ES2951772T3 - Una composición que comprende compuestos que contienen tiol, alqueno y ácido fosfónico para utilizarla como una imprimación para mejorar la adherencia - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición de imprimación que se puede aplicar a un tejido para aumentar la fuerza de unión entre el tejido y un parche, relleno o material de soporte. El cebador comprende un componente ditiol y un componente que contiene alilo junto con un fotoiniciador. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Una composición que comprende compuestos que contienen tiol, alqueno y ácido fosfónico para utilizarla como una imprimación para mejorar la adherencia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición que puede usarse como una imprimación sobre huesos o dientes. La composición de imprimación proporciona buenas propiedades mecánicas y puede aplicarse también a huesos húmedos. La invención se refiere además a un compuesto que contiene ácido alilfosfónico. La presente invención se puede utilizar en varias aplicaciones y se puede proporcionar como un kit.
Antecedentes
Con un número creciente de personas mayores en las próximas décadas, se estima que el número de fracturas de todas las categorías aumentará sustancialmente. La mayoría de las fracturas en la sociedad son causadas por accidentes, mientras que una cantidad menor es causada por enfermedades tales como la osteoporosis. Entre los factores accidentales que incluyen el tráfico, caídas, ocio y violencia, las fracturas por caída son las causas más comunes. En Suecia, las estadísticas mostraron que las fracturas de todas las categorías eran la causa más frecuente de tratamiento hospitalario entre las personas mayores de 65 años. Se puede prever que en las próximas décadas el patrón de fracturas será similar en todo el mundo, ya que el cuadro demográfico es el mismo en la mayoría de los países. Como consecuencia de ello, los costos de atención médica aumentarán enormemente debido a la necesidad de tratamiento hospitalario. Por lo tanto, existe la necesidad de que la sociedad se centre no solo en la prevención primaria, sino también en un tratamiento de fracturas nuevo y eficaz con el objetivo de reducir el número de fracturas y la estancia total en el hospital. El tratamiento de las fracturas de todas las categorías es conservador sin procedimientos quirúrgicos o con estabilización quirúrgica con diversas herramientas. El método quirúrgico más frecuente es la estabilización de las fracturas mediante la aplicación de metales y tornillos de titanio o acero inoxidable. Dependiendo del tipo y localización de las fracturas, el procedimiento quirúrgico se realiza durante anestesia local o general. Aunque los resultados quirúrgicos precisos y buenos incluyen la estabilización y curación de fracturas, existe una demanda de uso de materiales alternativos.
Durante décadas, los investigadores se han centrado en desarrollar sistemas adhesivos para la fijación de fracturas óseas y se han evaluado varias estrategias. Sin embargo, la lucha con los problemas de mala adhesión o biocompatibilidad de los sistemas adhesivos disponibles en la actualidad ha retrasado la expansión del área de uso más allá del uso actual de cementos óseos. La investigación reciente ha recorrido un largo camino para proporcionar soluciones para sistemas adhesivos para ambientes húmedos con estrategias más biocompatibles y métodos innovadores. Un método de fijación prometedor es el Parche Adhesivo Reforzado con Fibra (FRAP, por sus siglas en inglés), descrito en el documento WO2011048077. El FRAP se aplica sobre la fractura sin entrar en la sección transversal de la rotura, disminuyendo así la interferencia con la cicatrización de la fractura en comparación con otros métodos de fijación adhesiva propuestos. La tecnología FRAP puede permitir una fijación rápida y suave de varias fracturas que hoy en día se consideran difíciles debido a ubicaciones sensibles, articulaciones cercanas o cuando la perforación no es una opción posible.
Para hacer frente a la dificultad de adhesión a superficies mojadas y luego permanecer estable en el ambiente húmedo, el sistema adhesivo puede contener una solución de imprimación que mejore la adhesión y una matriz adhesiva más hidrófoba de los componentes triazina-triona de isocianurato de tris[2-(3-mercaptopropioniloxi)etilo] (TEMPIC) y 1,3,5-trialil-1,3,5-triazina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (TATATO). Según estudios anteriores, la imprimación potenciadora de la adhesión es muy importante para la fuerza adhesiva final con respecto a hueso húmedo. La imprimación debe adherirse a la superficie ósea húmeda y crear una superficie compatible y preferiblemente tener la capacidad de unirse covalentemente a la matriz adhesiva. Esta estrategia se ha utilizado en odontología durante muchos años, donde el uso de monómeros de acrilato con grupos ácidos de ácido fosfórico, fosfónico o carboxílico que mejoran la adhesión han permitido sistemas adhesivos de autograbado. Los monómeros ácidos disuelven la hidroxiapatita y crean enlaces iónicos con iones de calcio formando precipitados con muy baja solubilidad que se integran dentro de la superficie de la hidroxiapatita. Sin embargo, el uso de sistemas de polimerización de acrilato está relacionado con la fuga citotóxica de monómeros sin reaccionar. Aun así, el uso de dichos grupos potenciadores de la adhesión es de gran interés para los adhesivos óseos debido a la gran fracción de hidroxiapatita en el hueso.
El documento WO2012126695 describe una composición de tiol-eno curable estable adecuada para preparar objetos tridimensionales. El documento WO2012126695 tiene como objetivo resolver el problema de la vida útil deficiente de las composiciones curables de tiol-eno y describe una composición que comprende un monómero etilénicamente o acetilénicamente insaturado, un tiol, opcionalmente un fotoiniciador, un ácido fosfónico y un compuesto que contiene un componente de benceno o naftaleno.
Los sistemas adhesivos para la fijación de fracturas óseas son muy necesarios como alternativa o complemento a los pernos o tornillos para fracturas óseas. Sin embargo, el entorno húmedo en el cuerpo es un desafío y muchas estrategias luchan con una adhesión deficiente, problemas de biocompatibilidad o una metodología de fijación inadecuada. Esto ha retrasado la expansión de las aplicaciones clínicas de los adhesivos para fracturas óseas.
Compendio de la invención
El objeto de la presente invención consiste en superar los inconvenientes de la técnica anterior. Las presentes imprimaciones permiten un método de fijación adhesiva de alta resistencia que funciona en el entorno húmedo presente, como en las aplicaciones de reparación ósea. Para los restauradores dentales, nuestra imprimación podría ser vital para poder implementar el uso de resinas de tiol-eno que podrían reducir los problemas de fuga de monómeros y la tensión de contracción por curado de las resinas de acrilato actuales. Las resinas de tioleno también alejarían a las restauraciones dentales del uso de derivados de bisfenol A conocidos por ser potencialmente dañinos (como lo es la fuga de monómeros, por ejemplo, de acrilatos).
La presente invención utiliza la polimerización por acoplamiento de tiol-eno y permite el uso de resinas de tioleno en restauraciones óseas y dentales. Las resinas de tiol-eno tienen la ventaja de prepararse mediante una reacción benigna y eficiente, insensible a la inhibición por oxígeno. Las resinas de tiol-eno se gelifican con altas conversiones debido a la formación de una red escalonada de enlaces tioéter flexibles. Un punto de gelificación alto reduce la contracción inducida por el curado y aumenta la conversión final de la red reticulada, lo que podría conducir tanto a una mejor estabilidad como a una liberación mínima de monómeros desde las restauraciones, en comparación con los sistemas de acrilato que hoy en día se usan como restauradores dentales y cementos óseos.
Aspectos
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a la composición según la reivindicación 1.
Además se describe, pero no se reivindica, una composición para uso como una imprimación para tejido duro tal como hueso o diente, o metal o material sintético.
Además se describe, pero no se reivindica, una composición para uso como revestimiento o relleno para tejido duro, o material metálico o sintético.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un parche que comprende
una primera capa, también denominada imprimación, que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12;
una segunda capa de adhesivo que comprende fotoiniciador, un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo y vinilos cíclicos insaturados, o alquinos y opcionalmente rellenos; y
opcionalmente una tercera capa de adhesivo que comprende un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo y vinilos cíclicos insaturados, o alquinos y rellenos.
En la presente memoria se describe, pero no se reivindica, un relleno que comprende la composición según la presente invención, en donde el relleno comprende además partículas de un relleno cerámico, como un fosfato de calcio, por ejemplo, hidroxiapatita.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un material cerámico, tal como un material de fosfato de calcio, que tiene un revestimiento que comprende la composición según la presente invención.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un kit que comprende al menos dos recipientes en donde cualquier recipiente del kit puede contener cualquiera de agua;
un primer compuesto que tiene al menos dos grupos tiol;
un segundo compuesto que tiene la estructura general
en donde R1 es un grupo alquilo, un éter dialquílico, un éster dialquílico, un dialquiluretano o un grupo dialquilamida, R2 es un grupo que contiene al menos un alilo o alquino, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino, y R4 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino;
en donde el primer compuesto o el segundo compuesto comprenden al menos un grupo X que contiene ácido fosfónico, con la condición de que, cuando el segundo compuesto comprende el grupo que contiene al menos un ácido fosfónico, dicho grupo está unido al grupo R1;
y un fotoiniciador.
Diversas realizaciones de la invención
Una composición acuosa que comprende:
un primer compuesto que tiene al menos dos grupos tiol;
un segundo compuesto que tiene la estructura general
R3
R4 ---- R2
R1
X ( 1 )
en donde R1 es un grupo alquilo, un éter dialquílico, un éster dialquílico, un dialquiluretano o un grupo dialquilamida, R2 es un grupo que contiene al menos un alilo o alquino, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino, y R4 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino;
en donde el primer compuesto o el segundo compuesto comprenden al menos un grupo X que contiene ácido fosfónico, con la condición de que, cuando el segundo compuesto comprende el grupo que contiene al menos un ácido fosfónico, dicho grupo está unido al grupo R1; y
un tercer compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alquino; un fotoiniciador.
La composición acuosa, en donde el pH de la composición está en el intervalo de 1.5 a 4.
La composición acuosa, en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alilo en la composición es de 0.01 a 4 con alquinos como tercer compuesto.
La composición acuosa en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alilo es de 0.01-3 o de 0.01-2 o de 0.01-1 o de 0.01 a 0.1 o de 0.03 a 0.3 o de 0.04 a 0.25 o de 0.06 a 0.2 con alquinos como tercer compuesto. La composición acuosa, en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alilo en la composición es de 0.01 a 0.1 con alquinos como tercer compuesto.
La composición acuosa, en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos tiol es de 0.01 a 0.5 con alquinos como tercer compuesto.
La composición acuosa en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alquino es de 0.02 a 1 con alquinos como tercer compuesto o como segundo y tercer compuestos.
La composición acuosa en donde la relación molar entre los grupos alqueno y/o alilo y los grupos alquino es de 0.02 a 2 con alquinos como tercer compuesto.
