℃的条件下，将脱水后的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物、脱水后的步骤S120投料后剩余的第二多元醇与多异氰酸酯混合，反应，生成具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体。
在一个具体的示例中，当A组分中的端-NCO基团的聚氨酯预聚体不具有TCA循环代谢有机酸活性基团时，则A组分的配方中不添加TCA循环代谢有机酸。进一步地，A组分的制备步骤中不需要先将TCA循环代谢有机酸与第二多元醇反应生成第一中间体的步骤。进一步地，A组分的制备方法包括如下步骤S110”～S130”。
S110”：按质量份计，称取第二多元醇2份～140份以及过量的多异氰酸酯。
进一步地，按质量份计，称取第二多元醇3份～75份以及2份～160份的多异氰酸酯。
S120”：将第二多元醇在负压、80℃～150℃的条件下脱水。
可以理解地，这里的负压所指的条件是真空度不高于-0.05MPa。
进一步地，步骤120”的脱水时间为1h～6h。
S130”：在保护气体氛围、40℃～90℃的条件下，将脱水后的第二多元醇与多异氰酸酯混合，反应，生成具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体。
进一步地，步骤S130”的反应时间为1h～72h。
进一步地，步骤S130”的反应完成后还包括将游离的多异氰酸酯除去的步骤。更进一步地，采用薄膜蒸发剂将游离的多异氰酸酯除去。
进一步地，步骤S130”的保护气体可以但不限于是氮气。
在一个具体的示例中，多异氰酸酯为不含苯环类异氰酸酯，避免苯环类异氰酸酯在体内残留对人体造成危害，例如致癌等。具体地，多异氰酸酯可以但不限于是己二异氰酸酯、4,4-双(异氰酸酯环己基)甲烷、甲苯环己撑二异氰酸酯、2,2,4-三甲基己烷基二异氰酸酯、2，6-二异氰酸酯甲基己酸酯以及异佛尔酮二异氰酸酯中的至少一种。
在一个具体的示例中，第二多元醇可以但不限于是分子量60Da～200Da的小分子多元醇、分子量100Da～10000Da的聚合物多元醇以及天然糖类中的至少一种。这里的小分子多元醇是指具有多个羟基的分子量较小的、不具有重复单元的多元醇。聚合物多元醇是指具有多个羟基的具有重复单元的多元醇，通常地，通过聚合反应制备得到。进一步地，小分子多元醇例如可以但不限于是甘油、乙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇以及1,8辛二醇等中的至少一种。进一步地，聚合物多元醇例如可以但不限于是聚乙二醇、聚(ε-聚己内酯)多元醇、多聚甘油、聚乳酸、聚乙醇酸、聚碳酸酯、聚酸酐以及类固醇中的至少一种。进一步地，天然糖类例如可以包括单糖、二糖以及多糖中的至少一种。
在制备B组分的步骤中：
可以理解地，B组分可以只包括第一多元醇，B组分也可以只包括多元仲胺，B组分也还可以同时包括第一多元醇和多元仲胺。
在一个具体的示例中，当B组分包括第一多元醇，且B组分中的第一多元醇中具有TCA循环代谢有机酸活性基团时，B组分中的第一多元醇的制备方法包括如下步骤S210～步骤S220。
S210：按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第三多元醇2份～30份。
进一步地，按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第三多元醇5份～25份。
S220：将TCA循环代谢有机酸与第三多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成第一多元醇。
可以理解地，TCA循环代谢有机酸与第三多元醇的摩尔比可以但不限于是1:0.9、1:1、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.5、1:3.8、1:4等等。
进一步地，步骤S220的反应时间为1h～72h。
可以理解地，若在步骤S220中TCA循环代谢有机酸与第三多元醇按照特定的摩尔比投料，该步骤投料所用的第三多元醇的质量份小于步骤S210中称取的第三多元醇的总质量份，即，在步骤S220后还有剩余的第三多元醇，则这剩余的第三多元醇可以与步骤S220的反应生成的第一多元醇混合形成组分B。进一步地，制备B组分的步骤还包括步骤S230。
S230：将第一多元醇、步骤S220投料后剩余的第三多元醇混合。
在一个具体的示例中，第三多元醇可以但不限于是分子量60Da～200Da的小分子多元醇、分子量100Da～10000Da的聚合物多元醇以及天然糖类中的至少一种。这里的小分子多元醇是指具有多个羟基的分子量较小的、不具有重复单元的多元醇。聚合物多元醇是指具有多个羟基的具有重复单元的多元醇，通常地，通过聚合反应制备得到。进一步地，小分子多元醇例如可以但不限于是甘油、乙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇以及1,8辛二醇等中的至少一种。进一步地，聚合物多元醇例如可以但不限于是聚乙二醇、聚(ε-聚己内酯)多元醇、多聚甘油、聚乳酸、聚乙醇酸、聚碳酸酯、聚酸酐以及类固醇中的至少一种。进一步地，天然糖类例如可以包括单糖、二糖以及多糖中的至少一种。
可以理解地，当B组分包括第一多元醇，而第一多元醇中不具有TCA循环代谢有机酸活性基团时，此时，B组分中第一多元醇的配方中不添加TCA循环代谢有机酸。进一步地，B组分中第一多元醇的制备方法仅需包括步骤S210’。
步骤S210’：按质量份计，称取第三多元醇2份～200份。
可以理解地，此时的B组分中第一多元醇不需要经过任何反应，无需制备步骤，这里的第三多元醇等同于第一多元醇。
可以理解地，当B组分中包括有第一多元醇、或包括有第一多元醇和步骤S220投料后剩余的第三多元醇时，B组分制备完成后，需要与A组分混合使用前，均需要对B组分中的第一多元醇、或第一多元醇和步骤S220投料后剩余的第三多元醇在负压、80℃～150℃的条件下进行脱水。可以理解地，这里的负压所指的条件是真空度不高于-0.05MPa。进一步地，脱水时间为1h～6h。
可以理解地，B组分的另一种优选方式为包括多元胺。更优选地，多元胺为多元仲胺。多元伯胺与A组分混合后反应速率较快，较难控制，且多数多元伯胺类化合物生物毒性较大，因此相较于多元伯胺类化合物，优选多元仲胺类化合物。
