CN111491674A - 用作改善附着力的底涂剂的包含含硫醇、烯烃和膦酸的化合物的组合物 - Google Patents

用作改善附着力的底涂剂的包含含硫醇、烯烃和膦酸的化合物的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种底涂剂组合物，其可以被施加于组织以增加组织和贴片、填料或支撑材料之间的粘结强度。所述底涂剂包含二硫醇组分和含烯丙基的组分以及光引发剂。

Description

用作改善附着力的底涂剂的包含含硫醇、烯烃和膦酸的化合 物的组合物
技术领域
本发明涉及可在骨或牙齿上用作底涂剂(primer)的组合物。所述底涂剂组合物提供了良好的机械性质，并且也可以应用于湿骨。本发明还涉及含烯丙基膦酸的化合物。本发明可以用于各种应用中并且可作为试剂盒(kit)提供。
背景技术
随着接下来的几十年中老年人数量的增加，估计所有种类的骨折数量将显著增加。社会上的大多数骨折是由事故引起的，而较少量是由诸如骨质疏松症之类的疾病引起的。在包括交通、摔倒、休闲和暴力在内的偶然因素中，由于摔倒造成的骨折是最常见的原因。在瑞典，统计数据显示，在年龄65岁+的人中，所有种类的骨折都是住院治疗的最常见原因。在接下来的几十年内，可以预见，全世界的骨折模式是相似的，因为大多数国家的人口图景相同。因此，由于需要住院治疗，将极大地增加医疗保健费用。因此，社会需要不仅致力于一级预防，而且致力于新的有效的骨折治疗，旨在减少骨折数量和住院总时间。所有种类骨折的治疗都是保守的，无需手术程序或用各种工具进行手术稳定。最常见的手术方法是应用由钛或不锈钢制成的金属和螺钉来稳定骨折。取决于骨折的类型和定位，手术程序在局部或全身麻醉期间进行。虽然手术结果包括骨折稳定和愈合既准确又好，但对使用代用材料仍有需要。
几十年来，研究人员一直致力于开发用于骨折固定的粘合剂体系，并评价了各种手段。但是，与目前使用的骨水泥相比，当今可用的粘合剂体系在附着力或生物相容性差问题上的斗争延迟了使用范围的进一步扩展。最近的研究在以更生物相容的手段和创新方法提供用于湿环境的粘合剂体系的解决方案中已有很大进步。一种有希望的固定方法是WO2011048077中描述的纤维强化的粘合剂贴片(Fiber Reinforced Adhesive Patch，FRAP)。将FRAP施加在骨折上而不进入断裂的横截面，因此与其他提倡的粘合剂固定方法相比，减少了对骨折愈合的干扰。FRAP技术可以实现快速而温和地固定各种当今由于位置敏感、在关节附近或当无法选择钻孔时而被认为困难的骨折。
为了应对附着于湿表面然后在湿环境中保持稳定的困难，粘合剂体系可以含有增强附着力的底涂剂溶液和更为疏水的三嗪-三酮组分粘合剂基质，即三[2-(3-巯基丙酰氧基)乙基]异氰脲酸酯(TEMPIC)和1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(TATATO)。根据早先的研究，增强附着力的底涂剂对于最终对湿骨的粘合强度非常重要。底涂剂应当既附着于湿骨表面又生成相容的表面，并优选具有与粘合剂基质共价键合的能力。这种方法已经在牙科中使用了很多年，其中使用带有磷酸、膦酸或羧酸的酸性附着力增强基团的丙烯酸酯单体已经实现了自蚀粘合剂体系。所述酸性单体溶解羟磷灰石并与钙离子生成离子键，形成溶解度非常低的沉淀物融入羟基磷灰石表面内。然而，使用丙烯酸酯聚合体系与未反应单体的细胞毒性渗漏有关。但由于骨中羟磷灰石的比例大，使用这样的附着力增强基团对于骨粘合剂而言仍有着高度的兴趣。
WO2012126695公开了适合于制备三维物体的稳定的可固化硫醇-烯组合物。WO2012126695旨在解决可固化的硫醇-烯组合物保存期限差的问题，并公开了一种组合物，其包含烯键式或炔键式不饱和单体、硫醇、任选的光引发剂、膦酸、和含苯或萘化合物组分。
作为用于骨折的销钉或螺钉的替代或补充，非常需要用于固定骨折的粘合剂体系。然而，体内的湿环境具有挑战性，许多手段都在与附着力、生物相容性差的问题或固定方法不充分作斗争。这延迟了用于骨折的粘合剂的临床应用扩展。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点。本发明的底涂剂实现了在湿环境中、例如在骨修复应用中起作用的高强度粘合剂固定方法。对于牙科修复剂而言，我们的底涂剂对于能够实现使用硫醇-烯树脂至关重要，硫醇-烯树脂可以减少当今丙烯酸酯树脂的单体渗漏和固化收缩应力的问题。硫醇-烯树脂还将使牙科修复体从使用已知有潜在有害的双酚A衍生物中脱离出来(单体从例如丙烯酸酯中的渗漏也是如此)。
本发明使用硫醇-烯偶联聚合，并实现了在骨和牙齿修复体中使用硫醇-烯树脂。硫醇-烯树脂具有通过良性和有效反应制备的优点，对氧的抑制不敏感。硫醇-烯树脂在高转化率下由于柔性硫醚键的逐步网络形成而胶凝。与如今被用作牙齿修复剂和骨水泥的丙烯酸酯体系相比，高胶凝点减少了固化引起的收缩并增加了交联网络的最终转化率，这可能导致更好的稳定性和最少的单体从修复体中的释放。
方面
在第一方面，本发明涉及根据权利要求1所述的组合物。
在第二方面，本发明涉及本发明的组合物作为用于诸如骨或牙齿的硬组织、或者金属或合成材料的底涂剂的用途。
在第三方面，本发明涉及本发明的组合物作为用于硬组织、或者金属或合成材料的涂层或填料的用途。
在第四方面，本发明涉及一种贴片，其包含
第一层，也称为底涂剂，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的组合物；
第二层粘合剂，其包含：光引发剂，包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基、或炔烃的乙烯基反应性基团的组分B，和任选的填料；以及
任选的第三层，其包含：包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基、或炔烃的乙烯基反应性基团的组分B，和填料。
在第五方面，本发明涉及包含本发明的组合物的填料，其中所述填料还包含陶瓷填料例如磷酸钙、例如羟磷灰石的粒子。
在第六方面，本发明涉及一种陶瓷材料，例如磷酸钙材料，其具有包含本发明的组合物的涂层。
在第七方面，本发明涉及一种包括至少两个容器的试剂盒，其中
所述试剂盒中的任何一个容器都可以装有以下任何一种
水；
具有至少两个硫醇基团的第一化合物；
具有以下通式结构的第二化合物
Figure BDA0002468404700000041
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是含至少一个烯丙基或炔烃的基团，R3是氢、烷基基团、或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团，并且R4是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团；
其中所述第一化合物或所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当所述第二化合物包含所述至少一个含膦酸的基团时，所述基团与R1基团结合；
和光引发剂；
其中所述组合物中膦酸基团和烯丙基基团或硫醇基团之间的摩尔比为0.01至4。
本发明的各种实施方式
一种水性组合物，其包含
具有至少两个硫醇基团的第一化合物；
具有以下通式结构的第二化合物
Figure BDA0002468404700000042
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是含至少一个烯丙基或炔烃的基团，R3是氢、烷基基团、或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团，并且R4是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团；
其中所述第一化合物或所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当所述第二化合物包含所述至少一个含膦酸的基团时，所述基团与R1基团结合；以及
第三化合物或附加化合物，其包含至少一个含炔烃的基团；
光引发剂。
所述水性组合物，其中所述组合物的pH在1.5至4的范围内。
所述水性组合物，其中所述组合物中的膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至4并以炔烃作为所述第三化合物。
根据权利要求所述的水性组合物，其中膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比为0.01-3或0.01-2或0.01-1或0.01至0.1或0.03至0.3或0.04至0.25或0.06至0.2并以炔烃作为所述第三化合物。
所述水性组合物，其中膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至0.1并以炔烃作为所述第三化合物。
所述水性组合物，其中膦酸基团和硫醇基团之间的摩尔比为0.01至0.5并以炔烃作为所述第三化合物。
所述水性组合物，其中膦酸基团和炔烃基团之间的摩尔比为0.02至1并以炔烃作为第三化合物或作为第二和第三化合物。
所述水性组合物，其中烯烃和/或烯丙基基团和炔烃基团之间的摩尔比为0.02至2并以炔烃作为第三化合物。
所述水性组合物，其中R1是C1-C10烷基基团，例如C1-C6烷基基团，并且其中R2是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团或烷基炔烃基团或烷氧基炔烃基团。
所述水性组合物，其中所述第二化合物具有通式结构(1)并且其中X是膦酸基团。
所述水性组合物，其中所述含至少一个烯丙基的基团各自是含有两个或更多个烯丙基基团的烷基烯丙基基团、或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的烷基炔烃基团、或所述含至少一个烯丙基的基团各自是含有两个或更多个烯丙基基团的二烷基醚烯丙基基团、或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的二烷基醚炔烃基团。
所述水性组合物，其中所述第二化合物是具有四个或更多个烯丙基基团或者两个或更多个炔烃基团的树枝状聚合物。