La composición acuosa en donde R1 es un grupo alquilo C1-C10 tal como un grupo alquilo C1-C6 y donde R2 es un grupo alquil alilo o un grupo alcoxi alilo o un grupo alquil alquino o un grupo alcoxi alquino.
La composición acuosa en donde el segundo compuesto tiene la estructura general (1) y en donde X es un grupo de ácido fosfónico.
La composición acuosa en donde cada uno de los al menos un grupo que contiene alilo es un grupo alquil alilo que contiene dos o más grupos alilo, o cada uno de los al menos un grupo que contiene alquino es un grupo alquil alquino que contiene uno o más grupos alquino, o cada uno de los al menos un grupo que contiene alilo es un grupo dialquil éter alilo que contiene dos o más grupos alilo o cada uno de los al menos un grupo que contiene alquino es un grupo dialquil éter alquino que contiene uno o más grupos alquino.
La composición acuosa en donde el segundo compuesto es un dendrímero que tiene cuatro o más grupos alilo o dos o más grupos alquino.
La composición acuosa en donde el tercer compuesto o los compuestos adicionales son un dendrímero que tiene dos o más grupos alquino.
La composición acuosa en donde el grupo que contiene ácido fosfónico del segundo compuesto tiene la estructura:
en donde R5 y R6 son individualmente un grupo alquilo tal como un grupo alquilo C1-C10 tal como un grupo metileno o etileno.
La composición acuosa en donde el segundo compuesto comprende al menos un grupo que contiene ácido fosfónico y en donde la composición comprende un tercer compuesto que tiene la estructura general
en donde m, n y o son 1 o superior.
La composición acuosa en donde el fotoiniciador se selecciona entre fenil(2,4,6-trimetilbenzoil)fosfinato de litio (LAP), Irgacure 819, óxido de (2,4,6-trimetilbenzoil)-fosfina (BAPO), óxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzoil)fosfina (TPO), canforquinona, canforquinona carboxilada.
La composición acuosa en donde el primer compuesto se selecciona entre isocianurato de tris 2-(3-mercaptopropioniloxi)etilo (TEMPIC), tri-3-mercaptopropionato de trimetilolpropano etoxilado (ETTMP), tri-3-mercaptopropionato de trimetilolpropano, poli(etilenglicol) tiolado, 1,3,5-tris(3-mercaptopropil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (TTTSH) y tritiol-trimetilolpropano etoxilado (ETTT) y polietilenglicol tiolado de múltiples ramificaciones).
La composición acuosa en donde la composición comprende además etanol o acetona preferiblemente en una cantidad del 10-90 % en peso, tal como del 40-60 % en peso del peso total de la composición.
La composición acuosa en donde la composición comprende un tercer compuesto seleccionado entre 1,3,5-tri(prop-2-in-1-il)-1,3,5-triazinane-2,4,6- triona (TPYTa To ), 1,3,5-tri(hex-5-in-1-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (t Hy Ta TO), ácido bis(propiniloximetil)propanoico (BPPA).
La composición acuosa donde el segundo compuesto tiene la estructura general
en donde n es 1 o superior, R es un grupo alquilo y X es un grupo que contiene ácido fosfónico.
La composición acuosa en donde la cantidad total del segundo compuesto y el tercer compuesto es del 1 al 10 % en peso, tal como del 2 al 6 % en peso, o del 4 al 5 % en peso.
La composición acuosa que comprende además un cuarto compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alilo o al menos un grupo que contiene tiol o al menos un alquino. La composición acuosa en donde el segundo compuesto comprende grupos alquilo que comprenden grupos que contienen alqueno.
La composición para uso como imprimación para tejido duro tal como hueso o diente, o para un metal o material sintético.
La composición para usarla como un revestimiento o relleno para tejido duro, o para un material metálico o sintético.
Un parche que comprende
una primera capa (también denominada capa de imprimación) que comprende la composición según la presente invención;
una segunda capa de adhesivo que comprende fotoiniciador, un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo y vinilos cíclicos insaturados, o alquinos; y
opcionalmente una tercera capa que comprende un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo y vinilos cíclicos insaturados, o alquinos.
El parche que comprende un relleno.
El parche en donde el relleno es un relleno cerámico.
El parche en donde el relleno cerámico está en la tercera capa.
El parche según la reivindicación 25, en donde la composición proporcionada sobre la capa de imprimación comprende además fibras.
Un relleno que comprende la composición, en donde el relleno comprende además partículas de un material de relleno cerámico, tal como fosfato de calcio, por ejemplo, hidroxiapatita.
Un material de fosfato de calcio que tiene un revestimiento que comprende la composición según la presente invención.
Un kit que comprende al menos dos recipientes en donde cualquier recipiente en el kit puede contener cualquiera de agua;
un primer compuesto que tiene al menos dos grupos tiol;
un segundo compuesto que tiene la estructura general
R3
R4 ---- R2
R1
x ni
en donde R1 es un grupo alquilo, un éter dialquílico, un éster dialquílico, un dialquiluretano o un grupo dialquilamida, R2 es al menos un grupo que contiene alilo o alquino, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino, y R4 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino;
en donde el primer compuesto o el segundo compuesto comprenden al menos un grupo X que contiene ácido fosfónico, con la condición de que, cuando el segundo compuesto comprende el grupo que contiene al menos un ácido fosfónico, dicho grupo está unido al grupo R1;
un tercer compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alquino; y un fotoiniciador.
El kit, en donde el kit tiene la forma de una jeringa de al menos dos compartimentos.
El kit, en donde el kit comprende al menos dos recipientes adicionales en donde cualquier recipiente en el kit puede contener cualquiera de un fotoiniciador, un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo y vinilos cíclicos insaturados, o alquinos y, opcionalmente, partículas de fosfato de calcio o partículas de fosfato de calcio funcionalizadas; con la condición de que el Compuesto A no esté presente en el mismo recipiente que el Compuesto B.
El kit, en donde el kit comprende partículas de fosfato de calcio o partículas de fosfato de calcio funcionalizadas. Todas las realizaciones descritas en la presente memoria se refieren a todos los aspectos a menos que se indique lo contrario.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra la estructura de moléculas adecuadas como primer compuesto en la composición de imprimación: a) isocianurato de tris[2-(3-mercaptopropioniloxi)etilo], TEMPIC; b) tri(3-mercaptopropionato) de trimetilolpropano etoxilado, ETTMP; c) 1,3,5-tris(3-mercaptopropil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona, TTTSH; d) polietilenglicol tiolado); e) trimetilolpropano tri(3-mercaptopropionato), TMPMP.
La Figura 2 ilustra algunos ejemplos de moléculas dendríticas adecuadas como segundo compuesto en la composición de imprimación: a) ácido bis(aliloximetil)metilpropanamido)metil)fosfónico, Phn-G1-(eno)2, b) bis(aliloximetil)metilpropanamido)etil) azanediil)bis(metileno))bis(ácido fosfónico), (Phn)2-EDA-G1-(eno)2, c) (((6-bis(aliloximetil)metilpropanamido)hexil) azanediil)bis(metileno))bis(ácido fosfónico), (Phn)2-HDA-G1-(eno)2, d) Phn-G3-(eno)8. e) (((2-(2-metil-3-(prop-2-in-1-iloxi)-2-((prop-2-in-1-iloxi)metil)propanamido)etil)azanodiil)bis(metileno))bis(ácido fosfónico), (Phn)2-EDA-G1-ino, f) (((2-(hex-5-yamido)etil)azanediil)bis(metileno))bis(ácido fosfónico), (Phn)2-EDA-G0-ina.
La Figura 3 ilustra algunos ejemplos de moléculas adecuadas como tercer compuesto o compuestos adicionales en la composición de imprimación: a) 1,3,5-tri(prop-2-in-1-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (TPYTATO), b) 1,3,5-tri(hex-5-in-1-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (THYTATO), c) ácido bis(propiniloximetil)propanoico (BPPA), d) 1,3,5-trialil-1,3,5-triazina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona, TATATO; e) éter dialílico de trimetilolpropano (TMPDE); y f) ácido bis(aliloximetil)propanoico, BAPA.
La Figura 4 muestra la estructura de fotoiniciadores adecuados, fenil(2,4,6-trimetilbenzoil)fosfinato de litio, LAP, b) óxido de bis(mesitoil)fenilfosfano Irgacure 819 c) canforquinona CQ
La Figura 5 muestra propiedades mecánicas de la presente invención.
La Figura 6 muestra una tabla de composiciones de imprimación. En las Figuras 1-4 se muestran estructuras moleculares.
La Figura 7 muestra una tabla de composiciones adhesivas.
La Figura 8 muestra una tabla de resistencia de la unión a la cizalladura del material compuesto de imprimación y adhesivo que presenta diferentes proporciones de ácido fosfónico/alilo y pH. Se describe FRAP sobre hueso.
La Figura 9 muestra una tabla de la resistencia de la unión a la cizalladura del material compuesto de imprimación y adhesivo. Se describe FRAP sobre hueso.
La Figura 10 muestra una tabla de la resistencia de la unión a la cizalladura de la presente invención y el tratamiento previo. Se describe el adhesivo sobre el hueso.
La Figura 11 muestra propiedades mecánicas de los métodos de fijación. Se describe la fijación FRAP del modelo de fractura de falange.
La Figura 12 muestra la resistencia de la unión a la cizalladura del tratamiento previo y el material compuesto de imprimación y adhesivo. Se describe el adhesivo sobre dentina.
La Figura 13 muestra una tabla de resistencia de la unión a la cizalladura del material compuesto de imprimación y adhesivo que presenta diferentes proporciones de ácido fosfónico/alilo y pH. Se describe adhesivo sobre acero.
La Figura 14 muestra una tabla de la fuerza de unión a la cizalladura de la imprimación y el adhesivo sobre metacarpo porcino comparando las composiciones de tiol-eno y tiol-ino.
La Figura 15 muestra una tabla de la fuerza de unión a la cizalladura de la imprimación y el adhesivo sobre hueso contaminado con suero sanguíneo seco.
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores han demostrado que uno de los componentes más importantes en la fijación del tejido y la adherencia del material/parche al tejido consiste en una imprimación que aumenta la fuerza de unión entre el sustrato y el tejido, por ejemplo, hueso. La presente invención está relacionada con el desarrollo de un Parche Adhesivo Reforzado con Fibra (FRAP), un concepto novedoso para la fijación adhesiva de fracturas óseas que podría proporcionar una forma nueva e innovadora de tratar fracturas y defectos óseos en una variedad de aplicaciones. El FRAP se describe con más detalle en el documento WO2011048077 y la presente invención se puede utilizar en combinación con el FRAP.