可以理解地，当B组分包括多元仲胺时，多元仲胺也包括具有TCA循环代谢有机酸活性基团、不具有TCA循环代谢有机酸活性基团两种情况。
在一个具体的示例中，当B组分中含有多元仲胺，且多元仲胺具有TCA循环代谢有机酸活性基团时，多元仲胺的结构中具有以下式(I)以及式(II)的结构中的至少一种：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7的基团中不含有Zerewitinoff-活性氢原子。
在一个具体的示例中，多元仲胺具有TCA循环代谢有机酸活性基团时，多元仲胺可以是由含相邻烯酯键的化合物与多元伯胺反应制得的，具体的制备步骤包括S310。
步骤S310：将含相邻烯酯键的化合物与多元伯胺混合，在30℃～90℃的条件下反应制得；含相邻烯酯键的化合物中的双键基团与多元伯胺中的伯胺基团的摩尔比为(1～2):1。
进一步的，反应时间为5h～72h。
进一步地，在含相邻烯酯键的化合物的制备步骤中，反应完成后，还可以包括洗涤和提纯的步骤。
进一步地，洗涤和提纯的步骤包括：使用水对反应产物进行清洗、过滤，再使用硅胶柱进行提纯。
可以理解地，多元仲胺具有TCA循环代谢有机酸活性基团时，步骤S310中的所选用的含相邻烯酯键的化合物本身含有TCA循环代谢有机酸活性基团。
进一步地，当多元仲胺的结构中具有式(I)时，步骤S310中用于反应的含相邻烯酯键的化合物为式(III)所示结构的化合物：
进一步地，当多元仲胺的结构中具有式(II)时，含相邻烯酯键的化合物为式(IV)所示结构的化合物：
可以理解地，上述示例只是提供了一种可能的制备多元仲胺的方法，但本申请中具有TCA循环代谢有机酸活性基团的多元仲胺不限于采用以上方法制得。
进一步地，本发明一示例还提供了一种用于制备含有TCA循环代谢有机酸活性基团的含相邻烯酯键的化合物的方法，可以理解地，这只是一个示例，并不限于采用此方法获得含有TCA循环代谢有机酸活性基团的含相邻烯酯键的化合物，也可以通过其他方式获得。
具体地，含有TCA循环代谢有机酸活性基团的含相邻烯酯键的化合物通过将具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物与丙烯酰氯、或与丙烯酸酐、或与丙烯酰氯衍生物、或与丙烯酸酐衍生物反应制得的。更具体地，制备步骤包括步骤S311。
步骤S311：将具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物与丙烯酰氯、或与丙烯酸酐、或与丙烯酰氯衍生物、或与丙烯酸酐衍生物按摩尔比为1:(1～4)混合，在10℃～80℃的条件下反应制得。
进一步地，具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物与丙烯酰氯、或与丙烯酸酐、或与丙烯酰氯衍生物、或与丙烯酸酐衍生物的摩尔比为1:(1～1.5)。
进一步地，反应时间为5h～24h。
进一步地，反应后还包括了洗涤和提纯的步骤。例如，使用水、碳酸氢钠水溶液对反应产物进行清洗、分离，再使用硅胶柱进行分离提纯。
进一步地，当含相邻烯酯键的化合物为式(III)时，具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物为式(V)所示结构的化合物：
更进一步地，式(V)所示结构的化合物为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丙酯、柠檬酸三戊酯、柠檬酸三庚酯以及中的至少一种。
进一步地，当含相邻烯酯键的化合物为式(IV)时，具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物为式(VI)所示结构的化合物：
更进一步地，式(VI)所示结构的化合物为苹果酸三乙酯、苹果酸三丁酯、苹果酸三丙酯、苹果酸三戊酯以及苹果酸三庚酯中的至少一种。
进一步地，在步骤S311中，还可以添加缚酸剂。
更进一步地，缚酸剂例如可以但不限于是三乙胺、三丙胺以及吡啶中的至少一种。
更进一步地，具有单羟基的含TCA循环代谢有机酸活性基酯类化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(1～4)。
在一个具体的示例中，多元伯胺例如可以但不限于是1,6-己二胺、乙二胺、异氟尔酮二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、戊二胺、氨基硅油以及氨基多元醇中的至少一种。
当B组分包括为由含有TCA循环代谢有机酸活性基团的含相邻烯酯键的化合物与多元伯胺反应形成的含TCA循环代谢有机酸活性基团的多元仲胺时，该多元仲胺化合物的分子链两端均含有TCA循环代谢有机酸活性基团，能够极大地提高B组分中TCA循环代谢有机酸活性基团的含量，相对于常规的多元仲胺类化合物，该方法的制备过程虽然较为复杂，但是可以明显提高促组织再生型双组分医用胶粘剂的生物功能性。
可以理解地，步骤S310也可以用于制备出一类含相邻烯酯键的化合物，这类含相邻烯酯键的化合物不具有TCA循环代谢有机酸活性基团。进一步地，这类不具有TCA循环代谢有机酸活性基团的含相邻烯酯键的化合物也可以与多元伯胺发生加成反应生成多元仲胺，可以理解地，这类多元仲胺是不具有TCA循环代谢有机酸活性基团的。相应地，若B组分中包括有这类多元仲胺时，本发明中的促组织再生型双组分医用胶粘剂的TCA循环代谢有机酸活性基团应该在端-NCO基团的聚氨酯预聚体和/或第一多元醇中，在制备促组织再生型双组分医用胶粘剂时应在确保最终的产品具有TCA循环代谢有机酸活性基团的前提下选择合适的工艺步骤制备出A组分和B组分。可以理解地，这类不具有TCA循环代谢有机酸活性基团的含相邻烯酯键的化合物例如可以但不限于是马来酸二乙酯、马来酸二丁酯以及丙烯酸甲酯中的至少一种。
在一个具体的示例中，当B组分包括多元仲胺时，多元仲胺也还可以是直接含多元仲胺基团的多元仲胺化合物。例如，可以但不限于是N,N-二正丁基-1,6-己二胺以及N,N-二(3,3-二甲基-2-丁基)-1,6-己二胺中的至少一种。可以理解地，这类直接含多元仲胺基团的多元仲胺化合物也并不含有TCA循环代谢有机酸活性基团，因此，由于这一示例中的多元仲胺不具有TCA循环代谢有机酸活性基团，相应地，本示例中的促组织再生型双组分医用胶粘剂的TCA循环代谢有机酸活性基团应该在端-NCO基团的聚氨酯预聚体和/或第一多元醇中，在制备促组织再生型双组分医用胶粘剂时应在确保最终的产品具有TCA循环代谢有机酸活性基团的前提下选择合适的工艺步骤制备出A组分和B组分。