所述水性组合物，其中所述第三化合物或附加化合物是具有两个或更多个炔烃基团的树枝状聚合物。
所述水性组合物，其中所述第二化合物的含膦酸基团具有以下结构：
Figure BDA0002468404700000061
其中R5和R6分别是烷基基团，例如C1-C10烷基基团，例如亚甲基或亚乙基基团。
所述水性组合物，其中所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团，并且其中所述组合物包含具有以下通式结构的第三化合物
Figure BDA0002468404700000062
其中m、n和o是1或更高。
所述水性组合物，其中所述光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)次膦酸锂(LAP)、Irgacure 819、(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(BAPO)、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(TPO)、樟脑醌、羧化樟脑醌。
所述水性组合物，其中所述第一化合物选自三2-(3-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)、乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯(ETTMP)、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、硫醇化聚(乙二醇)、1,3,5-三(3-巯基丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH)和乙氧基化三羟甲基丙烷三硫醇(ETTT)和硫醇化多臂聚乙二醇。
所述水性组合物，其中所述组合物还包含乙醇或丙酮，其量优选为组合物总重量的10-90wt％，例如40-60wt％。
所述水性组合物，其中所述组合物包含选自以下的第三化合物：1,3,5-三(丙-2-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TPYTATO)，1,3,5-三(己-5-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(THYTATO)，双(丙炔氧基甲基)丙酸(BPPA)。
所述水性组合物，其中所述第二化合物具有以下通式结构
Figure BDA0002468404700000071
其中n是1或更高，R是烷基基团，并且X是含膦酸的基团。
所述水性组合物，其中所述第二化合物和第三化合物的总量为1-10wt％，；例如2-6wt％，或4-5wt％。
所述水性组合物，其还包含第四化合物或附加化合物，所述化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个含硫醇的基团或至少一个炔烃。
所述水性组合物，其中所述第二化合物包含烷基基团，所述烷基基团包含含烯烃的基团。
所述组合物作为用于诸如骨或牙齿的硬组织、或用于金属或合成材料的底涂剂的用途。
所述组合物作为用于硬组织或用于金属或合成材料的涂层或填料的用途。
贴片，其包含
第一层(也称为底涂剂层)，其包含本发明的组合物；
第二层粘合剂，其包含：光引发剂，包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基、或炔烃的乙烯基反应性基团的组分B；以及
任选的第三层，其包含：包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基、或炔烃的乙烯基反应性基团的组分B。
所述贴片包含填料。
所述贴片，其中所述填料是陶瓷填料。
所述贴片，其中所述陶瓷填料在第三层中。
根据权利要求25所述的贴片，其中提供在所述底涂剂层上的组合物还包含纤维。
一种包含所述组合物的填料，其中所述填料还包含陶瓷填料材料、例如磷酸钙、例如羟磷灰石的粒子。
一种磷酸钙材料，其具有包含本发明的组合物的涂层。
一种试剂盒，其包括至少两个容器，其中
所述试剂盒中的任何一个容器都可以装有以下任何一种
水；
具有至少两个硫醇基团的第一化合物；
具有以下通式结构的第二化合物
Figure BDA0002468404700000081
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是含至少一个烯丙基或炔烃的基团，R3是氢、烷基基团、或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团，并且R4是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团；
其中所述第一化合物或所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当所述第二化合物包含所述至少一个含膦酸的基团时，所述基团与R1基团结合；
第三化合物或附加化合物，其包含至少一个含炔烃的基团；
和光引发剂。
所述试剂盒，其中所述试剂盒是以至少两室注射器的形式。
所述试剂盒，其中所述试剂盒包含至少两个另外的容器，其中所述试剂盒中的任何一个容器可以装有以下任一种：光引发剂，包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基、或炔烃的乙烯基反应性基团的组分B，和任选的磷酸钙粒子或官能化磷酸钙粒子；条件是化合物A与化合物B不存在于同一个容器中。
所述试剂盒，其中所述试剂盒包含磷酸钙粒子或官能化磷酸钙粒子。
除非另有说明，否则本文描述的所有实施方式涉及所有的所述方面。
附图说明
图1显示了适合作为底涂剂组合物中的第一化合物的分子的结构：a)三[2-(3-巯基丙酰氧基)乙基]异氰脲酸酯，TEMPIC；b)乙氧基化三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，ETTMP；c)1,3,5-三(3-巯基丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮，TTTSH；d)硫醇化聚(乙二醇)；e)三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，TMPMP。
图2示出了适合作为底涂剂组合物中的第二化合物的树枝状分子的一些例子：a)双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)甲基)膦酸，Phn-G1-(ene)2，b)双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)乙基)氮烷二基)双(亚甲基)双(膦酸)，(Phn)2-EDA-G1-(ene)2，c)(((6-双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)己基)氮烷二基)双(亚甲基)双(膦酸)，(Phn)2-HDA-G1-(ene)2，d)Phn-G3-(ene)8，e)(((2-(2-甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)丙酰胺基)乙基)氮烷二基)双(亚甲基)双(膦酸)，(Phn)2-EDA-G1-yne，f)(((2-(己-5-炔酰胺基)乙基)氮烷二基)双(亚甲基)双(膦酸)，(Phn)2-EDA-G0-yne。
图3示出了适合作为底涂剂组合物中的第三化合物或附加化合物的分子的一些例子：a)1,3,5-三(丙-2-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TPYTATO)，b)1,3,5-三(己-5-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(THYTATO)，c)双(丙炔氧基甲基)丙酸(BPPA)，d)1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，TATATO；e)三羟甲基丙烷二烯丙基醚(TMPDE)；和f)双(烯丙氧基甲基)丙酸，BAPA。
图4，显示了合适的光引发剂的结构：苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)次膦酸锂，LAP，b)双(米酰基)苯基氧化膦，Irgacure 819，c)樟脑醌，CQ。
图5显示了本发明的机械性质。
图6显示了底涂剂组合物的表。分子结构在图1-4中显示。
图7显示了粘合剂组合物的表。
图8显示了表现出不同的膦酸/烯丙基比率和pH的底涂剂和粘合剂复合物的剪切粘结强度的表。公开了骨上的FRAP。
图9显示了底涂剂和粘合剂复合物的剪切粘结强度的表。公开了骨上的FRAP。
图10显示了本发明和治疗前的剪切粘结强度的表。公开了骨上的粘合剂。
图11显示了固定方法的机械性质。公开了指骨骨折模型的FRAP固定。
图12显示了治疗前以及底涂剂和粘合剂复合物的剪切粘结强度。公开了对牙本质的粘合剂。
图13显示了表现出不同的膦酸/烯丙基比率和pH的底涂剂和粘合剂复合物的剪切粘结强度的表。公开了钢上的粘合剂。
图14显示了与硫醇-烯和硫醇-炔组合物比较，底涂剂和粘合剂在猪掌骨上的剪切粘结强度的表。
图15显示了底涂剂和粘合剂在被干血清污染的骨上的剪切粘结强度的表。
具体实施方式
本发明人已经表明，在组织的固定以及材料/贴片对组织的附着中最重要的组分之一是底涂剂，其增加了基底和组织例如骨之间的粘结强度。将本发明与纤维强化的粘合剂贴片(FRAP)的开发连接起来，FRAP是一种用于骨折的粘合剂固定的新颖概念，其可以在一系列应用中提供治疗骨折和缺损的新的创新方式。FRAP在WO2011048077中进一步描述，并且本发明可以结合FRAP使用。
到目前为止，对于许多应用，例如骨修复或骨折固定，基底和组织之间的粘结强度还不够。然而本发明人已经开发了新的高性能底涂剂组分和底涂剂组合物。这些可以解决得到对组织尤其是骨足够高的附着力的关键问题。此外，所述底涂剂还具有其他应用(在FRAP概念以外)，例如在需要使用粘合剂的其他骨修复应用或空隙填充应用中，以及在主要机会可能在于能够改善牙科修复物对牙齿的附着力的牙科应用中。