Hasta ahora, la fuerza de unión entre un sustrato y el tejido no ha sido suficiente para muchas aplicaciones, como la restauración ósea o la fijación de fracturas. Sin embargo, los presentes inventores han desarrollado nuevos componentes de imprimación y composiciones de imprimación de alto rendimiento. Éstos podrían resolver el problema crítico de obtener una adhesión lo suficientemente alta al tejido, especialmente hueso. Además, las imprimaciones también tienen aplicaciones adicionales (además del concepto FRAP), como en otras aplicaciones de reparación ósea o aplicaciones de relleno de huecos en las que es necesario utilizar adhesivos y en aplicaciones dentales en las que podría existir una gran oportunidad para poder mejorar la adhesión al diente en reparaciones dentales.
El concepto se basa en años de investigación sobre los materiales y su fabricación. Las pruebas de cizalladura mecánica y las pruebas de flexión de 3 puntos muestran que la imprimación puede proporcionar una fuerza de unión competitiva con los adhesivos dentales actuales tanto para hueso como para dientes. Las imprimaciones actuales permiten fijaciones de fracturas de falange superiores (en comparación con los alambres de Kirschner) e incluso pueden competir con placas metálicas fijadas con tornillos. Como ejemplo, hemos hecho una comparación con el adhesivo dental comercialmente disponible SE Bond, que observó una resistencia a la cizalladura de 5.84 MPa en sustratos óseos húmedos.
Muchas composiciones de fijación o imprimaciones dentales disponibles en el mercado contienen acrilatos que, desde un punto de vista toxicológico, no son deseables. Las presentes imprimaciones han mostrado una resistencia mecánica inesperadamente alta y las imprimaciones han mostrado una alta biocompatibilidad.
La composición
La composición según la presente invención es una composición acuosa que comprende un primer compuesto que tiene al menos dos grupos tiol y un segundo compuesto que tiene la estructura general
en donde R1 es un grupo alquilo, un éter dialquílico, un éster dialquílico, un dialquiluretano o un grupo dialquilamida, R2 es un grupo que contiene al menos un alilo o alquino, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino, y R4 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino. Los grupos alquilo del segundo compuesto pueden comprender insaturaciones en forma de un grupo que contiene alqueno, alilo y alquino, es decir, insaturaciones dentro (alquenos y alquinos) y en el extremo de los compuestos (alilos y alquinos). En una realización, los compuestos comprenden insaturaciones solo en el extremo de los compuestos. En otra realización, los compuestos comprenden solo insaturaciones únicamente dentro de los compuestos. En otra realización, los compuestos comprenden una mezcla de insaturaciones dentro y en el extremo de los compuestos. Además, el primer compuesto o el segundo compuesto comprenden al menos un grupo que contiene ácido fosfónico. Este grupo, cuando está dispuesto en el segundo compuesto, está unido al grupo R1 de la estructura general (1). La composición comprende además un fotoiniciador. El fotoiniciador puede estar presente en una realización alternativa en la composición adhesiva. En una realización, la composición comprende un tercer compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alilo o al menos un grupo tiol o al menos un grupo que contiene alquino. En una realización, el tercer compuesto o los compuestos adicionales pueden estar presentes en la composición de imprimación. En otra realización, uno o más de tercer compuesto los o compuestos adicionales pueden estar presentes en la composición adhesiva.
Los grupos alqueno utilizados, Cada alquino puede reaccionar con dos tioles y, por lo tanto, aumentar la densidad de reticulación que conduce a una red más fuerte en comparación con el uso de grupos alilo. La proporción general de ácido fosfónico a alilo (alqueno) es 0.01-4 con alquinos como tercer compuesto. Las siguientes proporciones son actualmente las preferidas:
ácido fosfónico a alilo (alqueno) de 0.01-1 con alquinos como tercer compuesto;
ácido fosfónico a tiol de 0.01-0.5 con alquinos como tercer compuesto;
ácido fosfónico a alquilo de 0.02-1 con alquinos como tercer compuesto;
ácido fosfónico a alquino de 0.02-1 con alquinos como segundo y tercer compuestos;
alqueno y/o alilo a alquino 0.02-2 con alquinos como tercer compuesto;
para sustratos metálicos, las relaciones molares entre el ácido fosfónico y los alilos también pueden ser de 0.005 a 0.1 o de 0.01 a 0.1;
para sustratos metálicos, las relaciones molares entre el ácido fosfónico y los tioles también pueden ser de 0.005 a 0.1 o de 0.01 a 0.1;
para sustratos metálicos, las relaciones molares entre el ácido fosfónico y los alquinos también pueden ser de 0.01 a 0.1 o de 0.01 a 0.1.
Al variar el tercer compuesto, el número de grupos alilo y grupos alquino puede estar en una relación molar de 0.01 a 10, tal como de 0.02 a 5 o de 0.02 a 2, tal como de 0.06 a 0.4 o de 0.06 a 0.25. Usando alquinos como tercer compuesto, la proporción molar de grupos de ácido fosfónico y grupos alquino puede ser de 0.01 a 1, tal como de 0.02 a 0.2. Si se utilizan alquinos como segundo y tercer compuesto, la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alquino puede ser de 0.01 a 1, tal como de 0.01 a 0.2. Al tener alquinos como el tercer y, alternativamente, el segundo compuestos, la relación molar entre los grupos tiol y los grupos de ácido fosfónico pueden ser de 0.01 a 0.5, tal como de 0.01 a 0.3.
Si se usan alquinos como segundo y tercer compuesto, sin grupos alilo u otros alquenos en la composición, la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alquino puede ser de 0.01 a 1, tal como de 0.01 a 0.2. Al tener alquinos como el tercer y, alternativamente, el segundo compuestos, sin alilos u otros alquenos,
la relación molar entre los grupos tiol y los grupos de ácido fosfónico puede ser de 0.01 a 0.5 tal como de 0.01 a 0.3.
También el primer, el segundo y el tercer compuestos o los compuestos adicionales son preferiblemente al menos parcialmente solubles en agua.
Al variar el número de grupos alilo y grupos de ácido fosfónico en el primer, el segundo y el tercer compuesto opcional, o los compuestos adicionales, se puede variar la relación molar entre dichos grupos funcionales y, por lo tanto, se puede mejorar la resistencia de la unión a la cizalladura. La relación molar se puede variar agregando los diferentes compuestos en varias cantidades y/o usando compuestos que tengan múltiples grupos alilo o grupos de ácido fosfónico. Por ejemplo, usando un segundo o tercer compuesto o compuestos adicionales que tienen una estructura dendrítica con grupos que contienen alquino. La relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alilo puede ser de 0.01 a 4, por ejemplo de 0.01-3, de 0.01-2 o de 0.01 1, tal como de 0.01 a 0.1 o de 0.03 a 0.3, tal como de 0.04 a 0.25, o de 0.06. a 0.20.
Se comprobó que la proporción de la cantidad de grupos de ácido fosfónico y los grupos reactivos para el acoplamiento tiol-eno es un factor importante para mejorar la fuerza de unión al hueso o al metal. Se sabe que las moléculas de ácido fosfónico promueven una buena fuerza de unión con la dentina y el esmalte cuando se utilizan en resinas de vinilo. Sin embargo, las moléculas de ácido fosfónico también son eliminadores de radicales bien conocidos, especialmente para los radicales tiilo (también denominados sulfenilo) y, es decir, se utilizan como inhibidores en las resinas de tiol-eno descritas en el documento WO2012126695 y se supone que funcionan bien incluso en cantidades del 0.01 % en peso. En la polimerización de tiol-eno, es importante lograr una alta conversión para obtener un material mecánicamente robusto y una alta fuerza de unión y, por lo tanto, cualquier efecto de eliminación de radicales es perjudicial para lograr una alta fuerza de unión con resinas de tiol-eno o resinas de tiol-ino. Los alilos y alquenos reaccionan de manera similar a los tioles, con la principal diferencia de que un alilo solo puede reaccionar con un tiol y un alquino puede reaccionar con dos tioles. Por lo tanto, se obtuvo un aumento impredeciblemente grande en la fuerza de unión cuando ciertos alilos también se reemplazaron con alquinos en la imprimación, con una mayor fuerza de unión a partir de 0.6 MPa para la imprimación P11 con solo alilos como insaturaciones a 5.6 MPa cuando la imprimación P10 correspondiente con la mayoría de los monómeros de alilo reemplazados con un monómero de alquino en la superficie ósea contaminada con suero sanguíneo. También se observó un aumento en la fuerza de unión de 9.1 MPa a 11 MPa cuando se usó la imprimación P10 que contenía alquino junto con la composición adhesiva A4 de tiol-ino en comparación con el uso de la imprimación P1f.
El primer compuesto puede ser cualquier compuesto que contenga ditiol adecuado. El primer compuesto puede comprender al menos tres grupos tiol, o al menos cuatro grupos tiol. En la Figura 1 se describen ejemplos no limitativos de primeros compuestos adecuados. En una realización, el primer compuesto se selecciona entre isocianurato de tris 2-(3-mercaptopropioniloxi)etilo (TEMPIC), tri-3-mercaptopropionato de trimetilolpropano etoxilado (ETTMP), tri-3-mercaptopropionato de trimetilolpropano (TMPMP), poli(etilenglicol) tiolado, 1,3,5-tris(3-mercaptopropil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (TTTSH) y tritiol-trimetilolpropano etoxilado (ETTT) y poli(etilenglicol) tiolado de múltiples ramificaciones). En otra realización, el primer compuesto es ETTMP. En una realización, la cantidad del primer compuesto es del 1 al 15 % en peso, tal como del 3 al 12 % en peso, o del 5 al 10 % en peso de la composición total.