在一个具体的示例中，B组分还包括无机矿物质。
进一步地，B组分中第一多元醇和多元仲胺的质量份之和与无机矿物质的质量份的比值为1:(0～0.8)。
进一步地，无机矿物质为磷酸钙盐以及氧化锌中的至少一种。具体地，磷酸钙盐可以但不限于羟基磷灰石以及含镁白磷钙石(Ca18Mg2(HPO4)2(PO4)12)中的至少一种。加入无机矿物质可以提高促组织再生型双组分医用胶粘剂的生物相容性，并可以起到物理交联作用，提高促组织再生型双组分医用胶粘剂固化后的强度，将促组织再生型双组分医用胶粘剂应用于骨骼修复，无机矿物质还可以促进骨骼生长，加快骨组织修复。
在一个具体的示例中，B组分还包括催化剂。
进一步地，B组分中第一多元醇和多元仲胺的质量份之和与催化剂的质量份的比值为1:(0.001～0.1)。
可以理解地，当B组分具体第一多元醇时，其与A组分混合后的反应速率较慢，因此可以通过加入催化剂以提升固化速率。而当B组分具有多元仲胺时，其与A组分混合后的反应速率较快，可以不添加催化剂即具有较快的固化速度。具体地，催化剂例如可以但不限于是有机锡类催化剂、有机铋类催化剂以及胺类催化剂的至少一种。更具体地，有机锡类催化剂例如可以但不限于是辛酸亚锡、氯化亚锡等，有机铋类催化剂例如可以但不限于是异辛酸铋、月桂酸铋、新癸酸铋、环烷酸铋、氧化铋、硝酸铋等，胺类催化剂例如可以但不限于是三乙醇胺等。
可以理解地，B组分单独选用第一多元醇时即使添加催化剂后的固化速率与单独选用多元仲胺相比，其固化速率相比仍具有一定差距，但是也仍可以用于一些需要较长固化时间的医学应用场景中。
可以理解地，B组分的可以通过如下制备步骤得到：
将无机矿物质、或将催化剂、或将无机矿物质和催化剂加入至具有第一多元醇和/或多元仲胺的体系中，搅拌。
在本实施例中，可以只在A组分中具有含TCA循环代谢有机酸活性基团的物质，即，使A组分中的端-NCO基团的聚氨酯预聚体具有TCA循环代谢有机酸活性基团；可以只在B组分中具有含TCA循环代谢有机酸活性基团的物质，即，使B组分的第一多元醇和/或多元仲胺中具有TCA循环代谢有机酸活性基团；也可以在A组分和B组分中同时具有含TCA循环代谢有机酸活性基团的物质，具有灵活的调节性，但是不能A组分和B组分均不具有含TCA循环代谢有机酸活性基团的物质。可以理解地，本实施例中，当在A组分具有含TCA循环代谢有机酸活性基团的物质时，需在其配方中添加TCA循环代谢有机酸；当在B组分具有含TCA循环代谢有机酸活性基团的物质时，若B组分只包括第一多元醇不包括多元仲胺，则在B组分制备第一多元醇的配方中添加TCA循环代谢有机酸；若B组分只包括多元仲胺不包括第一多元醇，则B组分选用的多元仲胺应该是含TCA循环代谢有机酸活性基团的多元仲胺；若B组分同时包括第一多元醇和多元仲胺，可以通过第一多元醇和多元仲胺的至少一种制备步骤中引入TCA循环代谢有机酸活性基团。
本发明中，在制备含有TCA循环代谢有机酸活性基团的具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体和/或第一多元醇的过程中，先将TCA循环代谢有机酸中的羧基酯化，再进行后续的反应，酯化后的TCA循环代谢有机酸活性基团在生物体内具有很好的降解性，使促组织再生型双组分医用胶粘剂在降解过程中顺利释放出TCA循环代谢有机酸，从而促进组织愈合，缩短病人康复时间。特别是在键骨愈合领域，促组织再生型双组分医用胶粘剂在降解过程中释放的TCA循环代谢有机酸可以参与骨组织生成，加快骨骼和肌腱修复。
本发明一实施方式还提供了一种促组织再生型双组分医用胶粘剂的制备方法，包括如下步骤：
分别制备A组分和B组分，A组分为具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，B组分包括第一多元醇和/或多元仲胺，具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体、第一多元醇和多元仲胺中的一个或多个具有TCA循环代谢有机酸活性基团；
将A组分和B组分混合，混合时A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值为(0.9～1.2):1。
本发明一实施例还提供了一种促组织再生型医用胶膜，这种医用胶膜是由促组织再生型双组分医用胶粘剂固化后得到。
上述的促组织再生型双组分医用胶粘剂含有TCA循环代谢有机酸活性基团，在使用时根据选定的A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值，称取对应质量的A组分和B组分，混合涂覆于生物组织表面，与组织内的水和/或胺反应而产生粘合作用。同时，该胶粘剂在体内会逐渐降解，降解后释放出促成骨物质TCA循环代谢有机酸，有利于促进键骨愈合和组织修复，胶粘剂的降解产物能够排出体外，不会再体内残留。该胶粘剂为双组份无溶剂医用胶粘剂，相对于单组分医用胶粘剂具有固化速度快，软硬更易调节，粘结强度更大，而且制备过程未添加有机溶剂，使用过程无毒无害，可有效减少炎症反应等问题。
本发明提供的促组织再生型双组分医用胶粘剂通过调节B组分的组成可以制备出不同固化速率的胶粘剂，拓宽了胶粘剂的应用场景，例如B组分采用多元仲胺时，固化速率快，适用于手术需要快速固化手术场景，又例如B组分采用第一多元醇时，固化速率相对较慢，适用于要求固化速度较慢的应用场景。同时本发明中的促组织再生型双组分医用胶粘剂还具有可降解、降解后可产生促愈合成分、生物相容性等优点。
以下为具体实施例。以下具体实施例中，若无特殊说明，所有原料均可来源于市售。
实施例1：
1、配方：
A组分：柠檬酸1份，PEG(200)11份，HDI 21份。
B组分：多元仲胺(由马来酸二乙酯与1,6-己二胺按摩尔比2：1反应制备而成)。
2、制备A组分：
将柠檬酸1份和PEG(200)11份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应24h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将马来酸二乙酯和1,6-己二胺按摩尔比2：1加入到反应器中，60℃下搅拌反应24h得到多元仲胺化合物，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中氨基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
