CN110072564A - 作为底涂剂用于粘合性改善的包含硫醇、烯烃和含膦酸化合物的组合物 - Google Patents

作为底涂剂用于粘合性改善的包含硫醇、烯烃和含膦酸化合物的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种底涂剂组合物，其可以施用于组织以增加组织与贴剂、填充剂或支持材料之间的粘合强度。该底涂剂包含二硫醇组分和含烯丙基的组分以及光引发剂。

Description

作为底涂剂用于粘合性改善的包含硫醇、烯烃和含膦酸化合 物的组合物
技术领域
本发明涉及可用作骨或牙齿上的底涂剂(primer)的组合物。该底涂剂组合物提供良好的机械性能，也可以应用于湿骨。本发明进一步涉及含烯丙基-膦酸的化合物。本发明可用于各种应用中，并可作为试剂盒提供。
背景技术
随着未来几十年老年人越来越多，据估计所有类别的骨折数量将大幅增加。社会中的大多数骨折是由事故引起的，而较少量的骨折是由骨质疏松症等疾病引起的。在交通、跌倒、休闲和暴力等意外因素中，跌倒造成的骨折是最常见的原因。在瑞典，统计数据显示所有类别的骨折是引起65岁以上人群住院治疗的最常见原因。在接下来的几十年中，可以预见到世界各地的骨折模式相似，因为大多数国家的人口统计图是相同的。因此，由于需住院治疗而使医疗保健费用将大大增加。因此，社会需要不仅关注原发性预防，而且需要关注旨在减少骨折数量和总住院时间的新的有效的骨折治疗。所有类别的骨折治疗都是保守的，无需外科手术或使用各种工具进行手术稳定。最常见的手术方法是通过使用由钛或不锈钢制成的金属和螺钉来稳定骨折。根据骨折的类型和位置，在局部麻醉或全身麻醉期间进行外科手术。虽然准确和良好的手术结果包括骨折稳定和愈合，但是仍需要替代材料来使用。
几十年来，研究人员一直致力于开发用于骨折固定的粘合剂系统，并且已经评估了各种方法。然而，相对于目前使用的骨水泥，由于目前可用的粘合剂体系的粘附性差或生物相容性问题的困扰，使得其应用领域扩展延缓。最近的研究在为湿环境的粘合剂系统提供解决方案方面已经进行了深入研究，采用了更多的生物相容性方法和创新方法。一种有希望的固定方法是纤维增强粘合剂贴剂(FRAP)，描述于WO2011048077中。FRAP施用于骨折上而不进入断裂的横截面，因此与其他提出的粘合剂固定方法相比减少了对骨折愈合的干扰。FRAP技术可以快速、温和地固定那些由于位置敏感、接近关节或无法钻孔而被认为非常困难的各种骨折。
为了解决粘附在湿表面上然后在潮湿环境中保持稳定的困难，粘合剂体系可含有增强粘合力的底涂剂溶液和三嗪-三酮组分三[2-(3-巯基丙酰氧基)乙基]异氰脲酸酯(TEMPIC)和1，3，5-三烯丙基-1，3，5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(TATATO)的更疏水的粘合剂基质。根据早期的研究，粘合增强底涂剂对于湿骨的最终粘合强度非常重要。底涂剂应该粘附在湿骨表面上并形成相容的表面，并且优选具有与粘合剂基质共价键合的能力。该方法已经在牙科中使用多年，其中具有磷酸、膦酸或羧酸的酸性粘附增强基团的丙烯酸酯单体的使用已经实现了自蚀刻粘合剂体系。酸性单体溶解羟基磷灰石并与钙离子形成离子键，形成具有非常低溶解度的沉淀物，其整合在羟基磷灰石表面内。然而，丙烯酸酯聚合体系的使用与未反应单体的细胞毒性泄漏有关。此外，由于骨中大比例的羟基磷灰石，对使用这种粘合增强基团用于骨粘合剂具有高度的兴趣。
WO2012126695公开了一种适用于制备三维物体的稳定的可固化硫醇-烯组合物。WO2012126695旨在解决可固化的硫醇-烯组合物的保存期限差的问题，并且公开了包含烯键式或炔键式不饱和单体、硫醇、任选的光引发剂、膦酸和含苯或含萘的化合物的组分的组合物。
非常需要用于固定骨折的粘合系统作为骨折的销钉或螺钉的替代或补充。然而，身体的潮湿环境具有挑战性，并且许多方法受到粘附性差、生物相容性问题或固定方法不充分的困扰。这延缓了骨折粘合剂临床应用的扩展。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点。本发明的底涂剂能够实现在湿环境中(例如在骨修复应用中)起作用的高强度粘合剂固定方法。对于牙科修复剂，我们的底涂剂对于能够实施硫醇-烯树脂的使用至关重要，这可以减少目前的丙烯酸酯树脂的单体泄漏和固化收缩应力的问题。硫醇-烯树脂也会使牙科修复体远离使用已知具有潜在危害(例如来自丙烯酸酯的单体泄漏)的双酚A衍生物。
本发明使用硫醇-烯偶联聚合，并且能够在骨和牙修复体中使用硫醇-烯树脂。硫醇-烯树脂具有通过良好且有效的反应制备的优点，对氧抑制不敏感。由于柔性硫醚键的逐步网络形成，硫醇-烯树脂在高转化率下凝胶化。与目前用作牙科修复剂和骨水泥的丙烯酸酯系统相比，高胶凝点降低了固化诱导的收缩并增加了交联网络的最终转化率，这可以导致获得更好的稳定性和单体从修复体中的最小释放。
在第一方面，本发明涉及根据权利要求1的组合物。
在第二方面，本发明涉及具有如下通式结构的化合物：
其中n为1或更高，R为烷基，X为含膦酸基团。
在第三方面，本发明涉及根据本发明的组合物或化合物作为硬组织如骨或牙齿、或金属或合成材料的底涂剂的用途。
在第四方面，本发明涉及根据本发明的组合物或化合物作为硬组织或金属或合成材料的涂层或填充剂的用途。
在第五方面，本发明涉及制备根据本发明的化合物的方法，包括：
a.提供烯丙基官能羧酸，例如双(烯丙氧基甲基)丙酸(BAPA)、羟基官能化的羧酸树枝化合物(carboxylic dendron)、酯化促进剂和催化剂；
b.混合步骤a的化合物，优选按顺序混合，首先活化烯丙基官能羧酸上的羧酸，然后加入羟基官能化的树枝化合物；
c.使反应物进行反应；
d.任选地分离所得产物；并且
e.将胺和烷基亚磷酸酯或含氨基的膦酸酯化合物与酰胺化促进剂一起加入；
f.重复步骤b到d。
在第六方面，本发明涉及一种贴剂，包含
包含根据本发明的组合物或化合物的第一层；
任选地，第二层的粘合剂复合物，所述粘合剂复合物包含光引发剂，含至少两个硫醇基团的组分A，含有选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基、不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团和炔基的组分B，以及磷酸钙颗粒或官能化磷酸钙颗粒，其中粘合剂复合物设置在第一层上；并且
在所述底涂剂层上或在任选的第二层上提供的组合物，包含至少一种组分A和至少一种组分B的反应产物，
其中组分A包含含至少两个硫醇基团的化合物或含至少两个硫醇基团的化合物的二硫化物衍生物，并且
其中组分B包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基、不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团和炔基。
在第七方面，本发明涉及包含根据本发明的组合物或化合物的填充剂，其中所述填充剂还包含磷酸钙颗粒，例如羟基磷灰石。
在第八方面，本发明涉及具有涂层的磷酸钙材料，所述涂层包含根据本发明的组合物。
在第九方面，本发明涉及一种包括至少两个容器的试剂盒，其中
所述试剂盒中的任何一个容器可以包含以下任何：
水；
具有至少两个硫醇基团的第一化合物；
具有通式结构(1)的第二化合物：