El segundo compuesto puede ser cualquier compuesto que contenga alilo adecuado que tenga la estructura general (1). R1 puede ser un grupo alquilo C1-C10 tal como un grupo alquilo C1-C6. R2 puede contener al menos dos grupos alilo, o al menos tres, o al menos 4 grupos alilo o al menos un grupo alquino, o al menos dos, o al menos tres, o al menos 4 grupos alquino. En una realización, R2 es un grupo alquil alilo o un grupo alcoxi alilo, o un grupo alquil alquino o un grupo alcoxi alquino. En otra realización, cada uno de los al menos un grupo que contiene alilo es un grupo alquil alilo que contiene dos o más grupos alilo, o cada uno de los al menos un grupo que contiene alquino es un grupo alquil alquino que contiene uno o más grupos alquino, o cada uno de los al menos un grupo que contiene alquino es un grupo alquil alquino que contiene uno o más grupos alquino, o cada uno de los al menos un grupo que contiene alilo es un grupo dialquil éter alilo que contiene dos o más grupos alilo o cada uno de los al menos un grupo que contiene un alquino es un grupo dialquil éter alquino que contiene uno o más grupos alquino. R3 puede ser un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino. En una realización, R3 es un grupo alquilo, tal como un grupo metilo. En una realización, R3 es un grupo alquil alilo o un grupo alcoxi alilo o un grupo alquil alquino o un grupo alcoxi alquino. En una realización, R3 es un grupo que contiene al menos un alilo que contiene dos o más grupos alilo o un grupo que contiene al menos un alquino que contiene uno o más grupos alquino. R4 puede ser un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo que contiene al menos un alilo. En una realización, R4 es un grupo alquilo, tal como un grupo metilo. En una realización, R4 es un grupo alquil alilo o un grupo alcoxi alilo o un grupo alquil alquino o un grupo alcoxi alquino. En una realización, R4 es un grupo que contiene al menos un alilo que contiene dos o más grupos alilo, o un grupo que contiene al menos un alquino que contiene uno o más grupos alquino. En una realización, el segundo compuesto es un dendrímero que tiene cuatro o más grupos alilo o dos o más grupos alquino
El segundo compuesto puede comprender al menos un grupo de ácido fosfónico y está unido al grupo R1 de la estructura general (1). En una realización, el segundo compuesto comprende dos o más grupos de ácido fosfónico. En una realización, el grupo que contiene ácido fosfónico del segundo compuesto tiene la estructura:
en donde R5 y R6 son individualmente un grupo alquilo tal como un grupo alquilo C1-C10 tal como un grupo metileno o etileno.
En una realización, el segundo compuesto se selecciona entre los compuestos descritos en la Figura 2, a) ácido bis(aliloximetil)metilpropanamido)metil)fosfónico, Phn-G1-(eno)2, b) bis(aliloximetil)metilpropanamido)etil) azanediil)bis(metileno))bis(ácido fosfónico), (Phn)2-EDA-G1-(eno)2, c) (((6-bis(aliloximetil)metilpropanamido)hexil) azanediil)bis(metileno))bis(ácido fosfónico), (Phn)2-HDA-G1-(eno)2, d) Phn-G3-(eno)8. e) (((2-(2-metil-3-(prop-2-in-1 -iloxi)-2-((prop-2-in-1 -iloxi)metil)propanamido)etil)azanodiil)bis(metileno))bis(ácido fosfónico), (Phn)2-EDA-G1-ino, f) (((2-(hex-5-inamido)etil)azanediil)bis(metileno))bis(ácido fosfónico), (Phn)2-EDA-G0-ina.
En una realización, la cantidad del segundo compuesto es del 0.1 al 15 % en peso, tal como del 1 al 10 % en peso, o del 2 al 8 % en peso, o del 3 al 5 % en peso de la composición total. En una realización, la cantidad del segundo compuesto es del 0.5 al 2.5 % en peso.
El tercer compuesto comprende al menos un grupo que contiene alquino. El tercer compuesto puede tener la estructura general
en donde R1 es un grupo alquilo, un éter dialquílico, un éster dialquílico, un dialquiluretano o un grupo dialquilamida, R2 es un grupo que contiene al menos un alilo o alquino, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo o un grupo que contiene al menos un alquino, y R4 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo o un grupo que contiene al menos un alquino;
R1 puede ser un grupo alquilo C1-C10 tal como un grupo alquilo C1-C6. R2 puede contener al menos dos grupos alilo, o al menos tres, o al menos 4 grupos alilo o al menos dos grupos alquino, o al menos tres, o al menos 4 grupos alquino. En una realización, R2 es un grupo alquil alilo o un grupo alcoxi alilo, o un grupo alquil alquino o un grupo alcoxi alquino. En otra realización, cada uno de los al menos un grupo que contiene alilo es un grupo alquil alilo que contiene dos o más grupos alilo, o cada uno de los al menos un grupo que contiene alquino es un grupo alquil alquino que contiene uno o más grupos alquino, o en donde cada uno de los al menos un grupo que contiene alilo es un grupo dialquil éter alilo que contiene dos o más grupos alilo o cada uno de los al menos un grupo que contiene alquino es un grupo dialquil éter alquino que contiene uno o más grupos alquino. R3 puede ser un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo que contiene al menos un alquino. En una realización, R3 es un grupo alquilo, tal como un grupo metilo. En otra realización, R3 es un grupo alquil alilo o un grupo alcoxi alilo, o un grupo alquil alquino o un grupo alcoxi alquino. En otra realización, R3 es un grupo que contiene al menos un alilo que contiene dos o más grupos alilo o un grupo que contiene al menos un alquino que contiene uno o más grupos alquino. R4 puede ser un hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo que contiene al menos un alquino. En una realización, R4 es un grupo alquilo, tal como un grupo metilo. En una realización, R4 es un grupo alquil alilo o un grupo alcoxi alilo o un grupo alquil alquino o un grupo alcoxi alquino. En una realización, R4 es un grupo que contiene al menos un alilo que contiene dos o más grupos alilo, o un grupo que contiene al menos un alquino que contiene uno o más grupos alquino.
En una realización, el tercer compuesto tiene la estructura general
en donde n es 1 o superior. En una realización, el tercer compuesto o los compuestos adicionales son un dendrímero que tiene cuatro o más grupos alilo o dos o más grupos alquino.
En una realización, el segundo compuesto comprende al menos un grupo que contiene ácido fosfónico y en donde la composición comprende un tercer compuesto que tiene la estructura general
en donde m, n y o son 1 o superior.
En una realización, el tercer compuesto o los compuestos adicionales son el mismo compuesto que el segundo compuesto sin el al menos un grupo de ácido fosfónico. En una realización, el tercer compuesto se selecciona entre 1,3,5-tri(prop-2-in-1-il)-1,3,5-triazinane-2,4,6-triona (TPYTATO), 1,3,5-tri(hex-5-in-1-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (t Hy Ta TO), ácido bis(propiniloximetil)propanoico (BPpA), 1,3,5 -trialil-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (TATATO), trimetilolpropano dialil éter (TMPDE) y ácido bis(aliloximetil)propiónico (BAPA), Figura 3. En una realización, la cantidad del tercer compuesto es del 1 al 10 % en peso de la composición total, tal como del 2 al 7 % en peso o del 3 al 5 % en peso. La cantidad depende en parte de la proporción deseada entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alilo.
La cantidad total de compuestos alilo en la composición es preferentemente del 0.1 al 10 % en peso. La cantidad total de compuestos de alilo es la cantidad del segundo compuesto. En realizaciones ejemplares, la cantidad total de compuestos de alilo es del 0.1 % en peso o más, o del 1 % en peso o más, o del 2 % en peso o más, o del 3 % en peso o más, o del 4 % en peso o más, pero menos del 10 % en peso o del 9 % en peso o menos, o del 8 % en peso o menos, o del 7 % en peso o menos, o del 6 % en peso o menos, o del 5 % en peso o menos. En una realización, la cantidad total de compuestos de alilo en la composición es de alrededor del 4.5 % en peso.
La cantidad total de compuestos de alquino en la composición es preferiblemente del 0.1 al 10 % en peso. La cantidad total de compuestos de alquino es la cantidad del segundo y el tercer compuestos. En realizaciones ejemplares, la cantidad total de compuestos de alquino es del 0.1 % en peso o más, o del 1 % en peso o más, o del 2 % en peso o más, o del 3 % en peso o más, o del 4 % en peso o más, pero menos del 10 % en peso o del 9 % en peso o menos, o del 8 % en peso o menos, o del 7 % en peso o menos, o del 6 % en peso o menos, o del 5 % en peso o menos. En una realización, la cantidad total de compuestos de alquino en la composición es de alrededor del 4.5 % en peso.
Puede usarse cualquier fotoiniciador adecuado. El iniciador puede ser un peróxido, nitrilo, óxido de fosfina o quinona susceptible a la radiación para crear especies reactivas. En una realización, el fotoiniciador se selecciona entre fenil(2,4,6-trimetilbenzoil)fosfinato de litio (LAP), Irgacure 819, óxido de (2,4,6-trimetilbenzoil)-fosfina (BAPO), óxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzoil)fosfina (TPO), canforquinona, canforquinona carboxilada. La Figura 4 muestra algunos fotoiniciadores. La cantidad de fotoiniciador puede ser del 0.05 al 2 % en peso, tal como del 0.1 al 1 % en peso.
La composición comprende agua que se cree que activa los compuestos ácidos por desprotonación. El agua puede estar presente en forma de una mezcla de agua y un alcohol como metanol o etanol, o como una mezcla de agua y acetona, o una mezcla de agua, un alcohol y acetona. La proporción en peso entre el agua y el alcohol o la acetona puede ser de 1:1 a 1:100 (agua: alcohol/acetona). La composición puede comprender un alcohol o acetona en una cantidad del 10 al 90 % en peso, tal como del 40 al 60 % en peso del peso total de la composición. La cantidad de agua en la composición puede ser del 0.01 a 50 % en peso, tal como de 0.5 % en peso o más, o del 1 % en peso o más, o del 3 % en peso o más, o del 5 % en peso o más, o del 8 % en peso o más, pero del 40 % en peso o menos, o del 30 % en peso o menos, o del 25 % en peso o menos, o del 20 % en peso o menos, o del 15 % en peso o menos, o del 10 % en peso o menos. Preferiblemente, la composición está esencialmente libre de compuestos de benceno o naftaleno, ya que generalmente son tóxicos.
La composición acuosa según la presente invención también puede comprender un cuarto compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alilo o al menos un grupo que contiene tiol o al menos un alquino.
El compuesto que contiene ácido alil-fosfónico
La presente solicitud también se refiere al uso de un compuesto que tiene la estructura general
en donde n es 1 o superior, R es un grupo alquilo y X es un grupo que contiene ácido fosfónico. R puede ser un grupo alquilo C1-C10 tal como un grupo alquilo C1-C6. Cuando n es 2 o más, el compuesto es un dendrímero. En una realización, n es 2 o superior. En otra realización, n es 3 o superior, o 4 o superior. El grupo de ácido fosfónico X puede ser un ácido fosfónico o un grupo que tenga la estructura general
en donde R5 y R6 son individualmente un grupo alquilo tal como un grupo metileno o etileno.
El compuesto se puede usar como imprimación especialmente para tejido duro tal como hueso o diente o metal o material sintético. El compuesto también se puede utilizar como segundo compuesto de la composición según la presente invención. También se puede usar como revestimiento o relleno para un tejido duro o metal o material sintético.
Método de preparación
Aquí hay algunos ejemplos generales no limitativos de cómo preparar la presente invención.