实施例2：
1、配方：
A组分：苹果酸10份，PEG(100)7.46份，HDI 17份。
B组分：PCL(500)10份、1,4-丁二醇1份、羟基磷灰石5份、辛酸亚锡0.01份、三乙醇胺0.5份。
2、制备A组分：
将苹果酸10份和PEG(100)7.46份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应5h后，生成苹果酸基酯类化合物。将苹果酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水苹果酸基酯类化合物。
将HDI 17份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水苹果酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将PCL(500)10份、1,4-丁二醇1份、羟基磷灰石5份、辛酸亚锡0.01份、三乙醇胺0.5份加入到反应器中，搅拌均匀，得到B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基的摩尔量之和的比值为1.03称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
实施例3：
1、配方：
A组分：苹果酸5份，PEG(200)7.5份，PEG(500)5份，HDI 13份。
B组分：N,N-二正丁基-1,6-己二胺80份、羟基磷灰石20份。
2、制备A组分：
将苹果酸5份和PEG(200)7.5份加入到反应器中，在130℃下搅拌反应3h后，生成苹果酸基酯类化合物。将苹果酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水苹果酸基酯类化合物。
将PEG(500)5份加入到反应器内，温度100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水PEG(500)。
将HDI 13份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水苹果酸基酯类化合物、无水PEG(500)，保持温度50℃，搅拌反应24h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将N,N-二正丁基-1,6-己二胺80份、羟基磷灰石20份加入到反应器中，搅拌均匀，得到B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为1.03称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
实施例4：
1、配方：
A组分：PEG(2000)10份，HDI 2份。
B组分：多元仲胺(由含相邻烯酯键化合物与1,6-己二胺按摩尔比2:1反应制备而成，其中，含相邻烯酯键化合物由柠檬酸三乙酯与丙烯酰氯按摩尔比1:1.2反应制备而成)。
2、制备A组分：
将PEG(2000)10份加入到反应器内，温度100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水PEG(2000)。
将HDI 2份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水PEG(2000)，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将柠檬酸三乙酯和丙烯酰氯按摩尔比1:1.2加入到反应器中，在30℃下搅拌反应24h，将反应物取出后，使用水和碳酸氢钠水溶液进行清洗，再使用硅胶层析柱进行提纯，得到柠檬酸基烯酯键的化合物。将柠檬酸基烯酯键的化合物和1,6-己二胺按摩尔比2:1加入到反应器中，在50℃下搅拌反应24h得到多元仲胺化合物，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为1.03称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
实施例5：
1、配方：
A组分：柠檬酸0.1份，PEG(200)11份，HDI 23份。
B组分：苹果酸6份、PCL(500)20份、1,4-丁二醇2份、辛酸亚锡0.01份。
2、制备A组分：
将柠檬酸0.1份和PEG(200)11份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应12h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将HDI 23份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将苹果酸6份和PCL(500)20份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应5h后，生成苹果酸基酯类化合物。将苹果酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水苹果酸基酯类化合物。
将1,4-丁二醇2份加入另一反应器中，将的温度调至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水1,4-丁二醇。
再将无水苹果酸基酯类化合物、无水1,4-丁二醇、辛酸亚锡0.01在一个反应器中混合，搅拌均匀，得到B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基的摩尔量之和的比值为1.03称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
实施例6：
1、配方：
A组分：PEG(2000)10份，HDI 2份。
B组分：苹果酸10份、1,8-辛二醇11份、羟基磷灰石1份、辛酸亚锡0.01份、三乙醇胺0.6份。
2、制备A组分：
将PEG(2000)10份加入到反应器内，温度100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水PEG(2000)。
