CN115515658A - 止血用聚合物材料试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明将使用作为非生物来源的合成物的聚合物材料来提供安全且高效的止血方法、血管闭塞方法、组织被覆方法、或体液凝固方法作为课题。制备以特定的浓度条件含有可通过分子间的交联形成水凝胶的亲水性聚合物，且具有特定的pH条件和离子强度的溶液(预凝胶溶液)，使其在出血部位和血管内等存在血液的环境下原位凝胶化。

Description

止血用聚合物材料试剂盒
技术领域
本发明涉及止血用、血管闭塞用、组织被覆用或体液凝固用的聚合物材料试剂盒，还涉及使用该聚合物材料试剂盒的止血方法、血管闭塞方法、组织被覆方法或体液凝固方法。
背景技术
作为以往的血液凝固手段，主要采用利用以纤维蛋白胶为代表的生物来源的凝血因子的药理作用来加速止血反应的方法(例如专利文献1)、或者、以物理方式阻断血流而通过血液自身所具有的凝血能力使血液凝固的方法。
然而，前者的利用生物来源材料的方法中，作为原料的动物或提供者的感染控制不易，因此存在感染风险。实际上，发生过药物致艾滋病事件和医源性克雅氏病等问题。另一方面，后者的采用物理方式阻断的方法中，从止血原理的特性上，需要使用片状的材料，难以适用于复杂结构的患部。另外，作为两者共通的课题，也可举出下述的点：由于最终的止血状态依赖于患者的凝血能力，因此对于给与了抗凝血剂等药剂的患者，难以获得凝血效果。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利特开2017-66150号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
于是，本发明将使用作为非生物来源的合成物的聚合物材料来提供安全且高效的止血方法、血管闭塞方法、组织被覆方法、或体液凝固方法作为课题。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人为了解决上述课题而进行认真研究后发现，藉由制备以特定的浓度条件含有可通过分子间的交联形成水凝胶的亲水性聚合物，且具有特定的pH条件和离子强度的溶液(预凝胶溶液)，使其在出血部位和血管内等存在血液的环境下原位凝胶化，可获得良好的凝血效果和止血效果，从而完成了本发明。
即，本发明在一种形态中涉及用于在存在血液的环境下形成水凝胶的试剂盒，具体提供以下的发明。
＜1＞一种由包含第一聚合物的聚合物溶液A和包含第二聚合物的第二聚合物溶液B形成的聚合物材料试剂盒，其中，所述第一聚合物和所述第二聚合物是可通过相互交联而形成水凝胶的具有聚亚烷基二醇骨架或聚乙烯骨架的亲水性聚合物的组合，所述第一聚合物和所述第二聚合物具有1×103～1×105的范围内的重均分子量(Mw)，所述聚合物溶液A和B中的所述第一聚合物和所述第二聚合物的浓度在10～300g/L的范围内，将所述聚合物A与B混合而得的混合液的pH为3以上且低于7，离子强度在10～100mM的范围内。
＜2＞根据上述＜1＞所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述第一聚合物和所述第二聚合物为二分支、三分支或四分支的聚乙二醇。
＜3＞根据上述＜1＞或＜2＞所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述第一聚合物在侧链或末端具有1个以上的亲核性官能团，所述第二聚合物在侧链或末端具有1个以上的吸电子性官能团。
＜4＞根据上述＜1＞～＜3＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述亲核性官能团选自巯基和氨基，所述吸电子性官能团选自马来酰亚氨基、N-羟基琥珀酰亚氨基(NHS)、磺基琥珀酰亚氨基、邻苯二甲酰亚氨基、咪唑基、丙烯酰基、硝基苯基、和-CO2PhNO2。
＜5＞根据上述＜1＞～＜4＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述聚合物溶液A和B的pH均在3以上且低于7的范围内。