该概念是基于对所述材料及其制造的多年研究。机械剪切测试和三点弯曲测试表明，所述底涂剂可为当今的牙科粘合剂提供对骨和牙齿的竞争性粘结强度。本发明的底涂剂能够实现了更优的指骨骨折固定(与克氏针(Kirschner wires)相比)，甚至可以与螺钉固定的金属板竞争。例如，我们针对可商购的牙科粘合剂SE Bond为基准进行衡量，SE Bond在湿骨基底上的剪切强度为5.84MPa。
许多可商购的牙科底涂剂或固定剂组合物含有从毒理学角度来看不想要的丙烯酸酯。本发明的底涂剂显示出乎意料的高机械强度，并且所述底涂剂显示出高生物相容性。
组合物
本发明的组合物是水性组合物，其包含具有至少两个硫醇基团的第一化合物和具有以下通式结构的第二化合物
Figure BDA0002468404700000111
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是含至少一个烯丙基或炔烃的基团，R3是氢、烷基基团、或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团，并且R4是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团。所述第二化合物的烷基基团可以包含以含烯烃、烯丙基和炔烃的基团形式的不饱和度，即在所述化合物的内部(烯烃和炔烃)和末端(烯丙基和炔烃)的不饱和度。在一个实施方式中，所述化合物仅在化合物末端包含不饱和度。在另一个实施方式中，所述化合物仅在化合物内部包含不饱和度。在又一个实施方式中，所述化合物包含在化合物内部和末端的不饱和度的混合。此外，所述第一化合物或第二化合物包含至少一个含膦酸的基团。该基团当安排在第二化合物上时，与通式结构(1)的R1基团结合。所述组合物还包含光引发剂。在替代备选方案中，光引发剂可以存在于粘合剂组合物中。在一个实施方式中，所述组合物包含第三化合物或附加化合物，该化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个硫醇基团或至少一个含炔烃的基团。在一个实施方式中，第三或附加化合物可以存在于底涂剂组合物中。在另一个实施方式中，第三或附加化合物中的一种或多种可以存在于粘合剂组合物中。
所使用的烯基团，
每个炔烃可以与两个硫醇反应，因此可以增加交联密度，引起比使用烯丙基更牢固的网络。以炔烃作为第三化合物，膦酸比烯丙基(烯烃)的一般比率为0.01-4。以下比率提供了优选的比率：
以炔烃作为第三化合物，膦酸比烯丙基(烯烃)为0.01-1；
以炔烃作为第三化合物，膦酸比硫醇为0.01-0.5；
以炔烃作为第三化合物，膦酸比炔烃为0.02-1；
以炔烃作为第二和第三化合物，膦酸比炔烃为0.02-1；
以炔烃作为第三化合物，烯烃和/或烯丙基比炔烃为0.02-2；
对于金属基底，膦酸和烯丙基之间的摩尔比也可以为0.005至0.1或0.01至0.1。
对于金属基底，膦酸和硫醇之间的摩尔比也可以为0.005至0.1或0.01至0.1。
对于金属基底，膦酸和炔烃之间的摩尔比也可以为0.01至0.1或0.01至0.1。
通过改变第三化合物，烯丙基基团和炔烃基团的数量可以为0.01至10的摩尔比，例如0.02至5或0.02至2，例如0.06至0.4或0.06至0.25。通过使用炔烃作为第三化合物，膦酸基团和炔烃基团的摩尔比可以为0.01至1，例如0.02至0.2。如果使用炔烃作为第二和第三化合物，则膦酸基团和炔烃基团之间的摩尔比可以为0.01至1，例如0.01至0.2。通过使炔烃作为第三或者第二化合物，硫醇基团和膦酸基团之间的摩尔比可以为0.01至0.5，例如0.01至0.3。
如果使用炔烃作为第二和第三化合物，且在组合物中没有烯丙基基团或其他烯烃，则膦酸基团和炔烃基团之间的摩尔比可以为0.01至1，例如0.01至0.2。通过使炔烃作为第三化合物、或者第二化合物，且没有烯丙基或其他烯烃，硫醇基团和膦酸基团之间的摩尔比可以为0.01至0.5，例如0.01至0.3。
还有，所述第一、第二和第三或附加化合物优选至少部分溶于水。
通过改变第一、第二和任选的第三或附加化合物上的烯丙基和膦酸基团的数量，可以改变所述官能团之间的摩尔比，从而可以改善剪切粘结强度。通过以各种量添加不同的化合物和/或通过使用具有多个烯丙基基团或膦酸基团的化合物，可以改变摩尔比。例如，通过使用具有带有含炔烃基团的树枝状结构的第二或第三化合物或附加化合物。膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比可以为0.01至4，例如0.01-3、0.01-2或0.01-1，例如0.01至0.1，或0.03至0.3例如0.04至0.25，或0.06至0.20。
为了改善与骨或金属的粘结强度，发现膦酸基团和用于硫醇-烯偶联的反应性基团的量的比率是主要因素。已知当膦酸分子用于乙烯基树脂时，它们促进与牙本质和牙釉质的良好粘结强度。然而，膦酸分子也是众所周知的自由基清除剂，尤其是对于含硫基(也称为亚磺酰基)自由基，即被用作WO2012126695中公开的硫醇-烯树脂中的抑制剂，并且被认为即使以0.01wt％的量也能很好地起作用。在硫醇-烯聚合中，重要的是产生高转化以获得机械稳固的材料和高粘结强度，因此任何自由基清除效应对于用硫醇-烯树脂或硫醇-炔树脂实现高粘结强度都是有害的。烯丙基和烯烃与硫醇的反应相似，主要区别是一个烯丙基只能与一个硫醇反应，而炔烃可以与两个硫醇反应。因此，当在底涂剂中某些烯丙基也被炔烃替代时，会获得不可预测的粘结强度大幅增加，粘结强度从只有烯丙基作为不饱和度的P11底涂剂的0.6MPa增加到当大部分烯丙基单体被炔烃单体代替的相应底涂剂P10用在受血清污染的骨表面上时的5.6MPa。当将含炔烃的底涂剂P10与硫醇-炔粘合剂组合物A4一起使用时，与使用P1f底涂剂相比，也见到粘结强度从9.1MPa增加到11MPa。
第一化合物可以是任何合适的含二硫醇的化合物。第一化合物可以包含至少三个硫醇基团，或至少四个硫醇基团。在图1中，公开了合适的第一化合物的非限制性例子。在一个实施方式中，第一化合物选自三2-(3-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)、乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯(ETTMP)、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯(TMPMP)、硫醇化聚(乙二醇)、1,3,5-三(3-巯基丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH)和乙氧基化三羟甲基丙烷三硫醇(ETTT)和硫醇化多臂聚乙二醇。在另一个实施方式中，第一化合物是ETTMP。在一个实施方式中，第一化合物的量为总组合物的1至15wt％，例如3至12wt％，或5至10wt％。
第二化合物可以是具有通式结构(1)的任何合适的含烯丙基化合物。R1可以是C1-C10烷基基团，例如C1-C6烷基基团。R2可以含有至少两个烯丙基基团，或至少三个或至少4个烯丙基基团，或至少一个炔烃基团，或至少两个、或至少三个或至少4个炔烃基团。在一个实施方式中，R2是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团，或烷基炔烃基团或烷氧基炔烃基团。在另一个实施方式中，所述含至少一个烯丙基的基团各自是含有两个或更多个烯丙基的烷基烯丙基基团、或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的烷基炔烃基团、或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的烷基炔烃基团、或所述含至少一个烯丙基的基团各自是含有两个或更多个烯丙基基团的二烷基醚烯丙基基团、或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的二烷基醚炔烃基团。R3可以是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团或炔烃基团或含至少一个炔烃的基团。在一个实施方式中，R3是烷基基团，例如甲基基团。在另一个实施方式中，R3是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团或烷基炔烃基团或烷氧基炔烃基团。在一个实施方式中，R3是含有两个或更多个烯丙基的含至少一个烯丙基的基团或含有一个或多个炔烃基团的含至少一个炔烃的基团。R4可以是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团或含至少一个烯丙基的基团。在一个实施方式中，R4是烷基基团，例如甲基基团。在另一个实施方式中，R4是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团或烷基炔烃基团或烷氧基炔烃基团。在一个实施方式中，R4是含有两个或更多个烯丙基的含至少一个烯丙基的基团或含有一个或多个炔烃基团的含至少一个炔烃的基团。在一个实施方式中，所述第二化合物是具有四个或更多个烯丙基基团或者两个或更多个炔烃基团的树枝状聚合物。
第二化合物可包含至少一个膦酸基团，并且它与通式结构(1)的R1基团结合。在一个实施方式中，第二化合物包含两个或更多个膦酸基团。在一个实施方式中，第二化合物的含膦酸基团具有以下结构：
Figure BDA0002468404700000151
其中R5和R6分别是烷基基团，例如C1-C10烷基基团，例如亚甲基或亚乙基基团。