Phn-G1-(eno)2 (Figura 2a)
a. Activar BAPA (Figura 3c) en EtOAc mediante reacción con 1,1'-carbonildiimidazol a 50 °C durante al menos 30 minutos.
b. Añadir dietil(aminometil)fosfonato y dejar que reaccione a 50 °C durante 30 min.
c. Aislar el producto obtenido EtPhn-G1-(eno)2.
d. Añadir trimetilbromosilano en DCM hasta completar la reacción, evaporar y a continuación añadir metanol.
e. Aislar el producto obtenido Phn-G1-(eno)2 (Figura 2a).
(Phn)2-EDA-G1-(eno)2 (Figura 2b)
a. Activar BAPA (Figura 3c) en EtOAc mediante reacción con 1,1-carbonildiimidazol a 50 °C durante al menos 30 minutos.
b. Añadir lentamente etilendiamina (EDA) y dejar que reaccione a 50 °C hasta completar la reacción. c. Aislar el producto obtenido EDA-G1-(eno)2.
d. Añadir p-formaldehído en THF y someter a reacción durante al menos 1 h a 70 °C.
e. Añadir gota a gota dimetilfosfito y dejar que reaccione a 70 °C hasta completar la reacción.
f. Aislar el producto obtenido MePhn)2-EDA-G1-(eno)2.
g. Añadir trimetilbromosilano en DCM hasta completar la reacción, evaporar y a continuación añadir metanol.
h. Aislar el producto obtenido (Phn)2-EDA-Gl-(eno)2 (Figura 2b).
Phn-G3-(eno)8 (Figura 2d)
a. Activar BAPA (Figura 3c) en EtOAc mediante reacción con 1,1-carbonildiimidazol a 50 °C durante al menos 30 minutos.
b. Añadir lentamente bis-MPA dendron HOOC-G3-(OH)4 y CsF y dejar que reaccione a 50 °C hasta que se complete la reacción.
c. Aislar el producto obtenido HOOC-G3-(eno)8.
d. Activar el compuesto HOOC-G3-(eno)8 en EtOAc mediante reacción con 1,1-carbonildiimidazol a 50 °C durante al menos 30 minutos.
e. Añadir dietil(aminometil)fosfonato y dejar que reaccione a 50 °C durante 30 min.
f. Aislar el producto obtenido EtPhn-G3-(eno)8.
g. Añadir trimetilbromosilano en DCM hasta completar la reacción, evaporar y a continuación añadir metanol.
h. Aislar el producto obtenido Phn-G3-(eno)8 (Figura 2d).
TPYTATO
a. Someter a reacción ácido cianúrico y bromuro de propargilo en DMF en presencia de K2CO3 durante 16 ha 50 °C.
b. Aislar el compuesto mediante extracción usando DCM y agua y finalmente recristalización en una solución de mezcla 1:1 de metanol y cloroformo.
THYTATO
a. Someter a reacción ácido cianúrico y 1-yodo-hexino en DMSO en presencia de K2CO3 durante 16 h a 23 °C.
b. Aislar el compuesto mediante extracción usando acetato de etilo y agua.
Compuesto adhesivo
Para mejorar las propiedades mecánicas de la imprimación, especialmente cuando se utiliza como parche o material de fijación, se puede aplicar un compuesto adhesivo a la imprimación antes de aplicar cualquier componente de fijación o parche opcional.
El compuesto adhesivo comprende un fotoiniciador, un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo, vinilos cíclicos insaturados y alquinos, y opcionalmente un relleno, tal como un relleno cerámico, por ejemplo partículas de fosfato de calcio o partículas de fosfato de calcio funcionalizadas. Preferiblemente, el Componente B comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, alilo, vinilos cíclicos insaturados y alquinos.
El Compuesto A se puede seleccionar entre el grupo que consiste en tetrakis(3-mercaptopropionato) de pentaeritritol, tris(3-mercaptopropionato) de trimetilolpropano, isocianurato de tris 2-(3-mercaptopropioniloxi)etilo (t Em P iC), 1,3,5 -tris(3-mercaptopropil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona, copolímero de mercaptopropil metilsiloxano-dimetilsiloxano, poli(mercaptopropil) metilsiloxano, 2,2' (etilendioxi)dietanotiol, ditiotreitol, tetraetilenglicol-bis(3-mercaptopropionato), etilenglicol-bis(3-mercaptopropionato), dialiléter de trimetilolpropano, dipentaeritritolhexakis(3-mercaptopropionato), tetradecano-1,14-ditiol, (+/-)-trans-1,2-bis (2-mercaptoacetamido) ciclohexano, (E)-S,S '-bis (lo-mercaptodecil)-4,4'-(diazeno-1,2-diil) bis (4-cianopentanotioato), bis(2-mercaptoetil)sulfona, 2,5-dimercaptometil-1,4-ditiano, 1,4-butanodiol-bis(3-mercaptopropionato), 1,16-hexadecanoditiol, undecano-1,11-ditiol, heptano-1,7-ditiol, 1,12-dimercaptododecano, octadecano-1,18-ditiol, (5-mercaptometil-2,4-dimetil-fenil)-metanotiol, (3-mercaptometil-5-metil-fenil)-metanoto, 1,2-bencenodimetanotiol, (4R, 5R)-4,5-bis (mercaptometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano, 3-bis (2-mercaptoetiltio)propano, etanotiol, éster de mercapto-1,2,6-hexanotriilo de ácido acético, L-1,4 -ditiotretol, gliceriltioglicolato, 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol, trimetilolpropano-tris(mercaptoacetato) 2,3-butanodiol-1,4-dimercapto-pentaeritritol-tetrakis(3-mercaptopropionato), etanotiol-2,2',2"-nitrilotris, 2,2'-tiodietanotiol, 1,9-nonanoditiol, 2,2'-oxidietanotiol y 10-decanoditiol.
El compuesto B se puede seleccionar del grupo que consiste en trimetilolpropano dialil éter, 1,3,5-trialil-1,3,5-triazina-2,4,6 (1H,3H,5H)-triona (TATATO), 1,3,5-tri(prop-2-in-1-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (TPYTATO), b) 1,3,5-tri(hex-5-in-1-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (THYTATO), trimetilolpropano dialil éter y poli(etilenglicol) dimaleinimida.
La relación molar entre tioles y alilos del Compuesto A y el Compuesto B respectivamente puede ser de 1:0.5 a 1:5, tal como de 1:1 a 1:3 o alrededor de 1:2. La relación molar entre tioles y alquinos de los Compuestos A y B respectivamente puede ser de 1:0.25 a 1:5, tal como de 1:0.3 a 1:3 o alrededor de 1:0.5.
Puede usarse cualquier fotoiniciador adecuado. El iniciador en el material compuesto adhesivo puede ser el mismo que en la imprimación o puede ser diferente y preferiblemente es al menos parcialmente soluble en los componentes del material compuesto adhesivo. El iniciador puede ser un peróxido, nitrilo, óxido de fosfina o quinona susceptible a la radiación para crear especies reactivas. En una realización, el fotoiniciador se selecciona entre fenil(2,4,6-trimetilbenzoíl)fosfinato de litio (LAP), Irgacure 819, óxido de (2,4,6-trimetilbenzoíl)-fosfina (BAPO), óxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzαl)fosfina (TPO), canforquinona, canforquinona carboxilada.
El material compuesto adhesivo puede comprender un relleno, como un relleno cerámico, por ejemplo partículas de fosfato de calcio como hidroxiapatita. Las partículas de fosfato de calcio pueden funcionalizarse, por ejemplo con una molécula de un segundo material compuesto. La cantidad de partículas de fosfato de calcio en el material compuesto puede ser de hasta el 99 % en peso, como el 90 % en peso o menos, el 80 % en peso o menos, el 70 % en peso o menos, el 60 % en peso o menos, el 50 % en peso o menos, el 1 % en peso o más, o el 10 % en peso o más, o el 20 % en peso o más, o el 30 % en peso o más, o el 40 % en peso o más. En una realización, la cantidad de partículas de fosfato de calcio es del 35 al 65 % en peso o del 50 al 60 % en peso.
En una realización, ninguna de las capas segunda y tercera (es decir, el parche) comprende un relleno. En otra realización, las capas segunda y tercera del adhesivo comprenden un relleno, preferiblemente un relleno cerámico, por ejemplo partículas de fosfato de calcio como hidroxiapatita. En otra realización, solo la tercera capa del adhesivo comprende un relleno, como un relleno cerámico.
Las partículas de fosfato de calcio funcionalizadas pueden prepararse mezclando el agente de funcionalización con las partículas en una solución. El agente de funcionalización puede ser una molécula de un segundo material compuesto y la solución puede ser una solución acuosa tal como una mezcla de alcohol y agua. Un ejemplo no limitante se describe en el Ejemplo 2.
En una realización, la cantidad de Compuesto A es del 10 al 20 % en peso, la cantidad del Compuesto B es del 20 al 35 % en peso y la cantidad de partículas de fosfato de calcio o partículas de fosfato de calcio funcionalizadas es del 40 al 70 % en peso, con la condición de que la cantidad total no supere el 99.9 % en
peso. En una realización, la cantidad total de Compuesto A, Compuesto B y fosfato de calcio es de al menos el 90 % en peso, o al menos el 95 % en peso, o al menos el 99 % en peso, o al menos el 99.5 % en peso.
Aplicaciones
El alcance de esta invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a las composiciones de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal).
La presente invención se puede utilizar como imprimación, por ejemplo cuando se tratan tejidos duros como huesos o dientes, o materiales metálicos o sintéticos. La imprimación se puede usar en combinación con un dispositivo estabilizador como un parche o con un relleno. En este caso, el parche comprende una capa de la imprimación o del compuesto según la presente invención y sobre dicha capa hay una capa de una composición que comprende el producto de reacción de al menos un componente A y al menos un componente B. El componente A comprende un compuesto que comprende al menos dos grupos tiol o un derivado de disulfuro de un compuesto que comprende al menos dos grupos tiol. El componente B comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilatos, metacrilatos, alilo, vinilos cíclicos insaturados y alquinos. Preferiblemente, el Componente B comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, alilo y vinilos cíclicos insaturados y alquinos. Esta composición se describe adicionalmente en el documento WO2011048077 que se incorpora aquí como referencia. El parche puede comprender además fibras tales como fibras de vidrio, fibras de carbono, fibras de polietileno, fibras de celulosa, fibras de colágeno o fibras de polipropileno. En una realización, el material compuesto adhesivo, alternativamente con rellenos orgánicos, según la presente invención se aplica encima de la composición de imprimación antes de aplicar el parche, el material de soporte o el relleno. El compuesto adhesivo se puede aplicar casi directamente después de la aplicación de la composición de imprimación, pero para que la imprimación se adhiera al tejido y se cure al menos parcialmente, el compuesto adhesivo se puede aplicar después de 10 a 60 segundos. La imprimación se puede curar mediante irradiación con luz antes o después de aplicar el adhesivo; en este último caso, el adhesivo y la imprimación se curan juntos. Otras capas del adhesivo, alternativamente con rellenos cerámicos, pueden aplicarse juntas o sin fibras y luego curarse mediante irradiación con luz.