＜6＞根据上述＜1＞～＜5＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，在存在pH为6.5～8.0的液体的环境下，所述聚合物溶液A与所述聚合物溶液B形成混合状态，形成所述第一聚合物与所述第二聚合物相互交联而得的水凝胶。
＜7＞根据上述＜6＞所述的聚合物材料试剂盒，其中，通过所述第一聚合物与所述第二聚合物形成的所述水凝胶的凝胶化时间在1～30秒的范围内。
＜8＞根据上述＜6＞或＜7＞所述的聚合物材料试剂盒，其中，通过所述第一聚合物与所述第二聚合物形成的所述水凝胶具有0.9～3.5的范围内的平衡膨润度。
＜9＞根据上述＜6＞～＜8＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，通过所述第一聚合物与所述第二聚合物形成的所述水凝胶具有0.1×104～4×104Pa的范围内的杨氏模量。
＜10＞根据上述＜1＞～＜9＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述试剂盒用于止血、血管闭塞、组织被覆、或体液凝固。
＜11＞一种止血剂，其中，由上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
＜12＞一种血管闭塞剂，其中，由上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
＜13＞一种组织被覆剂，其中，由上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
＜14＞一种体液凝固剂，其中，由上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
在另一种形态中，本发明涉及使用上述试剂盒制造包含水凝胶的止血剂等的方法，具体提供以下的发明。
＜15＞一种包含水凝胶的止血剂、血管闭塞剂、组织被覆剂、或体液凝固剂的制造方法，其中，包括将包含第一聚合物的聚合物溶液A与包含第二聚合物的第二聚合物溶液B的混合液适用于存在pH为6.5～8.0的液体的环境的工序，所述第一聚合物和所述第二聚合物是可通过相互交联而形成水凝胶的具有聚亚烷基二醇骨架或聚乙烯骨架的亲水性聚合物的组合，所述第一聚合物和所述第二聚合物具有1×103～1×105的范围内的重均分子量(Mw)，所述聚合物溶液A和B中的所述第一聚合物和所述第二聚合物的浓度在10～300g/L的范围内，将所述聚合物A与B混合而得的混合液的pH为3以上且低于7，离子强度在10～100mM的范围内。
＜16＞根据上述＜15＞所述的方法，其中，包括在存在pH为6.5～8.0的液体的环境下，将所述聚合物溶液A与所述聚合物溶液B混合的工序。
＜17＞根据上述＜15＞所述的方法，其中，包括在将所述聚合物溶液A和所述聚合物溶液B滴加于载体后，使该载体与存在pH为6.5～8.0的液体的环境接触的工序。
＜18＞根据＜15＞～＜17＞中的任一项所述的方法，其中，所述聚合物溶液A和B的pH均在3以上且低于7的范围内。
在又另一种形态中，本发明涉及使用上述试剂盒的止血方法等，具体提供以下的发明。
＜19＞一种止血方法，其中，使用上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒。
＜20＞一种血管闭塞方法，其中，使用上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒。
＜21＞一种组织被覆方法，其中，使用上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒。
＜22＞一种体液凝固方法，其中，使用上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒。
＜23＞一种医疗设备，其中，由上述＜1＞～＜10＞中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