在一个实施方式中，第二化合物选自图2中公开的化合物，a)双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)甲基)膦酸，Phn-G1-(ene)2，b)双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)乙基)氮烷二基)双(亚甲基)双(膦酸)，(Phn)2-EDA-G1-(ene)2，c)(((6-双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)己基)氮烷二基)双(亚甲基)双(膦酸)，(Phn)2-HDA-G1-(ene)2，d)Phn-G3-(ene)8，e)(((2-(2-甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)丙酰胺基)乙基)氮烷二基)双(亚甲基)双(膦酸)，(Phn)2-EDA-G1-yne，f)(((2-(己-5-炔酰胺基)乙基)氮烷二基)双(亚甲基)双(膦酸)，(Phn)2-EDA-G0-yne。
在一个实施方式中，第二化合物的量为总组合物的0.1至15wt％，例如1至10wt％，或2至8wt％，或3至5wt％。在一个实施方式中，第二化合物的量为0.5至2.5wt％。
第三化合物包含至少一个含炔烃的基团。第三化合物可以具有以下通式结构
Figure BDA0002468404700000152
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是含至少一个烯丙基的基团或含至少一个炔烃的基团，R3是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团或含至少一个炔烃的基团，并且R4是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团或含至少一个炔烃的基团。
R1可以是C1-C10烷基基团，例如C1-C6烷基基团。R2可含有至少两个烯丙基基团，或至少三个或至少4个烯丙基基团，或至少两个炔烃基团，或至少三个或至少4个炔烃基团。在一个实施方式中，R2是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团或烷基炔烃基团或烷氧基炔烃基团。在另一个实施方式中，所述含至少一个烯丙基的基团各自是含有两个或更多个烯丙基的烷基烯丙基基团，或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的烷基炔烃基团，或其中所述含至少一个烯丙基的基团各自是含有两个或更多个烯丙基基团的二烷基醚烯丙基基团，或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的二烷基醚炔烃基团。R3可以是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团或含至少一个炔烃的基团。在一个实施方式中，R3是烷基基团，例如甲基基团。在另一个实施方式中，R3是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团或烷基炔烃基团或烷氧基炔烃基团。在一个实施方式中，R3是含有两个或更多个烯丙基的含至少一个烯丙基的基团或含有一个或多个炔烃基团的含至少一个炔烃的基团。R4可以是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团或含至少一个炔烃的基团。在一个实施方式中，R4是烷基基团，例如甲基基团。在另一个实施方式中，R4是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团或烷基炔烃基团或烷氧基炔烃基团。在一个实施方式中，R4是含有两个或更多个烯丙基的含至少一个烯丙基的基团或含有一个或多个炔烃基团的含至少一个炔烃的基团。
在一个实施方式中，第三化合物具有以下通式结构
Figure BDA0002468404700000161
其中n是1或更高。在一个实施方式中，所述第三化合物或附加化合物是具有四个或更多个烯丙基基团或者两个或更多个炔烃基团的树枝状聚合物。
在一个实施方式中，所述第二化合物包含至少一个含膦酸基团，并且其中所述组合物包含具有以下通式结构的第三化合物
Figure BDA0002468404700000171
其中m、n和o是1或更高。
在一个实施方式中，第三或附加化合物是与第二化合物相同的化合物，但没有所述至少一个膦酸基团。在一个实施方式中，第三化合物选自1,3,5-三(丙-2-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TPYTATO)、1,3,5-三(己-5-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(THYTATO)、双(丙炔氧基甲基)丙酸(BPPA)、1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(TATATO)、三羟甲基丙烷二烯丙基醚(TMPDE)和双(烯丙氧基甲基)丙酸(BAPA)，图3。在一个实施方式中，第三化合物的量为总组合物的1至10wt％，例如2至7wt％或3至5wt％。该量部分取决于膦酸基团和烯丙基基团之间的希望比率。
所述组合物中烯丙基化合物的总量优选为0.1至10wt％。烯丙基化合物的总量是第二化合物的量。在示例性实施方式中，烯丙基化合物的总量为0.1wt％或更多、或1wt％或更多、或2wt％或更多、或3wt％或更多、或4wt％或更多，但少于10wt％、或9wt％或更少、或8wt％或更少、或7wt％或更少、或6wt％或更少、或5wt％或更少。在一个实施方式中，所述组合物中烯丙基化合物的总量为约4.5wt％。
所述组合物中炔烃化合物的总量优选为0.1至10wt％。炔烃化合物的总量是第二和第三化合物的量。在示例性实施方式中，炔烃化合物的总量为0.1wt％或更多、或1wt％或更多、或2wt％或更多、或3wt％或更多、或4wt％或更多，但少于10wt％、或9wt％或更少、或8wt％或更少、或7wt％或更少、或6wt％或更少、或5wt％或更少。在一个实施方式中，所述组合物中炔烃化合物的总量为约4.5wt％。
任何合适的光引发剂均可以使用。所述引发剂可以是易受到辐射生成反应性物种的过氧化物、腈、氧化膦或醌。在一个实施方式中，光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)次膦酸锂(LAP)、Irgacure 819、(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(BAPO)、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(TPO)、樟脑醌、羧化樟脑醌。图4显示了一些光引发剂。光引发剂的量可以为0.05至2wt％，例如0.1至1wt％。
所述组合物包含水，水被认为通过去质子化激活所述酸化合物。水可以按水和醇例如甲醇或乙醇的混合物形式存在，或作为水和丙酮的混合物、或者水、醇和丙酮的混合物存在。水和醇或丙酮之间的重量比可以是1:1至1:100(水:醇/丙酮)。所述组合物可以包含的醇或丙酮的量为组合物总重量的10-90wt％，例如40-60wt％。所述组合物中的水量可以为0.01至50wt％，例如0.5wt％或更多、或1wt％或更多、或3wt％或更多、或5wt％或更多、或8wt％或更多，但是40wt％或更少、或30wt％或更少、或25wt％或更少、或20wt％或更少、或15wt％或更少、或10wt％或更少。所述组合物优选基本上不含苯或萘化合物，因为它们通常是毒性的。
本发明的水性组合物也可包含第四化合物或其他化合物，所述化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个含硫醇的基团或至少一个炔烃。
含烯丙基-膦酸的化合物
本申请还涉及具有以下通式结构的化合物的用途：
Figure BDA0002468404700000191
其中n是1或更高，R是烷基基团，并且X是含膦酸的基团。R可以是C1-C10烷基基团，例如C1-C6烷基基团。当n是2或更高时，所述化合物为树枝状聚合物。在一个实施方式中，n是2或更高。在另一个实施方式中，n是3或更高，或4或更高。膦酸基团X可以是膦酸或具有以下通式结构的基团：
Figure BDA0002468404700000192
其中R5和R6分别是烷基基团，例如亚甲基或亚乙基基团。
所述化合物可以用作底涂剂，尤其是用于诸如骨头或牙齿的硬组织或者金属或合成材料。所述化合物也可用作本发明的组合物的第二化合物。它也可以用作硬组织或金属或合成材料的涂层或填料。
制备方法
此处是如何制备本发明的一些一般性非限制性示例。
Phn-G1-(ene)2(图2a)
a.在EtOAc中通过与1,1′-羰基二咪唑在50℃下反应至少30分钟来活化BAPA(图3c)。
b.添加(氨甲基)膦酸二乙酯并使其在50℃下反应30分钟。
c.分离所得到的产物EtPhn-G1-(ene)2。
d.添加在DCM中的三甲基溴硅烷直至反应完成，蒸发并随后添加甲醇。
e.分离所得到的产物Phn-G1-(ene)2(图2a)。
(Phn)2-EDA-G1-(ene)2(图2b)
a.在EtOAc中通过与1,1′-羰基二咪唑在50℃下反应至少30分钟来活化BAPA(图3c)。
b.缓慢添加乙二胺(EDA)并使其在50℃下反应直至反应完成。
c.分离所得到的产物EDA-G1-(ene)2。
d.添加在THF中的对甲醛并在70℃下反应至少1小时。
e.滴加亚磷酸二甲酯并使其在70℃下反应直至反应完成。
f.分离所得到的产物MePhn)2-EDA-G1-(ene)2。
g.添加在DCM中的三甲基溴硅烷直至反应完成，蒸发并随后添加甲醇。
h.分离所得到的产物(Phn)2-EDA-G1-(ene)2(图2b)。
Phn-G3-(ene)8(图2d)
a.在EtOAc中通过与1,1′-羰基二咪唑在50℃下反应至少30分钟来活化BAPA(图3c)。
b.缓慢添加bis-MPA树突状分子(dendron)HOOC-G3-(OH)4和CsF并使其在50℃下反应直至反应完成。
c.分离所得到的产物HOOC-G3-(ene)8。
d.在EtOAc中通过与1,1′-羰基二咪唑在50℃下反应至少30分钟来活化化合物HOOC-G3-(ene)8。
e.添加(氨甲基)膦酸二乙酯并使其在50℃下反应30分钟。
f.分离所得到的产物EtPhn-G3-(ene)8。
g.添加在DCM中的三甲基溴硅烷直至反应完成，蒸发并随后添加甲醇。
h.分离所得到的产物Phn-G3-(ene)8(图2d).