El Compuesto A se puede seleccionar entre el grupo que consiste en tetrakis(3-mercaptopropionato) de pentaeritritol, tris(3-mercaptopropionato) de trimetilolpropano, isocianurato de tris 2-(3-mercaptopropioniloxi)etilo (TEMPIC), 1,3,5 -tris(3-mercaptopropil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona, copolímero de mercaptopropil metilsiloxano-dimetilsiloxano, poli(mercaptopropil) metilsiloxano, 2,2' (etilendioxi)dietanotiol, ditiotreitol, tetraetilenglicol-bis(3-mercaptopropionato), etilenglicol-bis(3-mercaptopropionato), dialiléter de trimetilolpropano, dipentaeritritolhexakis(3-mercaptopropionato), tetradecano-1,14-ditiol, (+/-)-trans-1,2-bis (2-mercaptoacetamido) ciclohexano, (E)-S,S '-bis (lo-mercaptodecil)-4,4'-(diazeno-1,2-diil) bis (4-cianopentanotioato), bis(2-mercaptoetil)sulfona, 2,5-dimercaptometil-1,4-ditiano, 1,4-butanodiol-bis(3-mercaptopropionato), 1,16-hexadecanoditiol, undecano-1,11-ditiol, heptano-1,7-ditiol, 1,12-dimercaptododecano, octadecano-1,18-ditiol, (5-mercaptometil-2,4-dimetil-fenil)-metanotiol, (3-mercaptometil-5-metil-fenil)-metanoto, 1,2-bencenodimetanotiol, (4R, 5R)-4,5-bis (mercaptometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano, 3-bis (2-mercaptoetiltio)propano, etanotiol, éster de mercapto-1,2,6-hexanotriilo de ácido acético, L-1,4-ditiotretol, gliceriltioglicolato, 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol, trimetilolpropano-tris(mercaptoacetato) 2,3-butanodiol-1,4-dimercapto-pentaeritritol-tetrakis(3-mercaptopropionato), etanotiol-2,2',2"-nitrilotris, 2,2'-tiodietanotiol, 1,9-nonanoditiol, 2,2'-oxidietanotiol y 10-decanoditiol.
El Compuesto B se puede seleccionar entre el grupo que consiste en trimetilolpropano dialil éter, 1,3,5-trialil-1,3,5-triazina-2,4,6 (1H,3H,5H)-triona (TATATO), 1,3,5-tri(prop-2-in-1-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (TPYTATO), b) 1,3,5-tri(hex-5-in-1 -il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (THYTATO), trimetilolpropano dialil éter, poli(etilenglicol)diacrilato, poli(etilenglicol)dimetacrilato y poli(etilenglicol) dimaleinimida.
El parche puede comprender además partículas cerámicas o partículas cerámicas funcionalizadas. En una realización, la cantidad de partículas de fosfato de calcio en el parche es del 1 al 50 % en peso.
En una realización, el parche aplicado sobre la imprimación comprende una malla de fibra y TATATO, TEMPIC y un fotoiniciador (por ejemplo irgacure 819), o TATATO, TEMPIC, fotoiniciador (por ejemplo irgacure 819) e hidroxiapatita (HA), o TATATO, TEMPIC, fotoiniciador (por ejemplo, irgacure 819) y HA funcionalizado, o TATATO, TEMPIC y un fotoiniciador (por ejemplo Canforquinona (CQ)).
Un relleno que comprende la presente composición o compuesto también puede contener partículas de un material cerámico tal como hidroxiapatita o vidrio. El relleno puede comprender entre el 1 y 99 % en peso de partículas de fosfato de calcio, como el 10 % en peso o más, el 30 % en peso o más, el 80 % en peso o menos o el 60 % en peso o menos.
La presente invención se refiere además a material, superficie o partículas de fosfato de calcio, por ejemplo revestidos con la composición o el compuesto según la presente invención
El curado de la composición se puede realizar utilizando cualquier fuente de radiación o luz adecuada para iniciar la reacción. Ésta puede ser, pero no se limita a, una lámpara de polimerización de diodo emisor de luz (LED) (por ejemplo, Bluephase® 20i) que emite luz con longitudes de onda de 385-515 nm con una longitud de onda dominante de 470 nm y una intensidad máxima de 2000-2200 mW/cm2. Si se usa más de una capa de la composición o el compuesto, cada capa puede curarse usando diferentes tiempos e intensidades de irradiación.
La presente invención presenta un método mejorado para tratar fracturas o daños en huesos o dientes. Aplicando la imprimación sobre el tejido duro se obtienen mejores propiedades mecánicas. No son necesarios otros tratamientos previos, como el grabado de la superficie del tejido antes de la aplicación del parche o revestimiento.
Kit
La presente invención se refiere además a un kit para proporcionar y aplicar la composición de imprimación y, opcionalmente, el compuesto adhesivo. El kit contiene al menos dos recipientes adecuados, donde uno de los recipientes comprende agua; y donde un recipiente comprende el primer compuesto que tiene al menos dos grupos tiol, el segundo compuesto
en donde R1 es un grupo alquilo, un éter dialquílico, un éster dialquílico, dialquiluretano o un grupo dialquilamida, R2 es un grupo que contiene al menos un alilo o un grupo que contiene al menos un alquino, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo o un grupo que contiene al menos un alquino, y R4 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo o un grupo que contiene al menos un alquino;
en donde el primer compuesto o el segundo compuesto comprenden al menos un grupo X que contiene ácido fosfónico, con la condición de que, cuando el segundo compuesto comprende el grupo que contiene al menos un ácido fosfónico, dicho grupo está unido al grupo R1.
Uno de los recipientes puede comprender un tercer compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alilo o al menos un grupo tiol o al menos un grupo que contiene alquino.
El kit comprende además un fotoiniciador. Sin embargo, para evitar reacciones en los recipientes, los compuestos que contienen tiol no deben estar presentes en los mismos recipientes que los compuestos que contienen alilo. La relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alilo en el kit es de 0.01 a 0.5.
El kit puede comprender además al menos dos recipientes adicionales que comprenden los componentes del compuesto adhesivo, es decir, un fotoiniciador, un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo, vinilos cíclicos insaturados y alquinos y rellenos cerámicos, tales como partículas de fosfato de calcio o partículas de fosfato de calcio funcionalizadas. Sin embargo, el Componente A y el Componente B no pueden estar en los mismos recipientes para evitar reacciones en el recipiente.
En una realización, los recipientes del kit están configurados para minimizar o detener la radiación que entra en contacto con los componentes o reactivos de los recipientes.
El kit puede estar en forma de una o más jeringas de al menos dos compartimentos. La jeringa puede comprender una punta mezcladora. En una realización, los componentes de imprimación están dispuestos en una primera jeringa de al menos dos compartimentos y los compuestos de material compuesto adhesivo están dispuestos en una segunda jeringa de al menos dos compartimentos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de componentes potenciadores de la adhesión
Todos los reactivos y disolventes se adquirieron de fuentes comerciales y se usaron tal como se recibieron a menos que se indique lo contrario. El ácido 3-(aliloxi)-2-((aliloxi)metil)-2-metilpropanoico (BAPA) se sintetizó de acuerdo con un procedimiento previamente publicado (P. Antoni, M. J. Robb, L. Campos, M. Montañez, A. Hult, E. Malmstrom, M. Malkoch, C. J. Hawker, Macromolecules 2010, 43, 6625-6631).
La síntesis de moléculas potenciadoras de la adhesión se realizó a través de protocolos simplificados. Los detalles de algunas estrategias de síntesis ejemplares se describen en la sección Método de preparación; en general, los compuestos dendríticos se prepararon mediante reacciones asistidas por 1, 1 '-carbonildiimidazol (CDI), lo que resultó en tiempos de reacción cortos, purificaciones fáciles y altos rendimientos. En resumen, BAPA o el dendron funcionalizado con BAPA se activó con CDI en proporción estequiométrica y posteriormente se sometió a reacción in situ con el reactivo con función amino correspondiente. Un simple lavado proporciona los derivados de BAPA con altos rendimientos. Se requirieron algunas otras reacciones para obtener los materiales funcionales, incluida la reacción de Kabachnik-Fields y la escisión del éster de fosfonato utilizando trimetilbromosilano (TMBS).
Ejemplo 1.1 - Phn-G1-(eno)2 (2a)
En una primera etapa se añadió lentamente BAPA (1.5 g, 7.0 mmol) a través de una suspensión de CDI (1.2 g, 7.0 mmol) en EtOAc (2 M). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h.
Se añadió dietil(aminometil)fosfonato (1.0 g, 5.8 mmol) a la solución y la reacción prosiguió a 50 °C durante 30 minutos. El ácido activado se extinguió mediante alta agitación con agua durante 1 h y la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 al 10 % y NaHSO4 al 10 %. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La purificación adicional mediante cromatografía en sílice utilizando EtOAc como disolvente de elución proporcionó EtPhn-G1-(eno)2[C16H30NO6P (363.4)] como un aceite amarillo (1.3 g, 62 % de rendimiento).
En una segunda etapa se disolvió EtPhn-G1-(eno)2 (1.0 g, 2.8 mmol) en 2 mL de CHCl3 y se añadió lentamente trimetilbromosilano (910 μL, 6.9 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se volvió a disolver en 2 mL de MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se volvió a disolver en DCM y se evaporó. Se aisló Phn-G1-(eno)2 (2a) [C12H22NO6P (307.3)] como un sólido blanco (860 mg, 100 % de rendimiento).
Ejemplo 1.2 -(Phn)2-EDA-G1-(eno)2 (2b)
En una primera etapa se añadió lentamente BAPA (10.0 g, 0.047 mol) sobre una suspensión de CDI (7.8 g, 0.047 mol) en EtOAc (2 M). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h y se añadió gota a gota a una solución de etilendiamina (6.2 mL, 0.093 mol) en EtOAc (25 mL) mientras se agitaba a 50 °C. Después de 2 h, la mezcla se lavó con NaHCO3 al 10 % (3x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La purificación adicional mediante cromatografía en sílice utilizando DCM:NEt3 (99:1) como fase de elución proporcionó EDA-G1-(eno)2 [C13H24N2O3 (256.3)] como un aceite amarillo (6.0 g, 50 % de rendimiento).
En una segunda etapa se mezclaron EDA-G1-(eno)2 (500 mg, 1.95 mmol) y p-formaldehído (130 mg, 3.90 mmol) en THF (500 μL). Después de 1 hora a 70 °C se añadió gota a gota dimetilfosfito. La reacción transcurrió a 70 °C durante 18 h. Luego, el disolvente se eliminó al vacío y la mezcla se volvió a disolver en CHCl3 y se lavó con NaOH 0.1 M (3x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se aisló (MePhn)2-EDA-G1-(eno)2 [C19H38N2O9P2 (500.5)] como un aceite amarillo (822 mg, 85 % de rendimiento).