＜24＞根据上述＜23＞所述的医疗设备，其中，聚合物溶液A和聚合物溶液B的至少一种收纳于喷雾器中。
发明的效果
如果采用本发明的聚合物材料试剂盒，通过将2种聚合物溶液适用于出血部位和血管内等存在血液的环境，聚合物溶液的pH发生变化而发生原位凝胶化反应，可在短时间内形成纳入了血液的凝胶-血液复合物。由此，可在通过将血液纳入凝胶内而具有良好的凝血作用的同时，兼具源自以凝胶被覆出血部位等的物理方式的止血作用的情况下提供。
本发明中使用的聚合物材料并不是像现有技术那样来源于动物的材料，因此可避免感染等的风险。此外，本发明中，2种聚合物溶液混合后，在一定时间内可维持液态，因此具有对于复杂结构的组织也可适用的优点。另外，与以往的方法不同，可在不依赖于血液本身的凝固能力的情况下提供良好的凝血能力，因此还具有对于给与抗凝血剂等的患者也可适用的优点。
关于其适用对象，还可通过将本发明的原位凝胶形成适用于静脉和动脉等血管来进行血管闭塞。此外，由于是利用适用于活体环境而产生的pH变化的凝胶形成机理，因此不仅限于血液，对于具有中性附近的pH的体液也可发挥凝固作用。
附图的简单说明
图1是表示浓度和pH对凝胶化时间产生的影响的图表。
图2是表示基于离子强度的凝胶化时间的变化的图表。
图3是表示基于离子强度的pH的变化的图表。
图4是表示凝胶化时间与pH的关系的图表。
图5是表示基于与牛奶的混合的杨氏模量的变化的图表。
图6是表示牛奶中的膨润度的经时变化的图表。
图7是表示水中的各预聚物浓度下的平衡膨润度的图表。
图8是将凝胶适用于大鼠大腿部的静脉血管的图像。
图9是将凝胶适用于大鼠腹部的动脉血管的图像。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行说明。本发明的范围并不受限于这些说明，对于以下的示例以外，也可在无碍于本发明的主旨的范围内适当变更后实施。
1.本发明的聚合物材料试剂盒
本发明的聚合物材料试剂盒的特征在于，由包含第一聚合物的聚合物溶液A和包含第二聚合物的第二聚合物溶液B形成，该聚合物溶液以特定的浓度条件含有可通过分子间的交联形成水凝胶的亲水性聚合物，且具有特定的pH条件和离子强度。
通过采用所述的溶液条件，仅直接将这些聚合物溶液A与B混合，凝胶化反应无法在短时间内进行，但通过在血液等具有中性附近的pH的溶液中将2种溶液混合，凝胶化得到促进，在较短的时间内发生原位凝胶化，同时可形成将该血液纳入凝胶内部的水凝胶(也将其称为“凝胶-血液复合物”或“凝胶-体液复合物”)。通过所述原位的凝胶-血液复合物的形成，可在具有基于将血液本身纳入凝胶内的凝血作用的同时，兼具源自以凝胶被覆出血部位等的物理方式的止血作用的情况下提供，就这点而言，可以说是前所未有的新方法。
以下，对本发明的聚合物材料试剂盒中所用的聚合物材料和溶液条件进行详细说明。
(1-1)聚合物材料
本发明的聚合物溶液A和B中所用的第一聚合物和第二聚合物均为可通过相互交联而形成水凝胶的具有聚亚烷基二醇骨架或聚乙烯骨架的亲水性聚合物。对于该亲水性聚合物，只要可通过水溶液中的凝胶化反应(交联反应等)形成水凝胶，可使用该技术领域中公知的聚合物，更具体来说，较好是最终的凝胶中可通过该聚合物相互交联而形成网眼结构、特别是三维网眼结构的聚合物。
作为具有聚乙二醇骨架的聚合物，代表性地可例举具有多个聚乙二醇骨架的分支，特别好是二分支、三分支或四分支的聚乙二醇。特别是由四分支型的聚乙二醇骨架形成的凝胶，一般作为四分支PEG(Tetra-PEG)凝胶已知，通过分别在末端具有活性酯结构等的吸电子性官能团和氨基等求核性官能团的2种四分支聚合物间的AB型交叉末端偶联(cross-end-coupling)反应构建网眼结构网络(Matsunaga等，Macromolecules，42卷，4号，1344-1351页，2009)。此外，四分支PEG凝胶可通过各聚合物溶液的简单的二液混合当场制作，也可通过调节凝胶制备时的pH和离子强度来控制凝胶化时间。并且，该凝胶以PEG为主要成分，因此生物相容性也良好。
此外，作为具有聚乙烯骨架的亲水性聚合物，可例举聚甲基丙烯酸甲酯等聚甲基丙烯酸烷基酯和聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚N-烷基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺等。