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是至少一个含烯丙基的基团，R3是氢、烷基或至少一个含烯丙基的基团，并且R4是氢、烷基或至少一个含烯丙基的基团；其中第一化合物或第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当第二化合物包含至少一个含膦酸基团时，所述基团与R1基团结合；
和光引发剂；
其中组合物中膦酸基团与烯丙基或硫醇基团之间的摩尔比为0.01至0.5。
除非另有说明，否则本文描述的所有实施方案涉及所有方面。
附图说明
图1显示了适合作为底涂剂组合物中第一化合物的分子结构：a)三[2-(3-巯基丙酰氧基)乙基]异氰脲酸酯，TEMPIC；b)乙氧基化-三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，ETTMP；c)1，3，5-三(3-巯基丙基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮，TTTSH；d)硫醇化聚(乙二醇)；e)三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，TMPMP。
图2说明了适合作为底涂剂组合物中第二化合物的树枝状分子的一些实例：a)双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)甲基)膦酸，Phn-G1-(烯)2，b)双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)乙基)氮杂二基)双(亚甲基))双(膦酸)，(Phn)2-EDA-G1-(烯)2，c)(((6-双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)己基)氮杂二基)双(亚甲基))双(膦酸)，(Phm)2-HDA-G1-(烯)2，d)Phn-G3-(烯)2。
图3说明了适合作为底涂剂组合物中第三化合物或额外化合物的分子的一些实例：a)1，3，5-三烯丙基-1，3，5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮，TATATO；b)三羟甲基丙烷二烯丙基醚(TMPDE)；和双(烯丙氧基甲基)丙酸，BAPA；d)1，3，5-三(己-5-炔-1-基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮(HexyneTT)。
图4显示了合适的光引发剂的结构，所述光引发剂为苯基(2，4，6-三甲基苯甲酰基)亚膦酸锂，LAP，b)双(间二甲基)苯基膦氧化物，Irgacure 819，c)樟脑醌，CQ。
图5显示了本发明的机械性能。
图6说明了通过阿尔玛蓝(Alamar Blue)测定评估的暴露于底涂剂组合物中1μM的所选组分24小时后hDF的体外生物相容性。24小时后从贴剂洗脱液评估FRAP毒性。
图7显示了底涂剂组合物的表格。分子结构如图1-4所示。
图8显示了粘合剂复合物的表格。
图9显示了底涂剂和粘合剂复合物的剪切粘合强度表，其显示了不同的膦酸/烯丙基比率和pH。公开了骨上的FRAP。
图10显示了底涂剂和粘合剂复合物的剪切粘合强度表。公开了骨上的FRAP。
图11显示了本发明的剪切粘合强度和预处理的表格。公开了骨上的粘合剂。
图12显示了固定方法的机械性能。公开了指骨骨折模型的FRAP固定。
图13显示了预处理和底涂剂和粘合剂复合物的剪切粘合强度。公开了牙本质上的粘合剂。
图14显示了底涂剂和粘合剂复合物的剪切粘合强度表，其显示出不同的膦酸/烯丙基比率和pH。公开了钢上的粘合剂。
具体实施方式
本发明人已经表明，组织固定和材料/贴剂粘附到组织上的最重要的组分之一是增加基底和组织(例如骨)之间的粘合强度的底涂剂。本发明涉及纤维增强粘合剂贴剂(FRAP)的开发，FRAP是一种用于骨折粘合固定的新概念，其可以提供在一系列应用中治疗骨折和缺陷的新颖和创新的方法。FRAP在WO2011048077中进一步描述，并且本发明可以与FRAP组合使用。
迄今为止，基底和组织之间的粘合强度对于诸如骨修复或骨折固定的许多应用来说还不够。然而，本发明人开发了新的高性能底涂剂组分和底涂剂组合物。这些可以解决对组织尤其是骨骼具有足够高的粘附力的关键问题。此外，底涂剂还具有其他应用(除FRAP概念外)，例如在需要使用粘合剂的其他骨修复应用或空隙填充应用中以及在能够改善对牙科修复牙齿的粘附性方面存在重大机会的牙科应用中。
该概念基于多年来对材料及其制造的研究。机械剪切试验和3点弯曲试验表明，底涂剂可以为目前的牙科粘合剂提供与骨骼和牙齿相竞争的粘合强度。本发明的底涂剂可以实现更好的趾骨骨折固定(与克氏针(Kirschner)相比)甚至可以与螺钉固定金属板竞争。作为一个例子，我们已经对市售的牙科粘合剂SE Bond进行了基准测试，其表明在湿骨基底上的剪切强度为5.84MPa。
许多市售的牙科底涂剂或固定组合物含有丙烯酸酯，从毒理学的观点来看是不希望含有丙烯酸酯的。本发明的底涂剂显示出预料不到的高机械强度，并且底涂剂显示出高的生物相容性。
组合物
根据本发明的组合物是含水组合物，其包含具有至少两个硫醇基团的第一化合物和具有如下通式结构的第二化合物：
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是至少一个含烯丙基的基团，R3是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团，并且R4是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团。此外，第一化合物或第二化合物包含至少一个含膦酸的基团。当该基团设置在第二化合物上时，该基团与通式结构(1)的R1基团结合。该组合物还包含光引发剂。在另一个实施方案中，光引发剂可以存在于粘合剂组合物中。在一个实施方案中，组合物包含第三化合物或额外化合物，所述额外化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个硫醇基基团或至少一个含炔基的基团。在一个实施方案中，第三或额外化合物可以存在于底涂剂组合物中。在另一个实施方案中，第三或额外化合物中的一种或多种可以存在于粘合剂组合物中。
组合物中膦酸基团与烯丙基或硫醇基团之间的摩尔比优选为0.01至0.5。当使用炔基时，膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比可以扩展至0.01至1.0。每个炔基可以与两个硫醇反应，因此与使用烯丙基相比可以增加交联密度，从而产生更强的网络。同样，第一、第二和第三或额外化合物优选至少部分可溶于水。
通过改变第一、第二和任选的第三或额外化合物上的烯丙基和膦酸基团的数量，可以改变所述官能团之间的摩尔比，从而可以改善剪切粘合强度。通过以各种量添加不同的化合物和/或通过使用具有多个烯丙基或膦酸基基团的化合物，可以改变摩尔比。例如，通过使用第二或第三化合物或具有含烯丙基的基团的树枝状结构的额外化合物。膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比可以是0.01至0.5，例如0.01至0.1或0.03至0.3，例如0.04至0.25，或0.06至0.20。对于金属基材，摩尔比也可以是0.005至0.1或0.01至0.1。