En una tercera etapa se disolvió (MePhn)2-EDA-G1-(eno)2 (500 mg, 1.0 mmol) en 1 mL de CHCl3 y se añadió lentamente trimetilbromosilano (659 μL, 5.0 mmol) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se evaporó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en 1 mL de MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se volvió a disolver en DCM y se evaporó. Se aisló (Phn)2-EDA-G1-(eno)2 (2b) [C15H30N2O9P2 (444.4)] como un sólido blanco (444 mg, 100 % de rendimiento).
Ejemplo 2
Funcionalización de partículas de hidroxiapatita (HA)
Se disolvió (Phn)2-EDA-G1-(eno)2 (45 mg, 0.1 mmol) en 3 ml de MeOH:H2O (1:4). En la solución se dispersaron partículas de HA (4.5 g) y se agitaron durante 5 h. Las partículas se recogieron usando un filtro, se enjuagaron con metanol y se evaporaron hasta sequedad.
Ejemplo 3
Composiciones ejemplares
La Figura 7 describe ejemplos de composiciones de imprimación.
Figura 8, descripción de composiciones adhesivas ejemplares para FRAP
Fuerza de unión adhesiva
Método 1. Resistencia adhesiva a la cizalladura: FRAP sobre hueso.
Se pulieron piezas de hueso rectangulares (4 x 1.5 cm) para obtener superficies uniformes y finalmente se lijaron con papel de lija P80. Las piezas se mantuvieron húmedas con m-SBF (Fluido Corporal Simulado modificado). Se usaron parches adhesivos reforzados con fibra para pegar piezas de hueso juntas en pares cubriendo el espacio entre las dos piezas de hueso. Se usaron dos parches por par en un modo de resistencia a la cizalladura de doble vuelta para formar una distribución de fuerza más uniforme. Los parches se construyeron limpiando primero la superficie húmeda del hueso con un paño de tejido y luego esparciendo 1 μl de solución de imprimación en el área de unión de 0.5 x 0.5 cm de cada pieza de hueso. La solución de imprimación se dejó evaporar hasta quedar húmeda o se secó con un flujo de aire suave. Se acumularon seis capas consecutivas de matriz adhesiva que rodeaban cinco capas de malla quirúrgica. El curado se indujo utilizando una lámpara de polimerización de diodo emisor de luz (LED) (Bluephase® 20i) prevista para materiales dentales curados por luz. Bluephase® 20i emite luz con longitudes de onda de 385-515 nm con una longitud de onda dominante de 470 nm y una intensidad máxima de 2000-2200 mW/cm2. La primera capa se curó con irradiación durante 20 s en modo TURBO (2000 mW/cm2), el resto de las capas se irradió durante 10 s en modo TURBO. Los parches se sumergieron en m-SBF directamente después de la secuencia de irradiación final y se almacenaron durante 24 horas a 37 °C, y luego se dejaron enfriar a 23 °C antes de la prueba. Se usó Instron 5566 de Instron Korea LLC. con una celda de carga de 10 kN y una velocidad de cruceta de 10 mm/min en modo de tracción. Se utilizó una carga previa de 1 N y una velocidad de carga previa de 2 mm/min. Las mediciones se realizaron a 23 °C y una humedad relativa del 50 %. Las muestras se mantuvieron húmedas el mayor tiempo posible hasta que se acoplaron a la máquina. Los datos se recopilaron utilizando el software Bluehill. La resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura se calculó a partir de la carga máxima de rotura dividida por el área de fallo. Se usaron cinco especímenes de cada muestra.
Figura 9. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura con diferentes proporciones de ácido fosfónico/alilo y pH: FRAP en hueso.
Conclusiones clave: Se necesita una proporción específica del ácido fosfónico del grupo potenciador de la adhesión en un intervalo de proporción específico para alcanzar una alta fuerza de unión. Aunque el pH de la imprimación parece ser importante, no es suficiente simplemente bajar el pH con ácido fosfórico para alcanzar una alta fuerza de unión.
Figura 10. Resistencia adhesiva a la cizalladura con diferentes moléculas potenciadoras de la adhesión: FRAP sobre hueso.
Conclusiones clave: Las nuevas composiciones de imprimación aumentan en gran medida la fuerza de unión para el material compuesto adhesivo. Las nuevas imprimaciones, junto con un compuesto adhesivo de tiol-eno o tiol-ino, muestran una fuerza de unión superior al hueso húmedo en comparación con los adhesivos dentales comerciales.
Método 2. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre hueso.
Se pulieron piezas de hueso rectangulares (4 x 1.5 cm) para obtener superficies uniformes y finalmente se lijaron con papel de lija P80. Las piezas se mantuvieron húmedas con m-SBF. La solución de imprimación se aplicó sobre un área de 5 x 5 mm después de eliminar el exceso de agua de la superficie del hueso. La imprimación se secó con un flujo de aire suave y se aplicó el compuesto adhesivo en el área tratada con la imprimación. Se aplicaron tres capas con 10 s de curado en modo TURBO entre cada capa para formar una gota sobre la pieza de hueso. Los parches se sumergieron en m-SBF directamente después de la secuencia de irradiación final y se almacenaron durante 24 h a 37 °C, y luego se dejaron enfriar a 23 °C antes de la prueba. Se usó Instron 5566 de Instron Korea LLC. con una celda de carga de 10 kN y una velocidad de cruceta de 5 mm/min en modo de compresión. La pieza de hueso se fijó y la gota de adhesivo se cortó con una placa de metal. Se utilizó una carga previa de 1 N y una velocidad de carga previa de 2 mm/min. Las mediciones se realizaron a 23 °C y una humedad relativa del 50 %. Las muestras se mantuvieron húmedas el mayor tiempo posible hasta que se acoplaron a la máquina. Los datos se recopilaron utilizando el software Bluehill. La resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura se calculó a partir de la carga máxima de rotura dividida por el área de fallo. Se usaron cinco especímenes de cada muestra.
Figura 11. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre hueso
Conclusiones clave: Las nuevas composiciones de imprimación junto con un compuesto adhesivo de tiol-eno muestran una fuerza de unión superior al hueso húmedo en comparación con un sistema de restauración dental comercial.
Método 3. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre hueso porcino.
Las pruebas de resistencia de la unión a la cizalladura se realizaron utilizando un instrumento Instron 5566, Instron Korea LLC. Una celda de carga de 500 N y una velocidad de cruceta de 5 mm/min en modo compresión con una carga previa de 1 N y una velocidad de carga previa de 2 mm/min. Las mediciones se realizaron a 23 °C y una humedad relativa del 50 %. Como sustratos se utilizaron metacarpos porcinos en los que se había eliminado el tejido blando y el hueso cortado en dos piezas. La superficie del hueso se raspó con un alfiler abrasivo y luego se limpió con un paño húmedo. Primero se aplicó una imprimación en una cantidad de 4 μl/cm2 y se secó con un flujo de aire suave. Luego se aplicó una resina adhesiva en forma de una gota y se curó con 20 s de irradiación con Bluephase 20i en modo TURBO (A = 385-515 nm, 2000 mW/cm2). Los huesos se mantuvieron en tejido húmedo antes y después de la preparación de la muestra para mantener las condiciones de humedad. La referencia de adhesivo dental se aplicó en ambos sustratos de manera similar, pero se ajustó al procedimiento de aplicación previsto por los fabricantes. Se probaron cinco especímenes de cada muestra.
Figura 14. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre metacarpo porcino.
Conclusiones clave: El adhesivo de tiol-ino muestra una mayor adhesión que el adhesivo de tiol-eno y con una imprimación que contenía una gran cantidad de monómero de alquino y una cantidad reducida de monómero de alilo aumentó aún más la fuerza de unión para el adhesivo de tiol-ino
Método 4. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre hueso contaminado.
Se pulieron piezas de hueso rectangulares (4 x 1.5 cm) para obtener superficies uniformes y finalmente se lijaron con papel de lija P80. Las piezas se mantuvieron húmedas con m-SBF. Se aplicó suero sanguíneo bovino sobre las superficies de hueso y se secó con un flujo de aire suave para formar una capa de proteína contaminante. La solución de imprimación se aplicó sobre un área de 5 x 5 mm en la superficie del hueso contaminado y se cepilló en la superficie usando un cepillo de mechones. El compuesto adhesivo se aplicó sobre el área tratada con imprimación. Se aplicaron tres capas con 10 s de curado en modo TURBO entre cada capa para formar una gota sobre la pieza de hueso. Los parches se sumergieron en m-SBF directamente después de la secuencia de irradiación final y se almacenaron durante 24 h a 37 °C, y luego se dejaron enfriar a 23 °C antes de la prueba. Se usó Instron 5566 de Instron Korea LLC. con una celda de carga de 500 N y una velocidad de cruceta de 5 mm/min en modo de compresión. La pieza de hueso se fijó y la gota de adhesivo se cortó con una placa de metal. Se utilizó una carga previa de 1 N y una velocidad de carga previa de 2 mm/min. Las mediciones se realizaron a 23 °C y una humedad relativa del 50 %. Las muestras se mantuvieron húmedas el mayor tiempo posible hasta que se acoplaron a la máquina. Los datos se recopilaron utilizando el software Bluehill. La resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura se calculó a partir de la carga máxima de rotura dividida por el área de fallo. Se usaron tres especímenes de cada muestra.
Figura 15. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre hueso contaminado.
Conclusiones clave: La composición de imprimación P10 que contenía un componente alquino formó una unión mucho más fuerte con la superficie del hueso contaminado que la composición de imprimación P1f.
Método 5. Fijación FRAP del modelo de fractura de falange.
La fijación de la fractura se probó usando el segundo y el quinto metacarpos de cerdos domésticos. El tejido blando circundante y el periostio se eliminaron de los huesos. Se creó una fractura transversal en cada hueso usando una sierra. Los huesos se lavaron con agua y luego se envolvieron en un paño empapado en una solución de amoxicilina para mantener los huesos húmedos y evitar el crecimiento bacteriano. Se utilizó la tecnología FRAP con la composición de imprimación P1b y el compuesto adhesivo A2 para fijar las fracturas. Como control comparativo se utilizaron fijaciones con un método con dos alambres de Kirschner cruzados 1.0 y un método con Placa de Puntal de Bloqueo manual Compacta 1.5. La flexión de tres puntos se realizó con una distancia de 3 mm entre los contactos inferiores en un Instron 5566 (Instron Korea LLC) con una celda de carga de 10 kN y una velocidad de cruceta de 10 mm/min. Las mediciones se realizaron a 23 °C y una humedad relativa del 50 %. Las muestras se mantuvieron húmedas el mayor tiempo posible hasta que se acoplaron al aparato de flexión. Los datos se recopilaron utilizando el software Bluehill. Se probaron cinco especímenes de cada método de fijación.