TPYTATO
a.在DMF中在K2CO3的存在下于50℃使氰尿酸和炔丙基溴反应16h。
b.通过使用DCM和水提取并最终从1:1的甲醇和氯仿混合物的溶液中重结晶来分离所述化合物。
THYTATO
a.在DMSO中在K2CO3的存在下于23℃使氰尿酸和1-碘己炔反应16h。
b.通过使用乙酸乙酯和水提取来分离所述化合物。
粘合剂复合物
为了改善所述底涂剂的机械性质，尤其是在用作贴片或固定材料时，可以在施加任何任选的贴片或固定组分之前，向底涂剂施加粘合剂复合物。
所述粘合剂复合物包含：光引发剂，包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基、不饱和环状乙烯基和炔烃的乙烯基反应性基团的组分B，以及任选的填料，例如陶瓷填料，例如磷酸钙粒子或官能化磷酸钙粒子。优选组分B包含选自乙烯基、烯丙基、不饱和环状乙烯基和炔烃的乙烯基反应性基团。
化合物A可以选自由以下组成的组：季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)，三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，三2-(3-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)，1,3,5-三(3-巯基丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮，巯基丙基甲基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物，聚(巯基丙基)甲基硅氧烷，2,2'(亚乙二氧基)二乙硫醇，二硫苏糖醇(ditiotreitol)，四乙二醇-双(3-巯基丙酸酯)，乙二醇-双(3-巯基丙酸酯)，三羟甲基丙烷二烯丙基醚，二季戊四醇六(3-巯基丙酸酯)，十四烷-1,14-二硫醇，(+/-)-反式-1,2-双(2-巯基乙酰胺基)环己烷，(E)-S,S'-双(lo-巯基癸基)-4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(4-氰基戊硫醇酯)，双(2-巯基乙基)砜，2,5-二巯基甲基-1,4-二噻烷，1,4-丁二醇-双(3-巯基丙酸酯)，1,16-十六烷二硫醇，十一烷-1,11-二硫醇，庚烷-1,7-二硫醇，1,12-二巯基十二烷，十八烷-1,18-二硫醇，(5-巯基甲基-2,4-二甲基-苯基)-甲硫醇，(3-巯基甲基-5-甲基-苯基)-甲硫醇，1,2-苯二甲硫醇，(4R,5R)-4,5-双(巯基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，3-双(2-巯基乙硫基)丙烷，乙硫醇，乙酸巯基-1,2,6-己三基酯，L-1,4-二硫苏糖醇，甘油硫代乙醇酸酯，3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇，三羟甲基丙烷-三(巯基乙酸酯)2,3-丁二醇-1,4-二巯基-季戊四醇-四(3-巯基丙酸酯)，2,2',2"-氮川三乙硫醇，2,2'-硫代二乙硫醇，1,9-壬二硫醇，2,2'-氧基二乙硫醇，和10-癸二硫醇。
化合物B可以选自由以下组成的组：三羟甲基丙烷二烯丙基醚，1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6(lH,3H,5H)–三酮(TATATO)，1,3,5-三(丙-2-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TPYTATO)，b)1,3,5-三(己-5-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(THYTATO)，三羟甲基丙烷二烯丙基醚，和聚(乙二醇)二马来酰亚胺。
化合物A和化合物B的硫醇和烯丙基之间的摩尔比可以分别为1:0.5至1:5，例如1:1至1:3或大约1:2。化合物A和B的硫醇和炔烃之间的摩尔比可以分别为1:0.25至1:5，例如1:0.3至1:3或大约1:0.5。
任何合适的光引发剂均可以使用。粘合剂复合物中的引发剂可以与底涂剂中相同或可以不同，并优选至少部分可溶于粘合剂复合物组分中。引发剂可以是容易受到辐射而生成反应性物种的过氧化物、腈、氧化膦或醌。在一个实施方式中，光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)次膦酸锂(LAP)、Irgacure 819、(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(BAPO)、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(TPO)、樟脑醌、羧化樟脑醌。
粘合剂复合物可包含填料，例如陶瓷填料，例如磷酸钙粒子，例如羟磷灰石。磷酸钙颗粒可以官能化，例如用第二化合物分子官能化。所述复合物中磷酸钙粒子的量可直至99wt％，例如90wt％或更少、或80wt％或更少、或70wt％或更少、或60wt％或更少、或50wt％或更少、或1wt％或更多、或10wt％或更多、或20wt％或更多、或30wt％或更多、或40wt％或更多。在一个实施方式中，磷酸钙粒子的量为35-65wt％或50-60wt％。
在一个实施方式中，第二和第三层(即贴片)均不包含填料。在另一个实施方式中，粘合剂的第二和第三层包含填料，优选陶瓷填料，例如磷酸钙粒子，例如羟磷灰石。在另一个实施方式中，只有粘合剂的第三层包含填料，例如陶瓷填料。
可以通过将官能化剂与磷酸钙粒子在溶液中混合来制备官能化的磷酸钙粒子。官能化剂可以是第二化合物分子，溶液可以是水溶液，例如醇和水的混合物。实施例2中公开了非限制性示例。
在一个实施方式中，化合物A的量为10-20wt％，化合物B的量为20-3wt％，磷酸钙粒子或官能化磷酸钙粒子的量为40-70wt％，条件是总量不超过99.9wt％。在一个实施方式中，化合物A、化合物B和磷酸钙的总量为至少90wt％、或至少95wt％、或至少99wt％、或至少99.5wt％。
应用
例如，当处理诸如骨或牙齿的硬组织、或者金属或合成材料时，本发明可用作底涂剂。所述底涂剂可以与稳定装置例如贴片或与填料相结合使用。贴片于是包含本发明的底涂剂或化合物的层，并且在所述层上是包含至少一种组分A和至少一种组分B的反应产物的组合物的层。组分A包含含有至少两个硫醇基团的化合物或含有至少两个硫醇基团的化合物的二硫化物衍生物。优选组分B包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基、不饱和环状乙烯基和炔烃的乙烯基反应性基团。优选组分B包含选自乙烯基、烯丙基和不饱和环状乙烯基、和炔烃的乙烯基反应性基团。这种组合物在WO2011048077中进一步描述，所述文献在此通过引用并入。贴片还可以包含纤维，例如玻璃纤维、碳纤维、聚乙烯纤维、纤维素纤维、胶原纤维或聚丙烯纤维。在一个实施方式中，将本发明的粘合剂复合物，其或者带有有机填料，施加于所述底涂剂组合物的顶部，然后施加贴片、支撑材料或填料。在施加底涂剂组合物之后几乎可以立即应用粘合剂复合物，但是为了使底涂剂附着于组织并至少部分固化，可以在10-60秒后应用粘合剂复合物。底涂剂可以在施加粘合剂之前或之后通过光辐射进行固化，在后一种情况下，粘合剂和底涂剂一起固化。粘合剂的其他层，其或者带有陶瓷填料，可以一起或在没有纤维下施加，然后通过光照射进行固化。
化合物A可以选自由以下组成的组：季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)，三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，三2-(3-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)，1,3,5-三(3-巯基丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮，巯基丙基甲基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物，聚(巯基丙基)甲基硅氧烷，2,2'(亚乙二氧基)二乙硫醇，二硫苏糖醇(ditiotreitol)，四乙二醇-双(3-巯基丙酸酯)，乙二醇-双(3-巯基丙酸酯)，三羟甲基丙烷二烯丙基醚，二季戊四醇六(3-巯基丙酸酯)，十四烷-1,14-二硫醇，(+/-)-反式-1,2-双(2-巯基乙酰胺基)环己烷，(E)-S,S'-双(lo-巯基癸基)-4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(4-氰基戊硫醇酯)，双(2-巯基乙基)砜，2,5-二巯基甲基-1,4-二噻烷，1,4-丁二醇-双(3-巯基丙酸酯)，1,16-十六烷二硫醇，十一烷-1,11-二硫醇，庚烷-1,7-二硫醇，1,12-二巯基十二烷，十八烷-1,18-二硫醇，(5-巯基甲基-2,4-二甲基-苯基)-甲硫醇，(3-巯基甲基-5-甲基-苯基)-甲硫醇，1,2-苯二甲硫醇，(4R,5R)-4,5-双(巯基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，3-双(2-巯基乙硫基)丙烷，乙硫醇，乙酸巯基-1,2,6-己三基酯，L-1,4-二硫苏糖醇，甘油硫代乙醇酸酯，3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇，三羟甲基丙烷-三(巯基乙酸酯)2,3-丁二醇-1,4-二巯基-季戊四醇-四(3-巯基丙酸酯)，2,2',2"-氮川三乙硫醇，2,2'-硫代二乙硫醇，1,9-壬二硫醇，2,2'-氧基二乙硫醇，和10-癸二硫醇。