发现膦酸基团与硫醇-烯偶联的反应性基团的量的比率是改善与骨或金属的粘合强度的主要因素。已知膦酸分子在用于乙烯基树脂时促进与牙本质和牙釉质的良好粘合强度。然而，膦酸分子也是众所周知的自由基清除剂，特别是对于烃硫基(也称为含硫基)基团，并且即在WO2012126695中公开的硫醇-烯树脂中用作抑制剂，并且据推测即使在0.01wt％的量下也能很好地起作用。在硫醇-烯聚合中，重要的是产生高转化率以获得机械强度高的材料和高粘合强度，因此任何自由基清除效果对于与硫醇-烯树脂实现高粘合强度是不利的。因此，当使用一定比例的膦酸与烯丙基和硫醇时，获得了预料不到的粘合强度的大幅增加。在膦酸被认为在自由基清除中有效的范围内，对湿骨的粘合强度在烯丙基∶膦酸为1∶1时为2.44MPa，在烯丙基∶膦酸为1∶0.125时增加到8.21MPa，因此会导致反应性较低的溶液。
第一化合物可以是任何合适的含二硫醇的化合物。第一化合物可包含至少三个硫醇基团，或至少四个硫醇基团。在图1中，公开了合适的第一化合物的非限制性实例。在一个实施方案中，第一化合物选自三2-(3-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)、乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯(ETTMP)、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯(TMPMP)、硫醇化聚(乙二醇)、1，3，5-三(3-巯基丙基)-1，3，5-三嗪-2,4,6-三酮(TTTSH)和乙氧基化三羟甲基丙烷三硫醇(ETTT)和硫醇化多臂聚乙二醇。在另一个实施方案中，第一化合物是ETTMP。在一个实施方案中，第一化合物的量为总组合物的1-15wt％，例如3-12wt％，或5-10wt％。
第二化合物可以是具有通式结构(1)的任何合适的含烯丙基的化合物。R1可以是C1-C10烷基，例如C1-C6烷基。R2可含有至少两个烯丙基，或至少三个、或至少四个烯丙基。在一个实施方案中，R2是烷基烯丙基或烷氧基烯丙基。在另一个实施方案中，所述至少一个含烯丙基的基团中的每一个是含有两个或更多个烯丙基的烷基烯丙基，或者其中所述至少一个含烯丙基的基团中的每一个是含有两个或更多个烯丙基的二烷基醚烯丙基。R3可以是氢、烷基或至少一个含烯丙基的基团。在一个实施方案中，R3是烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，R3是烷基烯丙基或烷氧基烯丙基。在一个实施方案中，R3是含有两个或更多个烯丙基的至少一个含烯丙基的基团。R4可以是氢、烷基或至少一个含烯丙基的基团。在一个实施方案中，R4是烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，R4是烷基烯丙基或烷氧基烯丙基。在一个实施方案中，R4是含有两个或更多个烯丙基的至少一个含烯丙基的基团。在一个实施方案中，第二化合物是具有四个或更多个烯丙基的树枝状聚合物。
第二化合物可包含至少一个膦酸基团并且其与通式结构(1)的R1基团结合。在一个实施方案中，第二化合物包含两个或更多个膦酸基团。在一个实施方案中，第二化合物的含膦酸的基团具有以下结构：
其中R5和R6各自为烷基，例如C1-C10的烷基，例如亚甲基或亚乙基。
在一个实施方案中，第二化合物选自图2中公开的化合物，a)双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)甲基)膦酸，Phn-G1-(烯)2，b)双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)乙基)氮杂二基)双(亚甲基))双(膦酸)，(Phn)2-EDA-G1-(烯)2，c)(((6-双(烯丙氧基甲基)甲基丙酰胺基)己基)氮杂二基)双(亚甲基))双(膦酸)，(Phn)2-HDA-G1-(烯)2，d)Phn-G3-(烯)2。
在一个实施方案中，第二化合物的量为总组合物的0.1-15wt％，例如1-10wt％，或2-8wt％，或3-5wt％。在一个实施方案中，第二化合物的量为0.5-2.5wt％。
第三化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个硫醇基团。第三化合物可具有通式结构：
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是至少一个含烯丙基的基团，R3是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团，并且R4是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团。
R1可以是C1-C10烷基，例如C1-C6烷基。R2可含有至少两个烯丙基，或至少三个、或至少四个烯丙基。在一个实施方案中，R2是烷基烯丙基或烷氧基烯丙基。在另一个实施方案中，所述至少一个含烯丙基的基团中的每一个是含有两个或更多个烯丙基的烷基烯丙基基团，或者其中所述至少一个含烯丙基的基团中的每一个是含有两个或更多个烯丙基的二烷基醚烯丙基基团。R3可以是氢、烷基或至少一个含烯丙基的基团。在一个实施方案中，R3是烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，R3是烷基烯丙基或烷氧基烯丙基。在一个实施方案中，R3是含有两个或更多个烯丙基的至少一个含烯丙基的基团。R4可以是氢、烷基或至少一个含烯丙基的基团。在一个实施方案中，R4是烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，R4是烷基烯丙基或烷氧基烯丙基。在一个实施方案中，R4是含有两个或更多个烯丙基的至少一个含烯丙基的基团。
在一个实施方案中，第三化合物具有通式结构：
其中n为1或更高。在一个实施方案中，第三化合物或额外化合物是具有四个或更多个烯丙基的树枝状大分子。
在一个实施方案中，第三或额外化合物是与没有至少一个膦酸基团的第二化合物相同的化合物。在一个实施方案中，第三化合物选自1，3，5-三烯丙基-1，3，5-三嗪-2,4,6-三酮(TATATO)、三羟甲基丙烷二烯丙基醚(TMPDE)和双(烯丙氧基甲基)丙酸(BAPA)，图3。在一个实施方案中，第三化合物的量为总组合物的1-10wt％，例如2-7wt％或3-5wt％。该量部分取决于膦酸基团和烯丙基之间的所需比例。
组合物中烯丙基化合物的总量优选为0.5-10wt％。烯丙基化合物的总量是第二化合物的量或者如果第三化合物含有烯丙基则为第二和第三化合物的总和。在一个实施方案中，烯丙基化合物的总量为1wt％或更多、或2wt％或更多、或3wt％或更多、或4wt％或更多，但是小于10wt％、或9wt％或更小、或8wt％或更少、或7wt％或更少、或6wt％或更少、或5wt％或更少。在一个实施方案中，组合物中烯丙基化合物的总量为约4.5wt％。
可以使用任何合适的光引发剂。引发剂可以是过氧化物、腈、氧化膦或醌，其易于辐射以产生反应性物质。在一个实施方案中，光引发剂选自苯基(2，4,6-三甲基苯甲酰基)亚膦酸锂(LAP)，Irgacure 819，(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(BAPO)，(2，4，6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦(TPO)，樟脑醌，羧化樟脑醌。图4显示了一些光引发剂。光引发剂的量可以是0.05至2wt％，例如0.1至1wt％。