Figura 12. Rigidez a la flexión y momento de flexión máximo de un FRAP que contiene imprimación P1b en comparación con fijaciones de dedo convencionales de alambre K 10 y Compact hand 15
Conclusiones clave: Los nuevos sistemas de imprimación proporcionan suficiente fuerza de unión para permitir que la fijación FRAP brinde un soporte superior a los alambres K e incluso puede competir con la placa de metal fijada con tornillo en el intervalo de carga de interés.
Método 6. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre dentina.
En la primera configuración de prueba se pulieron dientes de corzo para exponer la dentina y obtener superficies uniformes, y finalmente se lijaron con papel de lija P80. Los dientes se mantuvieron húmedos con m-SBF. La solución de imprimación se aplicó sobre un área de 5 x 5 mm después de eliminar el exceso de agua de la superficie del diente. La imprimación se secó con un flujo de aire suave y se aplicó el compuesto adhesivo en el área tratada con la imprimación. Se aplicaron tres capas con 10 s de curado en modo TURBO entre cada capa para formar una gota sobre el diente. Los dientes se sumergieron en m-SBF directamente después de la secuencia de irradiación final y se almacenaron durante 24 horas a 37 °C, y luego se dejaron enfriar a 23 °C antes de la prueba. Se usó Instron 5566 de Instron Korea LLC. con una celda de carga de 10 kN y una velocidad de cruceta de 5 mm/min en modo de compresión. El diente se fijó y la gota de adhesivo se cortó con una placa de metal. Se utilizó una carga previa de 1 N y una velocidad de carga previa de 2 mm/min. Las mediciones se realizaron a 23 °C y una humedad relativa del 50 %. Las muestras se mantuvieron húmedas el mayor tiempo posible hasta que se acoplaron a la máquina. Los datos se recopilaron utilizando el software Bluehill. La resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura se calculó a partir de la carga máxima de rotura dividida por el área de fallo. Se usaron cinco especímenes de cada muestra. El segundo sustrato de prueba fue esmalte dental humano donde la superficie había sido alisada con un cortador giratorio y luego limpiada con un paño de tejido húmedo. Primero se aplicó una imprimación en una cantidad de 4 μl/cm2 y se secó con un flujo de aire suave. Luego se aplicó una resina adhesiva como una capa delgada y se curó con 20 s de irradiación con Bluephase 20i. Luego se aplicó un material compuesto en forma de una gota y se curó con 20 s de irradiación con Bluephase 20i. Los dientes se mantuvieron en agua antes y después de la preparación de la muestra para mantener las condiciones de humedad. La referencia de adhesivo dental se aplicó en ambos sustratos de manera similar, pero se ajustó al procedimiento de aplicación previsto por los fabricantes. Se probaron cinco especímenes de cada muestra.
Figura 13. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre dentina y esmalte.
Conclusiones clave: La nueva imprimación junto con un compuesto adhesivo de tiol-eno muestran al menos una fuerza de unión tan alta a la dentina húmeda en comparación con un sistema de restauración dental comercial. La composición de imprimación consistente en alquino en su mayor parte junto con un adhesivo de tiol-ino como segunda capa y un compuesto adhesivo de tiol-ino como tercera capa mostró una adhesión extremadamente buena al esmalte humano en comparación con un sistema de restauración dental comercial.
Método 7. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura: Adhesivo sobre acero.
Se aplicó solución de imprimación sobre acero en un área de 5 x 5 mm. La imprimación se secó con un flujo de aire suave y se aplicó el compuesto adhesivo en el área tratada con la imprimación. Se aplicaron tres capas con 10 s de curado en modo TURBO entre cada capa para formar una gota sobre la placa de acero. La placa de acero se sumergió m-SBF directamente después de la secuencia de irradiación final y se almacenó durante 24 h a 37 °C, y luego se dejó enfriar a 23 °C antes de la prueba. Se usó Instron 5566 de Instron Korea LLC. con una celda de carga de 10 kN y una velocidad de cruceta de 5 mm/min en modo de compresión. La placa de metal se fijó y la gota de adhesivo se cortó con una segunda placa de metal. Se utilizó una carga previa de 1 N y una velocidad de carga previa de 2 mm/min. Las mediciones se realizaron a 23 °C y una humedad relativa del 50 %. Las muestras se mantuvieron húmedas el mayor tiempo posible hasta que se acoplaron a la máquina. Los datos se recopilaron utilizando el software Bluehill. La resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura se calculó a partir de la carga máxima de rotura dividida por el área de fallo. Se usaron cinco especímenes de cada muestra.
Figura 14. Resistencia de la unión adhesiva a la cizalladura con diferente relación de ácido fosfónico/alilo y pH: Adhesivo sobre acero.
Conclusiones clave: Se necesita una proporción específica de ácido fosfónico y alilo para alcanzar una alta fuerza de unión. En el acero se necesita menos ácido fosfónico en comparación con el hueso para alcanzar una alta fuerza de unión.
Claims (15)
1. Una composición acuosa que comprende:
un primer compuesto que tiene al menos dos grupos tiol;
un segundo compuesto que tiene la estructura general
en donde R1 es un grupo alquilo, un éter dialquílico, un éster dialquílico, un dialquiluretano o un grupo dialquilamida, R2 es un grupo que contiene al menos un alilo o alquino, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino, y R4 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino;
en donde el primer compuesto o el segundo compuesto comprenden al menos un grupo X que contiene ácido fosfónico, con la condición de que, cuando el segundo compuesto comprende el grupo que contiene al menos un ácido fosfónico, dicho grupo está unido al grupo R1; y
un tercer compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alquino; preferiblemente también un cuarto compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alilo o al menos un grupo que contiene tiol o al menos un alquino; y
un fotoiniciador.
2. La composición acuosa según la reivindicación 1, en donde el pH de la composición está en el intervalo de 1.5 a 4.
3. La composición acuosa según la reivindicación 1 o 2, en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alilo en la composición es de 0.01 a 4 con alquinos como tercer compuesto.
4. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos tiol es de 0.01 a 0.5 con alquinos como tercer compuesto, y en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alquino es de 0.02 a 1 con alquinos como tercer compuesto o como segundo y tercer compuestos.
5. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la relación molar entre los grupos de ácido fosfónico y los grupos alquino es de 0.02 a 1 con alquinos como tercer compuesto o como segundo y tercer compuestos.
6. La composición acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes
en donde el segundo compuesto tiene la estructura general (1) y en donde X es un grupo de ácido fosfónico, o en donde el segundo compuesto es preferiblemente un dendrímero que tiene cuatro o más grupos alilo o dos o más grupos alquino, en donde el segundo compuesto tiene preferiblemente la estructura general
en donde n es 1 o mayor, R es un grupo alquilo y X es un grupo que contiene ácido fosfónico.
7. La composición acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada uno de los al menos un grupo que contiene alilo es un grupo alquil alilo que contiene dos o más grupos alilo, o cada uno de los al menos un grupo que contiene alquino es un grupo alquil alquino que contiene uno o más grupos alquino, o cada uno de los al menos un grupo que contiene alilo es un grupo dialquil éter alilo que contiene dos o más grupos alilo o cada uno de los al menos un grupo que contiene alquino es un grupo dialquil éter alquino que contiene uno o más grupos alquino.
8. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tercer compuesto o los compuestos adicionales son un dendrímero que tiene dos o más grupos alquino.
9. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo que contiene ácido fosfónico del segundo compuesto tiene la estructura:
en donde R5 y R6 son individualmente un grupo alquilo tal como un grupo alquilo C1-C10 tal como un grupo metileno o etileno.
10. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el segundo compuesto comprende al menos un grupo que contiene ácido fosfónico y en donde la composición comprende un tercer compuesto que tiene la estructura general
en donde m, n y o son 1 o superior, en donde la cantidad total del segundo compuesto y del tercer compuesto es preferiblemente del 1 al 10 % en peso, tal como del 2 al 6 % en peso o del 4 al 5 % en peso.
11. La composición acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer compuesto se selecciona entre isocianurato de tris 2-(3-mercaptopropioniloxi)etilo (TEMPIC), tri-3-mercaptopropionato de trimetilolpropano etoxilado (ETTMP), tri-3-mercaptopropionato de trimetilolpropano, poli(etilenglicol) tiolado, 1,3,5-tris(3-mercaptopropil)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (TTTSH) y trimetilolpropano tritiol etoxilado (ETTT) y poli(etilenglicol) tiolado de múltiples ramificaciones, y en donde el tercer compuesto
se selecciona preferiblemente entre 1,3,5-tri(prop-2-in-1-il)-1,3,5-triazinane-2,4,6- triona (TPYTATO), 1,3,5-tri(hex-5-in-1-il)-1,3,5-triazinano-2,4,6-triona (THYTATO), ácido bis(propiniloximetil)propanoico (BPPA).
12. La composición acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende además etanol o acetona preferiblemente en una cantidad del 10-90 % en peso, tal como del 40-60 % en peso del peso total de la composición.
13. Un parche que comprende
una primera capa o capa de imprimación que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12;
una segunda capa de adhesivo que comprende fotoiniciador, un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo y vinilos cíclicos insaturados, o alquinos; y
opcionalmente una tercera capa que comprende un Componente A que comprende al menos dos grupos tiol, un Componente B que comprende grupos vinílicos reactivos seleccionados entre vinilo, acrilato, metacrilato, alilo y vinilos cíclicos insaturados, o alquinos.
14. Un material de fosfato de calcio que tiene un revestimiento que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
15. Un kit que comprende al menos dos recipientes, en donde cualquier recipiente en el kit puede contener cualquiera de agua;
un primer compuesto que tiene al menos dos grupos tiol;
un segundo compuesto que tiene la estructura general
en donde R1 es un grupo alquilo, un éter dialquílico, un éster dialquílico, un dialquiluretano o un grupo dialquilamida, R2 es al menos un grupo que contiene alilo o alquino, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino, y R4 es hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo que contiene al menos un alilo, o un grupo alquino o un grupo que contiene al menos un alquino;
en donde el primer compuesto o el segundo compuesto comprenden al menos un grupo X que contiene ácido fosfónico, con la condición de que, cuando el segundo compuesto comprende el al menos un grupo que contiene ácido fosfónico, dicho grupo está unido al grupo R1;
un tercer compuesto o compuestos adicionales que comprenden al menos un grupo que contiene alquino; y un fotoiniciador.
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