第一聚合物和所述第二聚合物具有1×103～1×105的范围内、较好是0.5×104～5×104的范围内、更好是1×104～2×104的范围内的重均分子量(Mw)。
较好是第一聚合物和第二聚合物是在侧链或末端具有1个以上的亲核性官能团的聚合物与在侧链或末端具有1个以上的吸电子性官能团的聚合物的组合。例如，较好是第一聚合物在侧链或末端具有1个以上的亲核性官能团，第二聚合物在侧链或末端具有1个以上的吸电子性官能团。通过所述的求核性官能团与吸电子性官能团交联而形成凝胶。在此，求核性官能团与吸电子性官能团的合计较好是5以上。这些官能团更好是存在于末端。
作为存在于第一和第二聚合物的求核性官能团，可例举巯基(-SH)、氨基等，只要是本领域技术人员，可适当使用公知的求核性官能团。较好是求核性官能团为-SH基。求核性官能团分别可相同或不同，较好是相同。通过官能团相同，与形成交联结合的吸电子性官能团的反应性均一，易于获得具有均一的立体结构的凝胶。
作为存在于第一和第二聚合物的吸电子性官能团，可使用活性酯基。作为这样的活性酯基，可例举马来酰亚氨基、N-羟基琥珀酰亚氨基(NHS)、磺基琥珀酰亚氨基、邻苯二甲酰亚氨基、咪唑基、丙烯酰基、硝基苯基、-CO2PhNO2(Ph表示邻、间或对亚苯基)等，只要是本领域技术人员，可适当使用其他公知的活性酯基。较好是吸电子性官能团为马来酰亚氨基。吸电子性官能团分别可相同或不同，较好是相同。通过官能团相同，与形成交联结合的求核性官能团的反应性均一，易于获得具有均一的立体结构的凝胶。
作为末端具有求核性官能团的聚合物优选的非限定性的具体例子可例举例如具有4个聚乙二醇骨架的分支、末端具有巯基的以下述式(I)表示的化合物。
[化1]
Figure BDA0003921316620000051
式(I)中，R11～R14分别相同或不同，表示C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基、-NH-R15-、-CO-R15-、-R16-O-R17-、-R16-NH-R17-、-R16-CO2-R17-、-R16-CO2-NH-R17-、-R16-CO-R17-、或-R16-CO-NH-R17-，在此，R15表示C1-C7亚烷基，R16表示C1-C3亚烷基，R17表示C1-C5亚烷基。
n11～n14分别可相同或不同。n11～n14的值越近，则可形成越均匀的立体结构，强度越高。因此，为了获得高强度的凝胶，较好是相同。如果n11～n14的值过高，凝胶的强度变弱，如果n11～n14的值过低，由于化合物的位阻而难以形成凝胶。因此，n11～n14可例举5～600的整数值，较好是25～250，更好是50～120，进一步更好是110～120。
上述式(I)中，R11～R14为连接官能团与核心部分的连接基团部位。R11～R14分别可相同或不同，为了制造具有均匀的立体结构的高强度凝胶，较好是相同。R11～R14表示C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基、-NH-R15-、-CO-R15-、-R16-O-R17-、-R16-NH-R17-、-R16-CO2-R17-、-R16-CO2-NH-R17-、-R16-CO-R17-、或-R16-CO-NH-R17-。在此，R15表示C1-C7亚烷基。R16表示C1-C3亚烷基。R17表示C1-C5亚烷基。
在此，“C1-C7亚烷基”是指可具有分支的碳数为1以上且7以下的亚烷基，即，直链C1-C7亚烷基或者具有1个或2个以上的分支的C2-C7亚烷基(包含分支的碳数为2以上且7以下)。C1-C7亚烷基的例子为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基。C1-C7亚烷基的例子可例举-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-(CH2)3-CH(CH3)-、-(CH2)2-CH(C2H5)-、-(CH2)6-、-(CH2)2-C(C2H5)2-、和-(CH2)3C(CH3)2CH2-等。