该组合物包含水，据信其通过去质子化活化酸化合物。水可以以水和醇如甲醇或乙醇的混合物的形式存在，或者以水和丙酮的混合物，或以水、醇和丙酮的混合物的形式存在。水与醇或丙酮之间的重量比可以是1∶1至1∶100(水∶醇/丙酮)。该组合物可包含组合物总重量的10-90wt％(例如40-60wt％)的醇或丙酮。组合物中水的量可以是0.01至50wt％，例如0.5wt％或更多、或1wt％或更多、或3wt％或更多、或5wt％或更多、或8wt％或更多，但是40wt％或更少、或30wt％或更少、或25wt％或更少、或20wt％或更少、或15wt％或更少、或10wt％或更少。该组合物优选基本上不含通常有毒的苯或萘化合物。
含烯丙基膦酸的化合物
本申请还涉及具有以下通式结构的化合物：
其中n为1或更高，R为烷基，X为含膦酸基团。R可以是C1-C10烷基，例如C1-C6烷基。当n为2或更大时，该化合物是树枝状聚合物。在一个实施方案中，n为2或更高。在另一个实施方案中，n为3或更高、或4或更高。膦酸基团X可以是膦酸或具有如下通式结构的基团：
其中R5和R6各自为烷基，例如亚甲基或亚乙基。
该化合物可以用作底涂剂，特别是用于诸如骨或牙齿的硬组织或金属或合成材料。该化合物也可用作本发明组合物的第二化合物。其还可以用作硬组织或金属或合成材料的涂层或填充剂。
制备方法
以下是如何制备本发明的一些通用的非限制性实例。
Phn-G1-(烯)2(图2a)
a.通过在50℃下在EtOAc中与1，1′-羰基二咪唑反应至少30分钟来活化BAPA(图3c)。
b.加入(氨基甲基)膦酸二乙酯，使其在50℃下反应30分钟。
c.分离所得产物EtPhn-G1-(烯)2。
d.在DCM中加入三甲基溴硅烷直至反应完成，蒸发并随后加入甲醇。
e.分离所得产物Phn-G1-(烯)2(图2a)。
(Phn)2-EDA-G1-(烯)2(图2b)
a.通过在50℃下在EtOAc中与1，1′-羰基二咪唑反应至少30分钟来活化BAPA(图3c)。
b.缓慢加入乙二胺(EDA)，使其在50℃下反应直至反应完成。
c.分离所得产物EDA-G1-(烯)2。
d.在THF中加入甲醛，在70℃下反应至少1小时。
e.滴加二甲基亚磷酸二酯并使其在70℃下反应直至反应完成。
f.分离所得产物MePhn)2-EDA-G1-(烯)2。
g.在DCM中加入三甲基溴硅烷直至反应完成，蒸发并随后加入甲醇。
h.分离所得产物(Phn)2-EDA-G1-(烯)2(图2b)。
Phn-G3-(烯)8(图2d)
a.通过在50℃下在EtOAc中与1，1′-羰基二咪唑反应至少30分钟来活化BAPA(图3c)。
b.缓慢加入双-MPA树枝状大分子HOOC-G3-(OH)4和CsF，使其在50℃反应直至反应完成。
c.分离所得产物HOOC-G3-(烯)8。
d.通过在50℃下在EtOAc中与1，1′-羰基二咪唑反应至少30分钟来活化化合物HOOC-G3-(烯)8。
e.加入(氨基甲基)膦酸二乙酯，使其在50℃下反应30分钟。
f.分离所得产物EtPhn-G3-(烯)8。
g.在DCM中加入三甲基溴硅烷直至反应完成，蒸发并随后加入甲醇。
h.分离所得产物Phn-G3-(烯)8(图2d)。
粘合剂复合物
为了改善底涂剂的机械性能，特别是当用作贴剂或固定材料时的机械性能，可以在施用任何任选的贴剂或固定组分之前将粘合剂复合物施用至底涂剂。
粘合剂复合物包含光引发剂，含至少两个硫醇基团的组分A，含有选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团和炔基的组分B，以及磷酸钙颗粒或官能化磷酸钙颗粒。优选地，组分B包含选自乙烯基、烯丙基、不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团，和炔烃。
化合物A可以选自由以下组成的组：季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、三[2-巯基丙酰氧基]乙基]异氰脲酸酯、三(2-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)、巯基丙基甲基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、聚(巯基丙基)甲基硅氧烷、2，2′(亚乙二氧基)二乙硫醇、二硫苏糖醇、四乙二醇-双(3-巯基丙酸酯)、乙二醇-双(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基丙烷二烯丙基醚、二季戊四醇二醇醚(3-巯基丙酸酯)、十四烷-1，14-二硫醇、(+/-)-反式-1,2-双(2-巯基乙酰氨基)环己烷、(E)-S,S′-双(10-巯基癸基)-4，4′-(二氮烯-1,2-二基)双(4-氰基戊硫基)、双(2-巯基乙基)砜、2,5-二甲基甲基-1，4-二噻烷、1，4-丁二醇-双(3-巯基丙酸酯)、1，16-十六烷二硫醇、十一烷-1，11-二硫醇、庚烷-1,7-二硫醇、1,2-二巯基十二烷、十八烷-1，18-二硫醇、(5-巯基甲基-2,4-二甲基-苯基)-甲硫醇、(3-巯基甲基-5-甲基-苯基)-甲硫基、1，2-苯二甲硫醇、(4R，5R)-4,5-双(巯基甲基)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环、3-双(2-巯基乙硫基)丙烷、乙硫醇、乙酸巯基-1，2，6-己烷三酯、L-1，4-二硫苏糖醇、甘油基硫代乙醇酸酯、3，6-二氧杂-1，8-辛二硫醇、三羟甲基丙烷-三(巯基乙酸酯)2，3-丁二醇-1,4-二巯基-季戊四醇-四(3-巯基丙酸酯)、乙硫醇-2,2′,2″-硝基三氢呋喃、2，2′-硫代二硫醇、1，9-壬二硫醇、2，2′-氧代二硫醇和10-癸二硫醇。
化合物B可以选自三羟甲基丙烷二烯丙基醚、1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(TATATO)、三羟甲基丙烷二烯丙基醚和聚(乙基-1-二醇)二马来酰亚胺。
化合物A和化合物B的硫醇和烯丙基之间的摩尔比分别可以是1∶0.5至1∶5，例如1∶1至1∶3或约1∶2。
可以使用任何合适的光引发剂。粘合剂复合材料中的引发剂可以与底涂剂中的引发剂相同，或者它可以是不同的，并且优选它至少部分地可溶于粘合剂复合材料组分中。引发剂可以是过氧化物、腈、氧化膦或醌，其易于辐射以产生反应性物质。在一个实施方案中，光引发剂选自苯基(2，4，6-三甲基苯甲酰基)亚膦酸锂(LAP)，Irgacure 819，(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(BAPO)，(2，4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦(TPO)，樟脑醌，羧化樟脑醌。
粘合剂复合物包含磷酸钙(例如羟基磷灰石)颗粒。磷酸钙颗粒可以例如用第二化合物分子官能化。复合材料中磷酸钙颗粒的量可高达99wt％，例如90wt％或更少、或80wt％或更少、或70wt％或更少、或60wt％或更少、或50wt％或更少，或1wt％或更多、或10wt％或更多、或20wt％或更多、或30wt％或更多、或40wt％或更多。在一个实施方案中，磷酸钙颗粒的量为35-65wt％或50-60wt％。