化合物B可以选自由以下组成的组：三羟甲基丙烷二烯丙基醚，1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6(lH,3H,5H)–三酮(TATATO)，1,3,5-三(丙-2-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TPYTATO)，b)1,3,5-三(己-5-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(THYTATO)，三羟甲基丙烷二烯丙基醚，聚(乙二醇)二丙烯酸酯，聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯，和聚(乙二醇)二马来酰亚胺。
贴片还可以包含陶瓷粒子或官能化陶瓷粒子。在一个实施方式中，贴片中磷酸钙粒子的量为1-50wt％。
在一个实施方式中，施加在底涂剂顶部的贴片包含纤维网片以及TATATO、TEMPIC和光引发剂(例如irgacure 819)，或TATATO、TEMPIC、光引发剂(例如irgacure 819)和羟磷灰石(HA)，或TATATO、TEMPIC、光引发剂(例如irgacure 819)和官能化HA，或TATATO、TEMPIC和光引发剂(例如樟脑醌(CQ))。
包含本发明的组合物或化合物的填料也可含有陶瓷例如羟基磷灰石或玻璃的粒子。填料可包含1-99wt％之间的磷酸钙粒子，例如10wt％或更多，或30wt％或更多，或80wt％或更少或60wt％或更少。
本发明还涉及例如涂覆有本发明的组合物或化合物的磷酸钙材料、表面或粒子。
可以使用任何合适的辐射源或光源以引发反应，来完成所述组合物的固化。这可以是但不限于发光二极管(LED)聚合灯(例如
Figure BDA0002468404700000241
)，其发射波长为385-515nm的光，主波长为470nm，最大强度为2000-2200mW/cm2。如果使用多于一层的所述组合物或化合物，则各层可以使用不同的辐照时间和强度进行固化。
本发明提出了一种改进的治疗骨或牙齿折断或损伤的方法。通过将所述底涂剂施加于硬组织，获得更好的机械性质。在施加贴片或涂层之前，不需要其他预处理，例如浸蚀组织表面。
试剂盒
本发明还涉及一种试剂盒，以提供和施加所述底涂剂组合物和任选的粘合剂复合物。所述试剂盒含有至少两个合适的容器，其中一个容器包含水；并且其中一个容器包含具有至少两个硫醇基团的第一化合物，第二化合物
Figure BDA0002468404700000251
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是含至少一个烯丙基的基团或含至少一个炔烃的基团，R3是氢、烷基基团、或含至少一个烯丙基的基团、或含至少一个炔烃的基团，并且R4是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团或含至少一个炔烃的基团；
其中第一化合物或第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当第二化合物包含所述至少一个含膦酸的基团时，所述基团与R1基团结合。
所述容器之一可以包含第三化合物或附加化合物，该化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个硫醇基团或至少一个含炔烃的基团。
试剂盒还包含光引发剂。然而，为了避免在容器中反应，含硫醇的化合物不应与含烯丙基的化合物存在于同一容器中。试剂盒中膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至0.5。
试剂盒还可以包含至少两个附加的容器，其包含粘合剂复合物的组分，即：光引发剂，包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基、不饱和环状乙烯基和炔烃的乙烯基反应性基团的组分B，以及陶瓷填料，例如磷酸钙粒子或官能化磷酸钙粒子。然而，组分A和组分B可以不在同一容器中，以避免在容器中反应。
在一个实施方式中，试剂盒的容器被构造成最小化或阻止辐射与容器的组分或反应物发生接触。
试剂盒可以是一个或多个至少两隔室注射器的形式。所述注射器可包括混合尖端。在一个实施方式中，底涂剂组分被安排在第一个至少两隔室注射器中，粘合剂复合化合物被安排在第二个至少两隔室注射器中。
实施例
实施例1
附着力增强组分的合成
除非另有说明，否则所有试剂和溶剂均购自商业来源并按来样使用。根据以前发表的程序(P.Antoni，M.J.Robb，L.Campos，M.
Figure BDA0002468404700000261
A.Hult，E.
Figure BDA0002468404700000262
M.Malkoch，C.J.Hawker，Macromolecules 2010，43，6625-6631)，合成3-(烯丙氧基)-2-((烯丙氧基)甲基)-2-甲基丙酸(BAPA)。
通过简化方案进行附着力增强分子的合成。在制备方法一节中描述了一些示例性合成方法的详细信息，一般而言，通过1,1'-羰基二咪唑(CDI)辅助的反应制备树枝状化合物，导致反应时间短、容易提纯并且收率高。简而言之，用化学计量比的CDI活化BAPA或BAPA官能化的树突状分子，随后与相应的氨基官能试剂原位反应。简单的洗涤就以高收率得到BAPA衍生物。获得所述官能材料还需要进行其他一些反应，包括Kabachnik-Fields反应和使用三甲基溴硅烷(TMBS)裂解膦酸酯。
实施例1.1–Phn-G1-(ene)2(2a)
在第一步，将BAPA(1.5g，7.0mmol)缓慢添加到CDI(1.2g，7.0mmol)在EtOAc中的悬液(2M)之上。将该混合物在50℃下搅拌1h。
将(氨基甲基)膦酸二乙酯(1.0g，5.8mmol)添加到该溶液中，并将反应在50℃下进行30分钟。活化的酸通过用水高度搅拌而淬灭1h，并将混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO310％和NaHSO4 10％洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶色谱法使用EtOAc作为洗脱溶剂进一步纯化，获得EtPhn-G1-(ene)2[C16H30NO6P(363,4)]，为黄色油状物(1.3g，62％收率)。
在第二步，将EtPhn-G1-(ene)2(1.0g，2.8mmol)溶解于2mL CHCl3并在0℃下缓慢添加三甲基溴硅烷(910μL，6.9mmol)。将混合物在室温下搅拌18h并蒸发至干。将残余物重新溶解在2mL MeOH中，并在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，将残余物重新溶解于DCM中并蒸发。分离Phn-G1-(ene)2(2a)[C12H22NO6P(307,3)]，为白色固体(860mg，100％收率)。
实施例1.2–(Phn)2-EDA-G1-(ene)2(2b)
在第一步，将BAPA(10.0g，0.047mol)缓慢添加到CDI(7.8g，0.047mol)在EtOAc中的悬液(2M)之上。将该混合物在50℃下搅拌1h，并在50℃下伴随搅拌滴加到乙二胺(6.2mL，0.093mol)在EtOAc(25mL)中的溶液。2h后，用NaHCO3 10％(3x)洗涤混合物。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶色谱使用DCM:NEt3(99:1)作为洗脱相进一步提纯，获得EDA-G1-(ene)2[C13H24N2O3(256,3)]，为黄色油状物(6.0g，50％收率)。
在第二步，将EDA-G1-(ene)2(500mg，1.95mmol)和对甲醛(130mg，3.90mmol)在THF(500μL)中混合。在70℃下1h后，滴加亚磷酸二甲酯。将反应在70℃下进行18h。然后，真空除去溶剂，将混合物重新溶解于CHCl3中并用NaOH 0.1M(3x)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。分离(MePhn)2-EDA-G1-(ene)2[C19H38N2O9P2(500,5)]，为黄色油状物(822mg，85％收率)。
在第三步，将(MePhn)2-EDA-G1-(ene)2(500mg，1.0mmol)溶解于1mL CHCl3并在0℃下缓慢添加三甲基溴硅烷(659μL，5.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18h并蒸发至干。将残余物重新溶解于1mL MeOH，并在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，将残余物重新溶解于DCM中并蒸发。分离(Phn)2-EDA-G1-(ene)2(2b)[C15H30N2O9P2(444,4)]，为白色固体(444mg，100％收率)。
实施例2
羟磷灰石(HA)粒子的官能化
将(Phn)2-EDA-G1-(ene)2(45mg，0.1mmol)溶解于3ml MeOH:H2O(1:4)。将HA粒子(4.5g)分散在该溶液中并搅拌5h。用过滤器收集粒子，用甲醇冲洗并蒸发至干。
实施例3
示例性组合物
图7公开了示例性底涂剂组合物。
图8描述了FRAP的示例性粘合剂组合物。
粘合剂粘结强度
方法1.粘合剂剪切粘结强度：骨上的FRAP
将长方形骨块(4x 1.5cm)抛光以获得平滑表面，最后使用P80砂纸砂磨。骨块用m-SBF(改良的模拟体液(modified Simulated Body Fluid))保持湿润。使用纤维强化的粘合剂贴片，通过桥接两个骨块之间的间隙，将骨块成对胶合在一起。每对两个贴片以双搭接剪切强度模式使用，以形成更均匀的力分布。首先用纸巾布擦拭湿骨表面，然后在每个骨块的0.5x 0.5cm粘结面积上铺展1μl的底涂剂溶液，来建立贴片。使底涂剂溶液蒸发至潮湿状态或用温和的气流干燥。建立围绕五个外科网片层的六个连续的粘合剂基质层。使用旨在用于光固化牙科材料的发光二极管(LED)聚合灯
Figure BDA0002468404700000281
诱发固化。
Figure BDA0002468404700000282