将HDI 2份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水PEG(2000)，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将苹果酸10份和1,8-辛二醇11份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应5h后，生成苹果酸基酯类化合物。将苹果酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水苹果酸基酯类化合物，再加入羟基磷灰石1份、辛酸亚锡0.01份、三乙醇胺0.6份，搅拌均匀即得到B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基的摩尔量之和的比值为1.02称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
实施例7：
1、配方：
A组分：PEG(2000)10份，HDI 2份。
B组分：多元仲胺(由含相邻烯酯键化合物与1,6-己二胺按摩尔比2:1反应制备而成，其中，含相邻烯酯键化合物由柠檬酸三丁酯与丙烯酸酐按摩尔比1:1.5反应制备而成)。
2、制备A组分：
将PEG(2000)10份加入到反应器内，温度100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水PEG(2000)。
将HDI 2份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水PEG(2000)，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将柠檬酸三丁酯与丙烯酸酐按摩尔比1:1.5加入到反应器中，在40℃下搅拌反应24h，将反应物取出后，使用水和碳酸氢钠水溶液进行清洗，再使用硅胶层析柱进行提纯，得到柠檬酸基烯酯键的化合物。将柠檬酸基烯酯键的化合物和1,6-己二胺按摩尔比2:1加入到反应器中，在50℃下搅拌反应24h得到多元仲胺，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
实施例8：
1、配方：
A组分：柠檬酸1份，PEG(200)3份，HDI 21份。
B组分：苹果酸10份、1,8-辛二醇11份、辛酸亚锡0.01份。
2、制备A组分：
将柠檬酸1份和PEG(200)3份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应24h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将苹果酸10份和1,8-辛二醇11份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应5h后，生成苹果酸基酯类化合物。将苹果酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水苹果酸基酯类化合物，再加入辛酸亚锡0.01份，搅拌均匀即得到B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
实施例9：
1、配方：
A组分：柠檬酸1份、1,8-辛二醇0.84份、PEG(200)40份、HDI 100份。
B组分：PCL(500)100份、1,4-丁二醇1份、羟基磷灰石5份、辛酸亚锡0.01份。
2、制备A组分：
将柠檬酸1份和1,8-辛二醇0.84份加入到反应器中，在130℃下搅拌反应1h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将PEG(200)40份加入到另一反应器内，温度100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水PEG(200)。
将HDI 100份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物、无水PEG(200)，保持温度60℃，搅拌反应24h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将PCL(500)100份、1,4-丁二醇1份、羟基磷灰石5份、辛酸亚锡0.01份加入到反应器中，搅拌均匀，得到B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的羟基的摩尔量之和的比值为1.03称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
对比例1：
1、配方：
A组分：柠檬酸1份，PEG(200)11份，HDI 21份。
B组分：乙二胺。
2、制备A组分：
将柠檬酸1份和PEG(200)11份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应24h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
乙二胺即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
对比例2：
1、配方：
A组分：PEG(200)11份，HDI 21份。
B组分：多元仲胺(由马来酸二乙酯与1,6-己二胺按摩尔比2：1反应制备而成)。
2、制备A组分：
将PEG(200)11份加入到反应器内，温度100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水PEG(200)。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水PEG(200)，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将马来酸二乙酯和1,6-己二胺按摩尔比2：1加入到反应器中，60℃下搅拌反应24h得到多元仲胺化合物，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
对比例3：
1、配方：
A组分：柠檬酸1份，PEG(200)11份，HDI 21份。