官能化磷酸钙颗粒可以通过将官能化试剂与颗粒在溶液中混合来制备。官能化试剂可以是第二化合物分子，溶液可以是水溶液，例如醇和水的混合物。在实施例2中公开了非限制性实例。
在一个实施方案中，化合物A的量为10-20wt％，化合物B的量为20-35wt％，磷酸钙颗粒或官能化磷酸钙颗粒的量为40-70wt％，条件是总量不大于99.9wt％。在一个实施方案中，化合物A、化合物B和磷酸钙的总量为至少90重量％、或至少95重量％、或至少99重量％、或至少99.5重量％。
座用
例如，当处理诸如骨或牙齿的硬组织或金属或合成材料时，本发明可用作底涂剂。底涂剂可以与稳定装置如贴剂或填充剂组合使用。然后，贴剂包含一层底涂剂或根据本发明的化合物，并且在所述层上是包含至少一种组分A和至少一种组分B的反应产物的组合物层。组分A包含含至少两个硫醇基团的化合物或含至少两个硫醇基团的化合物的二硫化物衍生物。组分B包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团，或炔基。优选地，组分B包含选自乙烯基、烯丙基和不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团和炔基。该组合物在WO2011048077中进一步描述，该文献在此引入作为参考。贴剂还可包含纤维，例如玻璃纤维、碳纤维、聚乙烯纤维、纤维素纤维、胶原纤维或聚丙烯纤维。在一个实施方案中，在施用贴剂、支撑材料或填充剂之前，将根据本发明的粘合剂复合物施加在底涂剂组合物的上面。可以在施用底涂剂组合物之后几乎直接施用粘合剂复合物，但是为了使底涂剂粘附到组织上并且至少部分固化，可以在10-60秒后施用粘合剂复合物。
化合物A可以选自由以下组成的组：季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、三[2-巯基丙酰氧基]乙基]异氰脲酸酯、三(2-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)、巯基丙基甲基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、聚(巯基丙基)甲基硅氧烷、2，2′(亚乙二氧基)二乙硫醇、二硫苏糖醇、四乙二醇-双(3-巯基丙酸酯)、乙二醇-双(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基丙烷二烯丙基醚、二季戊四醇二醇醚(3-巯基丙酸酯)、十四烷-1，14-二硫醇、(+/-)-反式-1，2-双(2-巯基乙酰氨基)环己烷、(E)-S,S′-双(10-巯基癸基)-4，4′-(二氮烯-1，2-二基)双(4-氰基戊硫基)、双(2-巯基乙基)砜、2,5-二甲基甲基-1,4-二噻烷、1，4-丁二醇-双(3-巯基丙酸酯)、1，16-十六烷二硫醇、十一烷-1，11-二硫醇、庚烷-1,7-二硫醇、1，2-二巯基十二烷、十八烷-1，18-二硫醇、(5-巯基甲基-2，4-二甲基-苯基)-甲硫醇、(3-巯基甲基-5-甲基-苯基)-甲硫基、1，2-苯二甲硫醇、(4R,5R)-4,5-双(巯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、3-双(2-巯基乙硫基)丙烷、乙硫醇、乙酸巯基-1，2，6-己烷三酯、L-1，4-二硫苏糖醇、甘油基硫代乙醇酸酯、3，6-二氧杂-1，8-辛二硫醇、三羟甲基丙烷-三(巯基乙酸酯)2，3-丁二醇-1，4-二巯基-季戊四醇-四(3-巯基丙酸酯)、乙硫醇-2，2′,2″-硝基三氢呋喃、2，2′-硫代二硫醇、1，9-壬二硫醇、2，2′-氧代二硫醇和10-癸二硫醇。
化合物B可以选自由三羟甲基丙烷二烯丙基醚、1,3,5-三烯丙基-1,3，5-三嗪-2,4，6(1H，3H，5H)-三酮(TATATO)、三羟甲基丙烷二烯丙基醚、聚(乙基-1-二醇)二丙烯酸酯、聚(乙基-1-二醇)二甲基丙烯酸酯和聚(乙基-1-二醇)二马来酰亚胺组成的组。
贴剂可进一步包含磷酸钙颗粒或官能化磷酸钙颗粒。在一个实施方案中，贴剂中磷酸钙颗粒的量为1-50wt％。
在一个实施方案中，施用于在底涂剂上面的贴剂包含纤维网和TATATO，TEMPIC和光引发剂(例如irgacure 819)，或TATATO，TEMPIC，光引发剂(例如irgacure 819)和羟基磷灰石(HA)，或TATATO，TEMPIC，光引发剂(例如irgacure 819)和功能化HA，或TATATO，TEMPIC和光引发剂(例如樟脑醌(CQ))。
包含本发明组合物或化合物的填充剂还可含有磷酸钙颗粒，例如羟基磷灰石颗粒。填充剂可包含1-99wt％的磷酸钙颗粒，例如10wt％或更多、或30wt％或更多，或80wt％或更少、或60wt％或更少。
本发明进一步涉及用本发明的组合物或化合物涂覆的磷酸钙材料、表面或颗粒。
可以使用任何合适的辐射或光源进行组合物的固化以引发反应。这可以是但不限于发光二极管(LED)聚合灯(例如，20i)，其发射波长为385-515nm的光，主波长为470nm，最大强度为2000-2200mW/cm2。如果使用多于一层的组合物或化合物，则可以使用不同的照射时间和强度来固化每层。
本发明提供了一种治疗骨或牙齿骨折或损伤的改进方法。通过将底涂剂施加到硬组织上以获得了更好的机械性能，且不需要其他预处理(例如在施加贴剂或涂层之前蚀刻组织表面)。
试剂盒
本发明还涉及试剂盒，以提供和应用底涂剂组合物和任选的粘合剂复合物。该试剂盒包含至少两个合适的容器，其中一个容器包含水；并且其中一个容器包含具有至少两个硫醇基团的第一化合物，第二化合物
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是至少一个含烯丙基的基团，R3是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团，并且R4是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团；
其中第一化合物或第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团时，所述基团与所述R1基团结合。
其中一个容器可包含第三化合物或额外化合物，所述额外化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个硫醇基基团或至少一个含炔基的基团。
该试剂盒还包含光引发剂。然而，为了避免容器中的反应，含硫醇的化合物与含烯丙基的化合物不应存在于相同的容器中。试剂盒中的膦酸基团和烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至0.5。
所述试剂盒可进一步包含至少两个另外的容器，其包含所述粘合剂复合物的组分，即光引发剂，含至少两个硫醇基团的组分A，含有选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团或炔基的组分B，以及磷酸钙颗粒或官能化磷酸钙颗粒。然而，为避免在容器中反应，组分A和组分B不在同一容器中。
在一个实施方案中，试剂盒的容器配置成最小化或停止与容器的组分或反应物接触产生的辐射。
试剂盒可以是一个或多个至少两个隔室注射器的形式。注射器可包括混合尖端。在一个实施方案中，底涂剂组分布置在第一至少两个隔室注射器中，并且粘合剂复合化合物布置在第二至少两个隔室注射器中。
