CN113925996A - 一种用于骨缺损修复的医用粘合剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于骨缺损修复的医用粘合剂及其使用方法，包含A、B组分，A组分为基于短链聚乙二醇和小分子多元醇的芳香族聚氨酯预聚物，B组分为芳香族改性仲胺固化剂；A组分由以下方式获得：将短链聚乙二醇即短链PEG与二苯基甲烷二异氰酸酯即MDI反应得到中间体，并通过加入小分子多元醇扩链剂获得芳香族聚氨酯预聚物；B组分由以下方式获得：将芳香族二伯胺与α,β‑不饱和羰基化合物按官能团摩尔比‑NH2：‑C＝C＝1.2:1，在0.1％质量分数的过渡金属催化条件下反应，随后通过柱层析分离获得芳香族改性仲胺固化剂。本发明制得的医用粘合剂无生物毒性、强度高、弹性模量与骨适配、粘合强度高，适用于临床骨缺损修复。
Description
技术领域
本发明涉及三类医疗器械的技术领域，尤其是指一种用于骨缺损修复的医用粘合剂及其使用方法。
背景技术
现有骨缺损的修复手段：钢钉钢板、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥、磷酸钙(CPC)骨水泥等。钢钉钢板强度高但是可能存在接触点应力集中或感染，且对小段或粉碎性骨折难以适用；PMMA骨水泥作为永久性骨填充物存在生物毒性、发热，CPC骨水泥生物相容性良好且可降解，然而这两类有机或无机骨水泥的骨粘合强度较弱，一般只能当成填充物使用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提出了一种用于骨缺损修复的医用粘合剂及其使用方法，该医用粘合剂的生物安全性好，强度高，弹性模量与骨适配，适用于临床骨缺损修复。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案为：一种用于骨缺损修复的医用粘合剂，包含A、B组分，A组分为基于短链聚乙二醇和小分子多元醇的芳香族聚氨酯预聚物，B组分为芳香族改性仲胺固化剂；
A组分由以下方式获得：将短链聚乙二醇即短链PEG与二苯基甲烷二异氰酸酯即MDI反应得到中间体，并通过加入小分子多元醇扩链剂获得芳香族聚氨酯预聚物；
B组分由以下方式获得：将芳香族二伯胺与α,β-不饱和羰基化合物按官能团摩尔比-NH2：-C＝C＝1.2:1，在0.1％质量分数的过渡金属催化条件下反应，随后通过柱层析分离获得芳香族改性仲胺固化剂。
进一步，所述中间体中LDI的-NCO官能团摩尔量：PEG的-OH官能团摩尔量＝2.0～3.0:1.0；所述芳香族聚氨酯预聚物中LDI的-NCO官能团摩尔量：PEG 的-OH官能团摩尔量＝1.8～2.0:1.0。
进一步，所述短链PEG由PEG200、PEG400、PEG600中的一种或几种组成；所述小分子多元醇扩链剂由丙三醇、季戊四醇、葡萄糖中的一种或几种组成。
进一步，所述芳香族二伯胺由对苯二甲胺、对苯二胺、4,4′-双(4-氨苯氧基) 联苯、联苯二甲胺中的一种或几种组成；所述α,β-不饱和羰基化合物由丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、马来酸二乙酯中的一种或几种组成；所述过渡金属由硝酸铈铵、硝酸钇、氯化钴、氯化铁中的一种或几种组成。
进一步，待用的芳香族聚氨酯预聚物中添加微量稳定剂。
进一步，所述稳定剂由磷酸、苯甲酰氯中的一种或几种组成。
本发明也提供了上述医用粘合剂的使用方法，使用时，将A、B组分按官能团摩尔量之比(-NCO：-NH)＝1:1通过双腔注射器混合，涂覆到创伤组织表面即可。
进一步，所述双腔注射器包含两个不同内径的腔体、推进杆与混料嘴，使用时将A、B组分分装于两腔体，然后通过推进杆由混料嘴推出至目标部位，A 组分中的-NCO官能团与B组分中-NH反应交联固化，产生氨基甲酸酯键、脲键，最终通过氨基甲酸酯键、脲键与人体组织中活性氢形成氢键作用实现骨组织间的粘合。
本发明与现有技术相比，具有如下优点与有益效果：
通过本发明能够得到一种生物相容性好，实施舒适便利，对骨组织具有强粘合强度的医用粘合剂，能有效实现外科手中粉碎性骨折等骨缺损的粘合，具有临床应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