B组分：多元仲胺(由马来酸二乙酯与1,6-己二胺按摩尔比2：1反应制备而成)。
2、制备A组分：
将PEG(200)11份加入到反应器内，温度100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水PEG(200)，再将柠檬酸1份加入到反应器中搅拌溶解，备用。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水PEG(200)和柠檬酸的混合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将马来酸二乙酯和1,6-己二胺按摩尔比2：1加入到反应器中，60℃下搅拌反应24h得到多元仲胺化合物，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
对比例4
1、配方：
A组分：柠檬酸11份，PEG(200)1份，HDI 21份。
B组分：多元仲胺(由马来酸二乙酯与1,6-己二胺按摩尔比2：1反应制备而成)。
2、制备A组分：
将柠檬酸11份和PEG(200)1份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应24h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将马来酸二乙酯和1,6-己二胺按摩尔比2：1加入到反应器中，60℃下搅拌反应24h得到多元仲胺化合物，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
对比例5
1、配方：
A组分：柠檬酸1份，PEG(200)11份，HDI 21份。
B组分：多元仲胺(由马来酸二乙酯与1,6-己二胺按摩尔比2：1反应制备而成)。
2、制备A组分：
将柠檬酸1份和PEG(200)11份加入到反应器中，在350℃下搅拌反应24h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将马来酸二乙酯和1,6-己二胺按摩尔比2：1加入到反应器中，60℃下搅拌反应24h得到多元仲胺化合物，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
对比例6
1、配方：
A组分：柠檬酸1份，PEG(200)11份，HDI 21份。
B组分：多元仲胺(由马来酸二乙酯与1,6-己二胺按摩尔比2：1反应制备而成)。
2、制备A组分：
将柠檬酸1份和PEG(200)11份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应24h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将马来酸二乙酯和1,6-己二胺按摩尔比2：1加入到反应器中，60℃下搅拌反应24h得到多元仲胺化合物，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为0.5称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
对比例7
1、配方：
A组分：己二酸1份，PEG(200)11份，HDI 21份。
B组分：多元仲胺(由马来酸二乙酯与1,6-己二胺按摩尔比2：1反应制备而成)。
2、制备A组分：
将己二酸1份和PEG(200)11份加入到反应器中，在140℃下搅拌反应24h后，生成柠檬酸基酯类化合物。将柠檬酸基酯类化合物的温度降至100℃，真空度小于-0.09MPa下抽真空脱水3h，得到无水柠檬酸基酯类化合物。
将HDI 21份加入到另一反应器内，温度调节为50℃，通氮气保护，搅拌下加入无水柠檬酸基酯类化合物，保持温度50℃，搅拌反应12h后，得到具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，再使用薄膜蒸发器将游离的HDI除去，得到A组分。
3、制备B组分：
将马来酸二乙酯和1,6-己二胺按摩尔比2：1加入到反应器中，60℃下搅拌反应24h得到多元仲胺化合物，即B组分。
4、促组织再生型双组分医用胶粘剂的使用：
将A组分和B组分按照A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值为1称取，然后将A组分和B组分混合均匀使用。
将实施例1～实施例9以及对比例1～对比例7所制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂进行各项性能测试，测试内容包括对实施例1～实施例9以及对比例1～对比例7进行初步固化时间测试、粘贴强度测试、皮肤刺激指数(PII)测试、皮肤致敏反应测试、生物降解测试、生物毒性测试、促组合再生测试，以及对实施例1～实施例2以及对比例1进行腱骨愈合粘结强度测试。具体测试方法如下：
初步固化时间测试(不粘手时间)：将促组织再生型双组分医用胶粘剂涂抹在湿润猪皮表面，当触摸至促组织再生型双组分医用胶粘剂表面无粘手现象，即为促组织再生型双组分医用胶粘剂的初步固化时间。
粘贴强度测试：取两块大小为60*20*2mm的猪皮，猪皮表面保持湿润，在两块猪皮表面分别标记一个20*20mm面积，将促组织再生型双组分医用胶粘剂均匀涂抹在两块猪皮标记位置上，然后将两块猪皮贴合在一起，放置室温湿润状态下固化60min，即可使用拉力试验机进行测试。
腱骨愈合粘结强度测试：构建大鼠前交叉韧带(ACL)损伤模型并取自体肌腱，将促组织再生型双组分医用胶粘剂涂抹于搜集的自体肌腱上，并穿入到制造的骨隧道中，固化得到复合胶粘剂，粘接植入肌腱和骨隧道，测试拉出力。
皮肤刺激指数(PII)测试：按GB/T 16886.10-2000规定的方法进行，要求急性接触24小时，指数均不大于0.5。
皮肤致敏反应测试：按GB/T 16886.10-2000规定的封闭式致敏试验方法进行。
生物降解测试：称取适量促组织再生型双组分医用胶粘剂样品于圆形平底聚四氟乙烯盘中，利用胶体自身的流动性使其均匀流平，室温湿润环境下固化形成胶膜，胶膜成型后置于60℃真空干燥箱内干燥。将干燥至恒重的胶膜称重(裁成2cmx2cm)，然后置于1.5mg/mL的PBS缓冲溶液中，维持测试环境为37℃恒温，12周后，取出胶膜，用蒸馏水洗涤并在真空干燥箱中干燥48h后，计算重量变化。用下式计算体外生物降解率：