实施例
实施例1
粘合增强组分的合成
除非另有说明，否则所有试剂和溶剂均从商业来源购买并按原样使用。根据先前公开的方法合成3-(烯丙氧基)-2-((烯丙氧基)甲基)-2-甲基丙酸(BAPA)(P.Antoni，M.J.Robb，L.Campos，M.MontaA.Hult，E.M.Malkoch，C.J.Hawker，Macromolecules 2010，43，6625-6631)。
通过简化的方案进行粘附增强分子的合成。一些示例性合成方法的细节在制备方法部分中描述，通常，树枝状化合物通过由1，1′-羰基二咪唑(CDI)辅助的反应制备，使得反应时间短，易于纯化和产率高。简而言之，BAPA或BAPA官能化的树枝状化合物用CDI以化学计量比活化，随后与相应的氨基官能试剂原位反应。简单的洗涤提供高产率的BAPA-衍生物。需要一些其他反应来获得官能化的材料，包括使用三甲基溴硅烷(TMBS)的Kabachnik-Fields反应和膦酸酯裂解。
实施例1.1 Phn-GI-(烯)2(2a)
在第一步中，在CDI(1.2g，7.0mmol)的EtOAc(2M)悬浮液中缓慢加入BAPA(1.5g，7.0mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。
向溶液中加入(氨甲基)膦酸二乙酯(1.0g，5.8mmol)，反应在50℃下进行30分钟。通过用水高度搅拌淬灭活化的酸1小时，并将混合物用EtOAc稀释，用10％的NaHCO3和10％的NaHSO4洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶色谱法进一步纯化，使用EtOAc作为洗脱溶剂，得到EtPhn-G1-(烯)2[C16H30NO6P(363，4)]，为黄色油状物(1.3g，62％收率)。
在第二步中，将EtPhn-G1-(烯)2(1.0g，2.8mmol)溶解在2mL CHCl3中，并在0℃下缓慢加入三甲基溴硅烷(910μL，6.9mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，蒸发至干。将残余物重新溶解在2mL MeOH中并在室温下搅拌2小时。溶剂蒸发后，将残余物重新溶解在DCM中并蒸发。分离出Phn-G1-(烯)2(2a)[C12H22NO6P(307，3)]，为白色固体(860mg，100％收率)。
实施例1.2 (Phn)2-EDA-G1-(烯)2(2b)
在第一步中，在CDI(7.8g，0.047mol)的EtOAc(2M)悬浮液中缓慢加入BAPA(10.0g，0.047mol)。将混合物在50℃搅拌1小时，并在50℃搅拌的同时滴加到乙二胺(6.2mL，0.093mol)的EtOAc(25mL)溶液中。2小时后，将混合物用10％的NaHCO3(3x)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶色谱法进一步纯化，使用DCM∶NEt3(99∶1)作为洗脱相，得到EDA-G1-(烯)2[C13H24N2O3(256，3)]，为黄色油状物(6.0g，50％收率)。
在第二步中，将EDA-G1-(烯)2(500mg，1.95mmol)和多聚甲醛(130mg，3.90mmol)在THF(500μL)中混合。在70℃下1小时后，逐滴加入二甲基亚磷酸酯。反应在70℃下进行18小时。然后，在真空下除去溶剂，将混合物重新溶解在CHCl3中并用0.1M的NaOH(3x)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。分离出(MePhn)2-EDA-G1-(烯)2[C19H38N2O9P2(500，5)]，为黄色油状物(822mg，85％收率)。
在第三步中，将(MePhn)2-EDA-G1-(烯)2(500mg，1.0mmol)溶解在1mL CHCl3中，并在0℃下缓慢加入三甲基溴硅烷(659μL，5.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，蒸发至干。将残余物重新溶解在1mL MeOH中并在室温下搅拌2小时。溶剂蒸发后，将残余物重新溶解在DCM中并蒸发。分离出(Phn)2-EDA-G1-(烯)2(2b)[C15H30N2O9P2(444，4)]，为白色固体(444mg，100％收率)。
实施例2
羟基磷灰石(HA)颗粒的功能化
将(Phn)2-EDA-G1-(烯)2(45mg，0.1mmol)溶于3ml MeOH∶H2O(1∶4)溶液中。将HA颗粒(4.5g)分散在溶液中并搅拌5小时。使用过滤器收集颗粒，用甲醇冲洗并蒸发至干。
实施例3
实施例组合物
图7公开了底涂剂组合物的实例。
图8，用于FRAP的示例性粘合剂组合物的描述
粘合剂粘合强度
方法1粘合剪切粘合强度：骨上的FRAP。
抛光矩形骨片(4×1.5cm)以获得均匀的表面，最后使用P80砂纸打磨。将这些碎片用m-SBF保持湿润(改性模拟体液)。纤维增强的粘合剂贴片用于通过桥接两个骨片之间的间隙将骨片成对地粘合在一起。在双搭接剪切强度模式中使用每对两个贴片以形成更均匀的力分布。通过首先用薄纸布擦拭湿骨表面然后将1μl底涂剂溶液涂布在0.5×0.5cm的每个骨片的粘合区域上来构建贴剂。使底涂剂溶液蒸发至潮湿状态或用温和的空气流干燥。建立了围绕五层外科网片的六层连续粘合剂基质。使用用于光固化牙科材料的发光二极管(LED)聚合灯(20i)诱导固化。20i发出波长为385-515nm的光，主波长为470nm，最大强度为2000-2200mW/cm2。第一层用TURBO模式(2000mW/cm2)照射固化20秒，其余层用TURBO模式照射10秒。在最终照射序列后，将贴剂直接浸没在m-SBF中，并在37℃下储存24小时，然后在测试前冷却至23℃。在拉伸模式下使用来自Instron Korea LLC的Instron 5566，其具有10kN测力传感器和10mm/min的十字头速度。使用1N的预载荷和2mm/min的预载速度。测量在23℃和50％的相对湿度下进行。样品尽可能长时间保持湿润，直到它们连接到机器上。使用Bluehill软件收集数据。从最大断裂载荷除以破坏面积计算粘合剂粘合剪切强度。每个样品使用五个试样(specimen)。
图9，具有不同的膦酸/AIM比和pH：骨上FRAP的粘合剪切粘合强度。
主要结论：在特定的比例范围内需要特定比例的粘性增强基团膦酸以达到高粘合强度。尽管底涂剂的pH值似乎很重要，但仅用磷酸降低pH值是不足以达到高粘合强度的。
图10，不同粘性增强分子的粘合剪切粘合强度：骨上FRAP。
主要结论：新型底涂剂组合物可大大提高粘合剂复合材料的粘合强度。与商用牙科粘合剂相比，新的底涂剂与硫醇-烯或硫醇-炔粘合剂复合物显示出优异的与湿骨结合的粘合强度
方法2粘合剪切粘合强度：骨上粘合剂。
将湿的矩形骨片(4×1.5cm)抛光以获得均匀的表面，最后使用P80砂纸打磨。用m-SBF将片保持湿润。在从骨表面擦去过量的水之后，在5×5mm的区域上施加底涂剂溶液。用温和的气流干燥底涂剂，并在底涂剂处理区域上施加粘合剂复合物。三层都用TURBO模式在每层之间固化10秒，以在骨片上形成液滴。在最终照射序列后将骨片直接浸没在m-SBF中，并在37℃下储存24小时，然后在测试前冷却至23℃。在压缩模式下使用来自Instron KoreaLLC的Instron 5566，其具有10kN测力传感器和5mm/min的十字头速度。固定骨片，用金属板剪下粘合剂滴。使用1N的预载荷和2mm/min的预载速度。测量在23℃和50％的相对湿度下进行。样品尽可能长时间保持湿润，直到它们连接到机器上。使用Bluehill软件收集数据。从最大断裂载荷除以破坏面积计算粘合剂粘合剪切强度。每个样品使用五个试样。