发出的光波长为385-515nm，主波长为470nm，最大强度为2000-2200mW/cm2。第一层以TURBO模式(2000mW/cm2)辐照固化20s，其余层以TURBO模式辐照10s。在最后的辐照程序之后，将贴片直接浸入m-SBF中，并在37℃下保存24h，然后在测试之前使其冷却至23℃。在拉伸模式下使用Instron Korea LLC.的Instron 5566，用10kN负荷传感器并且十字头速度为10mm/min。使用1N的预负荷和2mm/min的预负荷速度。在23℃和50％的相对湿度下进行测量。样品要尽可能长地保持湿润，直到将它们连接到该机器上。使用Bluehill软件收集数据。由破裂时的最大负荷除以断裂面积计算粘合剂粘结剪切强度。每种样品使用五个试样。
图9.具有不同的膦酸/烯丙基比率和pH的粘合剂剪切粘结强度：骨上的FRAP。
关键结论：为了达到高粘结强度，附着力增强基团膦酸的特定比率需要在特定比率范围内。即便底涂剂的pH值似乎很重要，但仅用磷酸降低pH对于达到高粘结强度是不够的。
图10.具有不同的附着力增强分子的粘合剂剪切粘结强度：骨上的FRAP。
关键结论：新的底涂剂组合物大大增加了粘合剂复合物的粘结强度。新的底涂剂与硫醇-烯或硫醇-炔粘合剂复合物一起表现出比商业牙科粘合剂更优的对湿骨的粘结强度。
方法2.粘合剂剪切粘结强度：骨上的粘合剂
将湿的长方形骨片(4x 1.5cm)抛光以获得平滑表面，最后使用P80砂纸砂磨。骨片用m-SBF保持湿润。从骨表面擦去多余的水后，将底涂剂溶液施加在5x5mm的区域上。用温和的气流干燥底涂剂，并在底涂剂处理的区域施加粘合剂复合物。施加三层，在各层之间以TURBO模式固化10s，以在骨块上建立滴状物(drop)。在最后的辐照程序之后，将骨块直接浸入m-SBF中，并在37℃下保存24h，然后在测试之前使其冷却至23℃。在压缩模式下使用Instron Korea LLC.的Instron 5566，用10kN负荷传感器并且十字头速度为5mm/min。固定骨块，并通过金属板剪切掉粘合剂滴状物。使用1N的预负荷和2mm/min的预负荷速度。在23℃和50％的相对湿度下进行测量。样品要尽可能长地保持湿润，直到将它们连接到该机器上。使用Bluehill软件收集数据。由破裂时的最大负荷除以断裂面积计算粘合剂粘结剪切强度。每种样品使用五个试样。
图11.粘合剂剪切粘结强度：骨上的粘合剂。
关键结论：新的底涂剂组合物与硫醇-烯粘合剂复合物一起表现出比商业牙科修复体系更优的对湿骨的粘结强度。
方法3.粘合剂剪切粘结强度：猪骨上的粘合剂
使用Instron Korea LLC的Instron 5566仪器进行剪切粘结强度测试。500N负荷传感器，十字头速度为5mm/min，在压缩模式下，预负荷为1N，预负荷速度为2mm/min。在23℃和50％的相对湿度下进行测量。将已去除了软组织并将骨头切成两块的猪掌骨用作基底。用磨针使骨表面粗糙，然后用湿纸巾布擦拭。首先，以4μl/cm2的量施加底涂剂，并用温和的气流干燥。然后以滴施加粘合树脂，并用Bluephase 20i以TURBO模式(λ＝385-515nm，2000mW/cm2)辐照20s进行固化。在样品制备之前和之后，将骨保持在湿纸巾中，以维持潮湿的状态。将牙科粘合剂参照以类似的方式施加在这两个基底上，但是调整为制造商拟定的施加程序。测试了每种样品的五个试样。
图14.粘合剂剪切粘结强度：猪掌骨上的粘合剂。
关键结论：硫醇-炔粘合剂显示出比硫醇-烯粘合剂更高的附着力，并且与含有大量炔烃单体和减少量的烯丙基单体的底涂剂一起进一步增加了硫醇-炔粘合剂的粘结强度。
方法4.粘合剂剪切粘结强度：污染的骨上的粘合剂
将长方形骨块(4x 1.5cm)抛光以获得平滑表面，最后使用P80砂纸砂磨。骨块用m-SBF保持湿润。将牛血清施加在骨表面上，并用温和的气流干燥以形成污染性蛋白质层。将底涂剂溶液施加在在污染的骨表面上的5x5 mm的区域上，并用绒头刷(tuft brush)刷入表面。在底涂剂处理的区域上施加粘合剂复合物。施加三层，在各层之间以TURBO模式固化10s，以在骨块上建立滴状物(drop)。在最后的辐照程序之后，将骨块直接浸入m-SBF中，并在37℃下保存24h，然后在测试之前使其冷却至23℃。在压缩模式下使用Instron KoreaLLC.的Instron 5566，用10kN负荷传感器并且十字头速度为5mm/min。固定骨块，并通过金属板剪切掉粘合剂滴状物。使用1N的预负荷和2mm/min的预负荷速度。在23℃和50％的相对湿度下进行测量。样品要尽可能长地保持湿润，直到将它们连接到该机器上。使用Bluehill软件收集数据。由破裂时的最大负荷除以断裂面积计算粘合剂粘结剪切强度。每种样品使用三个试样。
图15.粘合剂剪切粘结强度：污染的骨上的粘合剂
关键结论：与底涂剂组合物P1f相比，含有炔烃组分的底涂剂组合物P10与污染的骨表面形成强得多的粘结。
方法5.指骨骨折模型的FRAP固定
使用家猪的第二和第五掌骨测试骨折固定。从骨上去除周围的软组织和骨膜。用锯在各骨上产生横断骨折。将骨用水洗涤，然后包裹在阿莫西林溶液浸泡过的布中，以保持骨湿润并防止细菌生长。使用以底涂剂组合物P1b和粘合剂复合物A2的FRAP技术来固定骨折。用两根交叉的克氏针1.0的一种方法和用Compact hand锁定撑板(Compact handLocking Strut Plate)1.5的一种方法作为比较对照。在Instron 5566(Instron KoreaLLC)中用10kN负荷传感器和10mm/min的十字头速度，在下部接触之间进行距离为3mm的三点弯曲。在23℃和50％的相对湿度下进行测量。样品要尽可能长地保持湿润，直到将它们连接到该机器上。使用Bluehill软件收集数据。每种固定方法测试五个试样。
图12.与克氏针1.0和Compact hand 1.5的常规手指固定相比，含底涂剂P1b的FRAP的抗弯刚度和最大弯矩。
关键结论：新的底涂剂系统提供了足够的粘结强度，从而使FRAP固定能够产生优于克氏针的支撑，甚至可以在目标负载范围内与螺钉固定的金属板竞争。
方法6.粘合剂剪切粘结强度：牙本质上的粘合剂
在第一个测试设置中，对狍子(roe dear)牙齿进行抛光，以暴露牙本质并获得平滑表面，最后使用P80砂纸砂磨。用m-SBF保持牙齿湿润。从骨表面擦去多余的水后，将底涂剂溶液施加在5x5mm的区域上。用温和的气流干燥底涂剂，并在底涂剂处理的区域施加粘合剂复合物。施加三层，在各层之间以TURBO模式固化10s，以在牙齿上建立滴状物。在最后的辐照程序之后，将牙齿直接浸入m-SBF中，并在37℃下保存24h，然后在测试之前使其冷却至23℃。在压缩模式下使用Instron Korea LLC.的Instron 5566，用10kN负荷传感器并且十字头速度为5mm/min。固定牙齿，并通过金属板剪切掉粘合剂滴状物。使用1N的预负荷和2mm/min的预负荷速度。在23℃和50％的相对湿度下进行测量。样品要尽可能长地保持湿润，直到将它们连接到该机器上。使用Bluehill软件收集数据。由破裂时的最大负荷除以断裂面积计算粘合剂粘结剪切强度。每种样品使用五个试样。第二个测试基底是人类牙釉质，其中用旋转剪切机使表面光滑，然后用湿纸巾布擦拭。首先，以4μl/cm2的量施加底涂剂，并用温和的气流干燥。然后以薄层施加粘合树脂，并用Bluephase 20i辐照20s进行固化。然后以薄层施加复合物，并用Bluephase 20i辐照20s进行固化。在样品制备之前和之后，将牙齿保持在水中以保持潮湿状态。将牙科粘合剂参照以类似的方式施加在这两个基底上，但是调整为制造商拟定的施加程序。每种样品测试五个试样。
图13.粘合剂剪切粘结强度：牙本质和牙釉质上的粘合剂
关键结论：与商业牙科修复体系相比，新底涂剂与硫醇-烯粘合剂复合物一起表现出至少同样高的与湿牙本质的粘结强度。与商业牙齿修复体系相比，由炔烃构成主要部分的底涂剂组合物与作为第二层的硫醇-炔粘合剂和作为第三层的硫醇-炔粘合剂复合物一起表现出对人类牙釉质极好的附着力。
方法7.粘合剂剪切粘结强度：钢上的粘合剂
将底涂剂溶液施加在钢上的5x5mm区域上。用温和的气流干燥底涂剂，并在底涂剂处理的区域上施加粘合剂复合物。施加三层，在各层之间以TURBO模式固化10s，以在钢板上建立滴状物。在最后的辐照程序之后，将钢板直接浸入m-SBF中，并在37℃下保存24h，然后在测试之前使其冷却至23℃。在压缩模式下使用Instron Korea LLC.的Instron 5566，用10kN负荷传感器并且十字头速度为5mm/min。固定钢板，并通过第二个金属板剪切掉粘合剂滴状物。使用1N的预负荷和2mm/min的预负荷速度。在23℃和50％的相对湿度下进行测量。样品要尽可能长地保持湿润，直到将它们连接到该机器上。使用Bluehill软件收集数据。由破裂时的最大负荷除以断裂面积计算粘合剂粘结剪切强度。每个样品使用五个试样。
图14.具有不同的膦酸/烯丙基比率和pH的粘合剂剪切粘结强度：钢上的粘合剂。
关键结论：为了达到高粘结强度，需要特定比率的膦酸和烯丙基。与骨相比，在钢上需要较少的膦酸即可达到高粘结强度。

Claims (36)

1.一种水性组合物，其包含
具有至少两个硫醇基团的第一化合物；
具有以下通式结构的第二化合物
Figure FDA0002468404690000011
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是含至少一个烯丙基或炔烃的基团，R3是氢、烷基基团、或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团，并且R4是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团；
其中所述第一化合物或所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当所述第二化合物包含所述至少一个含膦酸的基团时，所述基团与所述R1基团结合；以及
第三化合物或附加化合物，其包含至少一个含炔烃的基团；
光引发剂。