第一步，预聚物的制备：在加热、搅拌、封闭容器内依此加入5.05gLDI (99.5％，20mmol)和2.02gPEG200(99.9％，10mmol)，反应一定时间使得-OH 被完全消耗；随后加入0.07g丙三醇(99.9％，0.07mmol)反应一定时间使得-OH 被完全消耗，过滤杂质得到预聚物A组分，往其中添加微量磷酸作为稳定剂。
第二步，固化剂制备：在搅拌、封闭容器内依次加入0.825g对苯二甲胺(99％，6mmol)和1.74g马来酸二乙酯(99％，10mmol)，然后往其中加入0.1％质量分数的硝酸铈铵，反应24小时后，通过柱层析分离将产物进一步提纯得到固化剂 B组分。
使用时，将A、B组分按官能团摩尔量之比(-NCO：-NH)＝1:1通过双腔注射器混合，所述双腔注射器包含两个不同内径的腔体、推进杆与混料嘴，使用时将A、B组分分装于两腔体，然后通过推进杆由混料嘴推出至目标部位，A 组分中的-NCO官能团与B组分中-NH反应交联固化，产生氨基甲酸酯键、脲键，最终通过氨基甲酸酯键、脲键与人体组织中活性氢形成氢键作用实现骨组织间的粘合；其中，2min内完成固化，可获得良好的粘合效果。
实施例2
第一步，预聚物的制备：在加热、搅拌、封闭容器内依此加入10.1gMDI (99.5％，40mmol)和6.06gPEG600(99.9％，10mmol)，反应一定时间使得-OH 被完全消耗；随后加入0.62g丙三醇(99.9％，6.67mmol)反应一定时间使得-OH 被完全消耗，过滤杂质得到预聚物A组分，往其中添加微量苯甲酰氯作为稳定剂。
第二步，固化剂制备：在搅拌、封闭容器内依次加入1.34g联苯二甲胺(95％，6mmol)和0.85g丙烯酸甲酯(99％，10mmol)，然后往其中加入0.1％质量分数的硝酸钇，反应24小时后，通过柱层析分离将产物进一步提纯得到固化剂B组分。
使用时，将A、B组分按官能团摩尔量之比(-NCO：-NH)＝1:1通过双腔注射器混合，所述双腔注射器包含两个不同内径的腔体、推进杆与混料嘴，使用时将A、B组分分装于两腔体，然后通过推进杆由混料嘴推出至目标部位，A 组分中的-NCO官能团与B组分中-NH反应交联固化，产生氨基甲酸酯键、脲键，最终通过氨基甲酸酯键、脲键与人体组织中活性氢形成氢键作用实现骨组织间的粘合；其中，2min内完成固化，可获得良好的粘合效果。
实施例3
第一步，预聚物的制备：在加热、搅拌、封闭容器内依此加入5.05gMDI (99.5％，20mmol)和4.04gPEG400(99.9％，10mmol)，反应一定时间使得-OH 被完全消耗；随后加入0.008g葡萄糖(99.5％，0.042mmol)反应一定时间使得 -OH被完全消耗，过滤杂质得到预聚物A组分，往其中添加微量磷酸作为稳定剂。
第二步，固化剂制备：在搅拌、封闭容器内依次加入0.65g对苯二胺(99.5％，6mmol)和1.74g马来酸二乙酯(99％，10mmol)，然后往其中加入0.1％质量分数的硝酸铈铵，反应24小时后，通过柱层析分离将产物进一步提纯得到固化剂 B组分。
使用时，将A、B组分按官能团摩尔量之比(-NCO：-NH)＝1:1通过双腔注射器混合，所述双腔注射器包含两个不同内径的腔体、推进杆与混料嘴，使用时将A、B组分分装于两腔体，然后通过推进杆由混料嘴推出至目标部位，A 组分中的-NCO官能团与B组分中-NH反应交联固化，产生氨基甲酸酯键、脲键，最终通过氨基甲酸酯键、脲键与人体组织中活性氢形成氢键作用实现骨组织间的粘合；其中，2min内完成固化，可获得良好的粘合效果。
实施例4
第一步，预聚物的制备：在加热、搅拌、封闭容器内依此加入7.58gMDI (99.5％，30mmol)和2.02gPEG200(99.9％，10mmol)，反应一定时间使得-OH 被完全消耗；随后加入0.07g丙三醇(99.9％，0.7mmol)反应一定时间使得-OH 被完全消耗，过滤杂质得到预聚物A组分，往其中添加微量苯甲酰氯作为稳定剂。
第二步，固化剂制备：在搅拌、封闭容器内依次加入0.65g对苯二胺(99.5％，6mmol)和1.29g丙烯酸丁酯(99％，10mmol)，然后往其中加入0.1％质量分数的硝酸钇，反应24小时后，通过柱层析分离将产物进一步提纯得到固化剂B组分。