降解率(％)＝(Wo－Wd)/Wo×100％
其中，Wo和Wd分别表示降解前后样品的干重。
生物毒性测试：取0.2g固化完成后的胶粘剂植入大鼠皮下后4周，观察材料皮肤表观变化(颜色、温度、渗出)，4周后采用动物取材石蜡切片的伊红-苏木素(HE)染色来评估皮下组织结构及炎性细胞量，定量分析材料生物相容性及其细胞毒性。生物毒性测试对比市售α-氰基丙烯酸酯类胶粘剂。炎性细胞分级标准如下表1。
表1.炎性细胞分级标准
促组织再生测试：通过MTT法进行测定。MTT的商品名为噻唑蓝，该黄色物质可被活细胞还原为紫色甲瓒结晶，通过酶联免疫检测仪(简称酶标仪)在570nm波长处测定其还原量来定量判断细胞增殖情况。
(1)胶膜样品的准备：同生物降解测试中的胶膜制备方法制备出胶膜，将1g胶膜置于无菌的样品管中。然后，向每个管中加入1mL无水乙醇，并置于紫外光下灭菌1h。待样品中的过量醇蒸发殆尽后，用无菌PBS缓冲溶液(pH＝7.4)洗涤样品数次。
(2)细胞培养和增殖测定：将细胞培养基(含有体积分数为10％的胎牛血清(FBS)和1％的链霉素的MEM培养基)加入样品管中，令胶膜样品与培养基在37℃下培养72h。在此期间，将成骨前体细胞MC3T3以5×103细胞/孔的密度接种到均含有100μL细胞培养基的96孔板中，并使其在37℃,5％CO2环境中贴壁培养24h。培养结束后，换用新鲜培养基，往每孔中加入10μL样品培养基，无菌PBS缓冲溶液(pH＝7.4)作为对照，并均置于37℃下培养24h。将含有1％MTT(5mg/mL MTT的PBS缓冲溶液)的100μL新鲜培养基移液至孔中。4h后，吸出培养基并移取100μL DMSO以溶解瓒晶体。最后，基于对培养物中活细胞数的线性吸光度，在酶标仪上读取光吸收值。
其中，实施例1～实施例9、对比例1～对比例7所制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂的初步固化时间、粘贴强度结果，以及实施例1、实施例2、对比例1所制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂的腱骨愈合粘结强度(腱骨拉出力)结果如下表2。
表2.促组织再生型双组分医用胶粘剂的初步固化时间、粘贴强度、腱骨愈合粘结强度
皮肤刺激指数(PII)测试结果：实施例1～实施例9以及对比例1～对比例3、对比例5、对比例7所制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂皮肤刺激指数均为0。
皮肤致敏反应测试结果：实施例1～实施例9以及对比例1～对比例3、对比例5、对比例7所制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂均无皮肤致敏反应。
实施例1～实施例9以及对比例1～对比例3、对比例5、对比例7所制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂的生物降解测试、生物毒性测试、促组织再生测试结果如下表3。
表3.促组织再生型双组分医用胶粘剂的生物降解率、生物毒性、促组织再生性能
由以上测试结果可见，实施例1～实施例9均可制备出粘贴强度较大、降解速度较快、毒性较小、促组织再生能力较强的促组织再生型双组分医用胶粘剂。
将实施例1～实施例9以及对比例1～对比例7的初步固化时间、粘贴强度、腱骨愈合粘结强度对比可知，使用多元仲胺作为B组分，即使不加催化剂仍然比使用第一多元醇作为B组分固化速度快，但使用多元仲胺作为B组分会导致粘结强度相对减弱，然而，使用多元仲胺作为B组分固化后胶粘剂硬度大，用于键骨愈合肌腱拉出强度反而更强。实施例1～实施例9相比于对比例1～对比例7，整体上具有更好的粘贴强度和腱骨愈合粘结强度。
将实施例1～实施例9以及对比例1～对比例7、市售α-氰基丙烯酸酯类胶粘剂的生物降解率、生物毒性、促组织再生性能对比，可见，B组分使用第一多元醇作为固化组分时相对与B组分使用多元仲胺作为固化组分，B组分使用第一多元醇作为固化组分时的降解速率更快，且第一多元醇作为固化剂时降解速度快更能进一步提升胶粘剂促组织再生作用。实施例1～实施例9相比于对比例1～对比例7，整体上具有更好的降解性能和促组织再生性能。实施例1～实施例9相比于市售α-氰基丙烯酸酯类胶粘剂，生物毒性更小。
将实施例1和对比例1对比，可见，选用多元仲胺作为B组分，固化速度虽然比选用伯胺要慢，但粘结强度更高，生物毒性更小，炎性细胞渗出量更少，降解速度提高，键骨愈合肌腱拉出强度减弱增强。
将实施例1和对比例2对比，可见，促组织再生型双组分医用胶粘剂中含有TCA循环代谢有机酸活性基团可以明显促进组织再生，且更容易降解。
将实施例1和对比例3对比，可见，将TCA循环代谢有机酸先与第二多元醇反应进行酯化处理制备聚氨酯预聚体，相比于TCA循环代谢有机酸未进行酯化处理的制备方法，制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂降解性能和促进组织再生性能更好。
将实施例1和对比例4对比，可见，TCA循环代谢有机酸含量在适宜的范围内制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂具有较好的固化速率和粘贴强度，若TCA循环代谢有机酸含量过多，超出范围，则TCA循环代谢有机酸与多元醇发生聚酯反应中直接凝胶固化。
实施例1和对比例5对比，可见，将TCA循环代谢有机酸先与第二多元醇反应进行酯化处理制备聚氨酯预聚体时，需要在适宜的温度下才能制备出促进组织再生性能较好的促组织再生型双组分医用胶粘剂，若聚合反应温度过高，会破坏TCA循环代谢有机酸的分子结构，使促组织再生型双组分医用胶粘剂难以起到促组织再生作用。
实施例1和对比例6对比，可见，促组织再生型双组分医用胶粘剂中A组分和B组分使用混合时，A组分中的端-NCO基团的摩尔量与B组分中的氨基的摩尔量之和的比值(R值)需要再适宜的范围内，才能具有较好的固化效果和粘贴强度，若R值过小，会导致促组织再生型双组分医用胶粘剂难以固化。
将实施例1和对比例7对比，可见，TCA循环代谢有机酸活性基团有利于促进组织再生，若采用非TCA循环代谢有机酸加入反应体系制备得到的促组织再生型双组分医用胶粘剂不具有促进组织再生作用。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (11)