2.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述组合物的pH在1.5至4的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的水性组合物，其中所述组合物中的膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至4并以炔烃作为所述第三化合物。
4.根据权利要求3所述的水性组合物，其中所述膦酸基团和所述烯丙基基团之间的摩尔比为0.01-3或0.01-2或0.01-1或0.01至0.1或0.03至0.3或0.04至0.25或0.06至0.2并以炔烃作为所述第三化合物。
5.根据权利要求4所述的水性组合物，其中所述膦酸基团和所述烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至0.1并以炔烃作为所述第三化合物。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的水性组合物，其中所述膦酸基团和所述硫醇基团之间的摩尔比为0.01至0.5并以炔烃作为所述第三化合物。
7.根据权利要求1或2中任一项所述的水性组合物，其中所述膦酸基团和所述炔烃基团之间的摩尔比为0.02至1并以炔烃作为第三化合物或作为第二和第三化合物。
8.根据权利要求1或2中任一项所述的水性组合物，其中所述烯烃和/或烯丙基基团和炔烃基团之间的摩尔比为0.02至2并以炔烃作为第三化合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中R1是C1-C10烷基基团，例如C1-C6烷基基团，并且其中R2是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团或烷基炔烃基团或烷氧基炔烃基团。
10.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述第二化合物具有通式结构(1)并且其中X是膦酸基团。
11.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述含至少一个烯丙基的基团各自是含有两个或更多个烯丙基基团的烷基烯丙基基团、或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的烷基炔烃基团、或所述含至少一个烯丙基的基团各自是含有两个或更多个烯丙基基团的二烷基醚烯丙基基团、或所述含至少一个炔烃的基团各自是含有一个或多个炔烃基团的二烷基醚炔烃基团。
12.根据权利要求10所述的水性组合物，其中所述第二化合物是具有四个或更多个烯丙基基团或者两个或更多个炔烃基团的树枝状聚合物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述第三化合物或附加化合物是具有两个或更多个炔烃基团的树枝状聚合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述第二化合物的含膦酸基团具有以下结构：
Figure FDA0002468404690000021
其中R5和R6分别是烷基基团，例如C1-C10烷基基团，例如亚甲基或亚乙基基团。
15.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团并且其中所述组合物包含具有以下通式结构的第三化合物
Figure FDA0002468404690000031
其中m、n和o是1或更高。
16.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)次膦酸锂(LAP)、Irgacure 819、(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(BAPO)、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(TPO)、樟脑醌、羧化樟脑醌。
17.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述第一化合物选自三2-(3-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)、乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯(ETTMP)、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、硫醇化聚(乙二醇)、1,3,5-三(3-巯基丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH)和乙氧基化三羟甲基丙烷三硫醇(ETTT)和硫醇化多臂聚乙二醇。
18.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述组合物还包含乙醇或丙酮，优选其量为组合物总重量的10-90wt％，例如40-60wt％。
19.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述组合物包含选自以下的第三化合物：1,3,5-三(丙-2-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TPYTATO)，1,3,5-三(己-5-炔-1-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(THYTATO)，双(丙炔氧基甲基)丙酸(BPPA)。
20.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物
其中所述第二化合物具有以下通式结构
Figure FDA0002468404690000041
其中n是1或更高，R是烷基基团，并且X是含膦酸的基团。
21.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述第二化合物和第三化合物的总量为1-10wt％，；例如2-6wt％，或4-5wt％。
22.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其还包含第四化合物或附加化合物，所述化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个含硫醇的基团或至少一个炔烃。
23.根据前述权利要求中任一项所述的水性组合物，其中所述第二化合物包含烷基基团，所述烷基基团包含含烯烃的基团。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物作为用于诸如骨或牙齿的硬组织、或用于金属或合成材料的底涂剂的用途。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物作为用于硬组织或用于金属或合成材料的涂层或填料的用途。
26.一种贴片，其包含
第一层或底涂剂层，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的组合物；
第二层粘合剂，所述粘合剂包含：光引发剂，包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基、或炔烃的乙烯基反应性基团的组分B；以及
任选的第三层，其包含：包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基、或炔烃的乙烯基反应性基团的组分B。
27.根据权利要求26所述的贴片，其包含填料。
28.根据权利要求27所述的贴片，其中所述填料是陶瓷填料。
29.根据权利要求28所述的贴片，其中所述陶瓷填料在第三层中。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的贴片，其中提供在所述底涂剂层上的组合物还包含纤维。
31.一种包含根据权利要求1至23中任一项所述的组合物的填料，其中所述填料还包含陶瓷填料材料、例如磷酸钙、例如羟磷灰石的粒子。
32.一种磷酸钙材料，其具有包含根据权利要求1至23中任一项所述的组合物的涂层。
33.一种试剂盒，其包含至少两个容器，其中
所述试剂盒中的任何一个容器都可以装有以下任何一种
水；
具有至少两个硫醇基团的第一化合物；
具有以下通式结构的第二化合物
Figure FDA0002468404690000051
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是含至少一个烯丙基或炔烃的基团，R3是氢、烷基基团、或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团，并且R4是氢、烷基基团或含至少一个烯丙基的基团、或者炔烃基团或含至少一个炔烃的基团；
其中所述第一化合物或所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当所述第二化合物包含所述至少一个含膦酸的基团时，所述基团与R1基团结合；
第三化合物或附加化合物，其包含至少一个含炔烃的基团；
和光引发剂。
34.根据权利要求33所述的试剂盒，其中所述试剂盒是以至少两室注射器的形式。
35.根据权利要求33或34所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含至少两个另外的容器，其中
所述试剂盒中的任何一个容器可以装有以下任一种：光引发剂，包含至少两个硫醇基团的组分A，包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基、或炔烃的乙烯基反应性基团的组分B，和任选的磷酸钙粒子或官能化磷酸钙粒子；
条件是所述化合物A与所述化合物B不存在于同一个容器中。
36.根据权利要求33至35所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含磷酸钙粒子或官能化磷酸钙粒子。
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