图11，粘合剪切粘合强度：骨上粘合剂。
主要结论：与商用牙科修复系统相比，新的底涂剂组合物与硫醇-烯粘合剂复合物对湿骨显示出更优的粘合强度。
方法3 FRAP固定指骨骨折模型。
使用家猪的第二和第五掌骨测试骨折固定。从骨头上除去周围的软组织和骨膜。使用锯在每个骨上产生横向骨折。将骨头用水洗涤，然后用浸泡在阿莫西林溶液中的布包裹，以保持骨头湿润并防止细菌生长。使用具有底涂剂组合物Plb和粘合剂复合物A2的FRAP技术来固定裂缝。作为比较对照，使用一种用两个交叉克氏针1.0的方法和使用一种紧凑手部锁定支撑板1.5(Compact hand Locking Strut Plate 1.5)的方法进行固定。在具有10kN测力传感器和10mm/min的十字头速度的Instron 5566(Instron Korea LLC)中的下触点之间以3mm的距离进行三点弯曲。测量在23℃和50％的相对湿度下进行。尽可能长时间地将样品保持湿润，直到它们附着在弯曲设备上。使用Bluehill软件收集数据。测试了每种固定方法的五个样本。
图12，含FRAP的底涂剂P1b的弯曲刚度和最大弯矩与传统的克氏针1.0和紧凑手(Compact hand)1.5固定是相当的。
主要结论：新的底涂剂系统提供足够的粘合强度，使FRAP固定能够为克氏针提供出色的支撑，甚至可以在感兴趣的载荷范围内与螺钉固定金属板竞争。
方法4粘合剂剪切粘合强度：牙本质上的粘合剂。
将欧洲狍(Roe dear)牙齿抛光以暴露牙本质并获得均匀的表面，最后使用P80砂纸打磨。用m-SBF保持牙齿湿润。在擦去牙齿表面过量的水后，在5×5mm的区域上施加底涂剂溶液。用温和的气流干燥底涂剂，并在底涂剂处理区域上施用粘合剂复合物。三层都用TURBO模式在每层之间固化10秒，以在牙齿上形成液滴。牙齿在最终照射序列后直接浸没在m-SBF中并在37℃下储存24小时，然后在测试前冷却至23℃。在压缩模式下使用来自Instron Korea LLC的Instron 5566，其具有10kN测力传感器和5mm/min的十字头速度。固定牙齿并用金属板剪切掉粘合剂滴。使用1N的预载荷和2mm/min的预载速度。测量在23℃和50％的相对湿度下进行。样品尽可能长时间保持湿润，直到它们连接到机器上。使用Bluehill软件收集数据。从最大断裂载荷除以破坏面积计算粘合剂粘合剪切强度。每个样品使用五个试样。
图13，粘合剪切粘合强度：牙本质上的粘合剂。
主要结论：与商用牙科修复系统相比，新型底涂剂与硫醇-烯粘合剂复合材料与湿牙本质的粘合强度显示出至少一样高。
方法5粘合剂剪切粘合强度：钢上粘合剂。
将底涂剂溶液施加在5×5mm的面积上的钢上。用温和的气流干燥底涂剂，并在底涂剂处理区域上施加粘合剂复合物。三层都用TURBO模式在每层之间固化10秒，以在钢板上形成液滴。在最终照射顺序后，将钢板直接浸没在m-SBF中，并在37℃下储存24小时，然后在测试前冷却至23℃。在压缩模式下使用来自Instron Korea LLC的Instron 5566，其具有10kN测力传感器和5mm/min的十字头速度。固定金属板，用第二金属板剪切粘合剂滴。使用1N的预载荷和2mm/min的预载速度。测量在23℃和50％的相对湿度下进行。样品尽可能长时间保持湿润，直到它们连接到机器上。使用Bluehill软件收集数据。从最大断裂载荷除以破坏面积计算粘合剂粘合剪切强度。每个样品使用五个试样。
图14，不同膦酸/烯丙基比例和pH值的粘合剪切粘合强度：钢上粘合剂。
主要结论：需要特定比例的膦酸和烯丙基才能达到高粘结强度。与骨相比，钢上需要较少的膦酸以达到高粘合强度。
生物相容性研究
根据ISO 10993-5标准评估底涂剂组分的细胞毒性。人真皮成纤维细胞(hDF)在含有Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM/F12)且具有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的完全生长培养基(CGM)中在培养箱中培养。在含5％CO2的潮湿环境中37℃。将细胞以4000个细胞/孔的密度接种在96孔板中并培养24小时。使用不含血清的生长培养基在37℃和5％CO2下提取底涂剂组分24小时。然后将提取物以0.05、0.1、0.2、0.5和1.0mg/mL的浓度加入细胞中，接着在37℃和5％CO2下孵育24小时。除去上清液和PBS洗涤后，用不含血清的培养基稀释的阿尔玛蓝(Alamar Blue)试剂处理细胞，使用560nm激发和590nm发射的Tecan Infinite M200Pro读板仪测量代谢活性。模拟细胞用作阴性对照，10％DMSO用作阳性对照。在每种条件的两次独立测试中进行每次测定进行三次。

Claims (31)

1.一种含水组合物，包含
具有至少两个硫醇基团的第一化合物；
具有如下通式结构的第二化合物：
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是至少一个含烯丙基的基团，R3是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团，并且R4是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团；
其中所述第一化合物或所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团时，所述基团与所述R1基团结合；和
光引发剂；
其中所述组合物中所述膦酸基团和所述烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至0.5。
2.根据权利要求1所述的含水组合物，其中所述组合物的pH为1.5至4。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的含水组合物，其中所述膦酸基团和所述烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至0.5，例如0.01至0.1，或0.03至0.3，例如0.04至0.25或0.06至0.20。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的含水组合物，其中其还包含第三化合物或额外化合物，所述额外化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个硫醇基基团或至少一个含炔基的基团。
5.根据前述权利要求中任一项所述的含水组合物，其中R1是C1-C10烷基基团，例如C1-C6烷基基团，并且其中R2是烷基烯丙基基团或烷氧基烯丙基基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述的含水组合物，其中所述第二化合物具有通式(1)并且其中X是膦酸基团。