1.一种促组织再生型双组分医用胶粘剂，其特征在于，包括A组分和B组分，所述A组分为具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，所述B组分包括第一多元醇，至少在所述具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体中具有TCA循环代谢有机酸活性基团，所述A组分中的端-NCO基团的摩尔量与所述B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值为(0.9～1.2):1；
所述具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体通过如下步骤制得：
按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第二多元醇2份～140份以及过量的多异氰酸酯；
将所述TCA循环代谢有机酸与所述第二多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成第一中间体；
所述第一中间体为含TCA循环代谢有机酸活性基聚酯；
将所述第一中间体在负压、80℃～150℃的条件下脱水；
在保护气体氛围、40℃～90℃的条件下，将脱水后的所述第一中间体与所述多异氰酸酯混合，反应，生成具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体；
所述第二多元醇为分子量60Da～200Da的小分子多元醇、分子量100Da～200Da的聚合物多元醇以及天然糖类中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂，其特征在于，所述多异氰酸酯为己二异氰酸酯、4,4-双(异氰酸酯环己基)甲烷、甲苯环己撑二异氰酸酯、2,2,4-三甲基己烷基二异氰酸酯、2，6-二异氰酸酯甲基己酸酯以及异佛尔酮二异氰酸酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂，其特征在于，所述第一多元醇中具有TCA循环代谢有机酸活性基团，其制备方法包括如下步骤：
按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第三多元醇2份～20份；
将所述TCA循环代谢有机酸与所述第三多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成所述第一多元醇。
4.根据权利要求3所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂，其特征在于，所述第三多元醇为分子量60Da～300Da的小分子多元醇、分子量100Da～10000Da的聚合物多元醇以及天然糖类中的至少一种。
5.根据权利要求1～4任一项所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂，其特征在于，所述TCA循环代谢有机酸为柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、a-酮戊二酸、延胡索酸以及草酰乙酸中的至少一种。
6.根据权利要求1～4任一项所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂，其特征在于，所述B组分还包括无机矿物质和/或催化剂。
7.根据权利要求6所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂，其特征在于，所述无机矿物质为磷酸钙盐以及氧化锌中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂，其特征在于，所述催化剂为有机锡类催化剂、有机铋类催化剂以及胺类催化剂中的至少一种。
9.一种促组织再生型双组分医用胶粘剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
分别制备A组分和B组分，所述A组分为具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体，所述B组分包括第一多元醇，至少在所述具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体中具有TCA循环代谢有机酸活性基团；
将所述A组分和所述B组分混合，混合时所述A组分中的端-NCO基团的摩尔量与所述B组分中的羟基和氨基的摩尔量之和的比值为(0.9～1.2):1；
其中，所述具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体通过如下步骤制得：
按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第二多元醇2份～140份以及过量的多异氰酸酯；
将所述TCA循环代谢有机酸与所述第二多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成第一中间体；
所述第一中间体为含TCA循环代谢有机酸活性基聚酯；
将所述第一中间体在负压、80℃～150℃的条件下脱水；
在保护气体氛围、40℃～90℃的条件下，将脱水后的所述第一中间体与所述多异氰酸酯混合，反应，生成具有端-NCO基团的聚氨酯预聚体；
所述第二多元醇为分子量60Da～200Da的小分子多元醇、分子量100Da～200Da的聚合物多元醇以及天然糖类中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂的制备方法，其特征在于，所述第一多元醇中具有TCA循环代谢有机酸活性基团，其制备方法包括如下步骤：
按质量份计，称取TCA循环代谢有机酸0.1份～10份、第三多元醇2份～20份；
将所述TCA循环代谢有机酸与所述第三多元醇按摩尔比为1:(0.9～4)混合，在100℃～300℃的加热条件下，反应，生成所述第一多元醇。
11.一种促组织再生型医用胶膜，其特征在于，由权利要求1～8任一项所述的促组织再生型双组分医用胶粘剂固化后得到。
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