使用时，将A、B组分按官能团摩尔量之比(-NCO：-NH)＝1:1通过双腔注射器混合，所述双腔注射器包含两个不同内径的腔体、推进杆与混料嘴，使用时将A、B组分分装于两腔体，然后通过推进杆由混料嘴推出至目标部位，A 组分中的-NCO官能团与B组分中-NH反应交联固化，产生氨基甲酸酯键、脲键，最终通过氨基甲酸酯键、脲键与人体组织中活性氢形成氢键作用实现骨组织间的粘合；其中，2min内完成固化，可获得良好的粘合效果。
实施例5
第一步，预聚物的制备：在加热、搅拌、封闭容器内依此加入7.58gMDI (99.5％，30mmol)和2.02gPEG200(99.9％，10mmol)，反应一定时间使得-OH 被完全消耗；随后加入0.0073g季戊四醇(99％，0.053mmol)反应一定时间使得-OH被完全消耗，过滤杂质得到预聚物A组分，往其中添加微量苯甲酰氯作为稳定剂。
第二步，固化剂制备：在搅拌、封闭容器内依次加入0.65g对苯二胺(99.5％，6mmol)和1.29g丙烯酸丁酯(99％，10mmol)，然后往其中加入0.1％质量分数的硝酸钇，反应24小时后，通过柱层析分离将产物进一步提纯得到固化剂B组分。
使用时，将A、B组分按官能团摩尔量之比(-NCO：-NH)＝1:1通过双腔注射器混合，所述双腔注射器包含两个不同内径的腔体、推进杆与混料嘴，使用时将A、B组分分装于两腔体，然后通过推进杆由混料嘴推出至目标部位，A 组分中的-NCO官能团与B组分中-NH反应交联固化，产生氨基甲酸酯键、脲键，最终通过氨基甲酸酯键、脲键与人体组织中活性氢形成氢键作用实现骨组织间的粘合；其中，2min内完成固化，可获得良好的粘合效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种用于骨缺损修复的医用粘合剂，其特征在于：包含A、B组分，A组分为基于短链聚乙二醇和小分子多元醇的芳香族聚氨酯预聚物，B组分为芳香族改性仲胺固化剂；
A组分由以下方式获得：将短链聚乙二醇即短链PEG与二苯基甲烷二异氰酸酯即MDI反应得到中间体，并通过加入小分子多元醇扩链剂获得芳香族聚氨酯预聚物；
B组分由以下方式获得：将芳香族二伯胺与α,β-不饱和羰基化合物按官能团摩尔比-NH2：-C＝C＝1.2:1，在0.1％质量分数的过渡金属催化条件下反应，随后通过柱层析分离获得芳香族改性仲胺固化剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于骨缺损修复的医用粘合剂，其特征在于：所述中间体中LDI的-NCO官能团摩尔量：PEG的-OH官能团摩尔量＝2.0～3.0:1.0；所述芳香族聚氨酯预聚物中LDI的-NCO官能团摩尔量：PEG的-OH官能团摩尔量＝1.8～2.0:1.0。
3.根据权利要求1所述的一种用于骨缺损修复的医用粘合剂，其特征在于：所述短链PEG由PEG200、PEG400、PEG600中的一种或几种组成；所述小分子多元醇扩链剂由丙三醇、季戊四醇、葡萄糖中的一种或几种组成。
4.根据权利要求1所述的一种用于骨缺损修复的医用粘合剂，其特征在于：所述芳香族二伯胺由对苯二甲胺、对苯二胺、4,4′-双(4-氨苯氧基)联苯、联苯二甲胺中的一种或几种组成；所述α,β-不饱和羰基化合物由丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、马来酸二乙酯中的一种或几种组成；所述过渡金属由硝酸铈铵、硝酸钇、氯化钴、氯化铁中的一种或几种组成。
5.根据权利要求1所述的一种用于骨缺损修复的医用粘合剂，其特征在于：待用的芳香族聚氨酯预聚物中添加微量稳定剂。
6.根据权利要求5所述的一种用于骨缺损修复的医用粘合剂，其特征在于：所述稳定剂由磷酸、苯甲酰氯中的一种或几种组成。
7.一种权利要求1-6任意一项所述的用于骨缺损修复的医用粘合剂的使用方法，其特征在于：使用时，将A、B组分按官能团摩尔量之比(-NCO：-NH)＝1:1通过双腔注射器混合，涂覆到创伤组织表面即可。
8.根据权利要求7所述的一种用于骨缺损修复的医用粘合剂的使用方法，其特征在于：所述双腔注射器包含两个不同内径的腔体、推进杆与混料嘴，使用时将A、B组分分装于两腔体，然后通过推进杆由混料嘴推出至目标部位，A组分中的-NCO官能团与B组分中-NH反应交联固化，产生氨基甲酸酯键、脲键，最终通过氨基甲酸酯键、脲键与人体组织中活性氢形成氢键作用实现骨组织间的粘合。
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