7.根据前述权利要求中任一项所述的含水组合物，其中所述至少一个含烯丙基的基团中的每一个是含两个或更多个烯丙基基团的烷基烯丙基基团，或者其中所述至少一个含烯丙基的基团中的每一个是含二烷基醚烯丙基基团的两个或多个烯丙基基团。
8.根据权利要求7所述的含水组合物，其中所述第二和/或第三化合物和/或额外化合物是具有四个或更多个烯丙基基团的树枝状聚合物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的含水组合物，其中所述第二化合物的所述含膦酸的基团具有以下结构：
其中R5和R6单独地为烷基基团，例如C1-C10烷基基团，例如亚甲基或亚乙基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的含水组合物，其中所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团，并且其中所述组合物包含具有如下通式的第三化合物：
其中n为1或更高。
11.根据前述权利要求中任一项所述的含水组合物，其中所述光引发剂选自苯基(2，4，6-三甲基苯甲酰基)亚膦酸锂(LAP)，Irgacure 819，(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(BAPO)，(2，4，6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦(TPO)，樟脑醌，羧化樟脑醌。
12.根据前述权利要求中任一项所述的含水组合物，其中所述第一化合物选自三2-(3-巯基丙酰氧基)乙基异氰脲酸酯(TEMPIC)、乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯(ETTMP)、三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯、硫醇化聚(乙二醇)、1，3，5-三(3-巯基丙基)-1，3，5-三氮杂环庚烷-2，4，6-三酮(TTTSH)和乙氧基化三羟甲基丙烷三硫醇(ETTT)和硫醇化多臂聚乙二醇。
13.根据前述权利要求中任一项所述的含水组合物，其中所述组合物还包含乙醇或丙酮，优选含量为所述组合物总重量的10-90wt％，例如40-60wt％。
14.根据前述权利要求中任一项所述的含水组合物，其中所述组合物包含选自1，3，5-三烯丙基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮(TATATO)、三羟甲基丙烷二烯丙基醚(TMPDE)和双(烯丙氧基甲基)丙酸(BAPA)的第三化合物。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的含水组合物，其中所述第二化合物具有如下通式结构：
其中n为1或更高，R为烷基，X为含膦酸的基团。
16.根据前述权利要求中任一项所述的含水组合物，其中所述第二化合物和第三化合物的总量为1-10wt％，例如2-6wt％，或4-5wt％。
17.一种化合物，其具有如下通式结构：
其中n为1或更高，R为烷基，X为含膦酸的基团。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R是C1-C10烷基，例如C1-C6烷基。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的化合物，其中X是膦酸基团或其中X是具有如下结构的含膦酸的基团：
其中R5和R6单独地为烷基，例如甲基或乙基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物或化合物作为应用于硬组织如骨或牙齿或应用于金属或合成材料的底涂剂的用途。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物或化合物作为应用于硬组织或应用于金属或合成材料的涂层或填充剂的用途。
22.。
23.一种制备根据权利要求17-19中任一项所述的化合物的方法，包括：
a.提供烯丙基官能羧酸，例如双(烯丙氧基甲基)丙酸(BAPA)、羟基官能化的羧酸树枝化合物、酯化促进剂和催化剂；
b.混合步骤a的化合物；
c.使反应物进行反应；
d.任选地分离所得产物；并且
e.将胺和烷基亚磷酸酯或含氨基的膦酸酯化合物与酰胺化促进剂一起加入；
f.重复步骤b到d。
24.一种贴剂，其包含
第一层，所述第一层包含根据权利要求1-16中任一项所述的组合物或根据权利要求17-19中任一项所述的化合物；
任选地，第二层的粘合剂复合物，所述粘合剂复合物包含光引发剂，含至少两个硫醇基团的组分A，含有选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团或炔基的组分B，以及磷酸钙颗粒或官能化磷酸钙颗粒，其中所述粘合剂复合物设置在所述第一层上；并且
在所述底涂剂层上或在任选的第二层上提供的组合物，其包含至少一种组分A和至少一种组分B的反应产物，
其中组分A包含含至少两个硫醇基团的化合物或含至少两个硫醇基团的化合物的二硫化物衍生物，并且
其中组分B包含选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团，或炔基。
25.一种填充剂，其包含根据权利要求1-19中任一项所述的组合物或化合物，其中所述填充剂还包含磷酸钙颗粒，所述磷酸钙例如是羟基磷灰石。
26.根据权利要求23所述的贴剂，其中在所述底涂剂层上提供的组合物还包含纤维。
27.一种具有涂层的磷酸钙材料，所述涂层包含权利要求1-16中任一项所述的组合物或根据权利要求17-19中任一项所述的化合物。
28.一种试剂盒，包括至少两个容器，其中
在所述试剂盒中的任何一个容器可以任意含有：
水；
具有至少两个硫醇基团的第一化合物；
具有如下通式结构的第二化合物：
其中R1是烷基、二烷基醚、二烷基酯、二烷基氨基甲酸酯或二烷基酰胺基团，R2是至少一个含烯丙基的基团，R3是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团，并且R4是氢、烷基基团或至少一个含烯丙基的基团；
其中所述第一化合物或所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团X，条件是当所述第二化合物包含至少一个含膦酸的基团时，所述基团与所述R1基团结合；和
光引发剂；
其中所述组合物中所述膦酸基团和所述烯丙基基团之间的摩尔比为0.01至0.5。
29.根据权利要求27所述的试剂盒，其中所述试剂盒还包含第三化合物或额外化合物，所述额外化合物包含至少一个含烯丙基的基团或至少一个硫醇基基团或至少一个含炔基的基团。
30.根据权利要求27或权利要求28所述的试剂盒，其中所述试剂盒是至少两个隔室注射器的形式。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含至少两个另外的容器，其中
所述试剂盒中的任何一个容器可含有光引发剂，含至少两个硫醇基团的组分A，含有选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基和不饱和环状乙烯基的乙烯基反应性基团或炔基的组分B，以及磷酸钙颗粒或官能化磷酸钙颗粒；
条件是所述化合物A与所述化合物B不存在于同一容器中。
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