“C2-C7亚烯基”是指链中具有1个或2个以上的双键的形态或支链状的碳原子数2～7个的亚烯基，可例举例如从所述亚烷基除去相邻的碳原子的2～5个氢原子而形成的具有双键的2价基团。
另一方面，作为末端具有吸电子性官能团的聚合物优选的非限定性的具体例子可例举例如具有4个聚乙二醇骨架的分支、末端具有N-羟基琥珀酰亚氨基(NHS)的以下述式(II)表示的化合物。
[化2]
Figure BDA0003921316620000061
上述式(II)中，n21～n24分别可相同或不同。n21～n24的值越近，则凝胶可形成越均匀的立体结构，强度越高，所以优选，较好是相同。如果n21～n24的值过高，凝胶的强度变弱，如果n21～n24的值过低，由于化合物的位阻而难以形成凝胶。因此，n21～n24可例举5～600的整数值，较好是25～250，更好是50～120，进一步更好是110～120。
上述式(II)中，R21～R24为连接官能团与核心部分的连接基团部位。R21～R24分别可相同或不同，为了制造具有均匀的立体结构的高强度凝胶，较好是相同。式(II)中，R21～R24表示C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基、-NH-R25-、-CO-R25-、-R26-O-R27-、-R26-NH-R27-、-R26-CO2-R27-、-R26-CO2-NH-R27-、-R26-CO-R27-、或-R26-CO-NH-R27-。在此，R25表示C1-C7亚烷基。R26表示C1-C3亚烷基。R27表示C1-C5亚烷基。
本说明书中，亚烷基和亚烯基可具有1个以上的任意的取代基。作为该取代基，可例举例如烷氧基、卤素原子(可为氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子中的任一种)、氨基、单或双取代氨基、取代硅烷基、酰基、或芳基等，但并不局限于这些例子。烷基具有2个以上的取代基的情况下，这些取代基可相同或不同。对于包含烷基部分的其他取代基(例如烷氧基或芳烷基等)的烷基部分也同样。
此外，本说明书中，关于某官能团作出“可具有取代基”的定义的情况下，取代基的种类、取代位置、和取代基的个数无特别限定，具有2个以上的取代基的情况下，这些取代基可相同或不同。作为取代基，可例举例如烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤素原子、磺基、氨基、烷氧基羰基、氧代基等，但并不局限于这些例子。这些取代基中可进一步存在取代基。
作为另一种形态，也可将第一聚合物或第二聚合物的一方替换为低分子化合物。该情况下，低分子化合物在分子内具有1个以上的亲核性官能团或吸电子性官能团。由此，例如使用分子内具有求核性官能团的低分子化合物代替第一聚合物，通过使其与在侧链或末端具有1个以上的吸电子性官能团的第二聚合物反应，可使第二聚合物凝胶化。作为所述的“分子内具有求核性官能团的低分子化合物”可例举分子内具有巯基的化合物，可使用例如二硫苏糖醇。
(1-2)聚合物溶液的条件
构成本发明的聚合物材料试剂盒的聚合物溶液A和聚合物溶液B满足以下所示的聚合物浓度、pH、离子强度等各条件。
聚合物溶液A和B中的第一聚合物和第二聚合物的浓度分别在10～300g/L的范围内，较好是30～200g/L的范围内，更好是50～150g/L的范围内。通过调整所述的聚合物浓度，可使凝胶化时间在所期望的范围内。其中，只要满足上述的范围，第一和第二聚合物的浓度分别可相同或不同，较好是相同的浓度。
聚合物溶液A和B按照将这些溶液混合而得的混合液在酸性区域(pH低于7)的条件调整，较好是调整至pH为3以上且低于7的范围，更好是3.2～5.0的范围内。此外，较好是聚合物溶液A和B的任一方的pH在3以上且低于7的范围内，较好是pH在3.2～5.0的范围内。但是，只要聚合物溶液A与B的混合液满足上述酸性的pH范围，另一方的溶液的pH也可超过8。典型的形态中，较好是聚合物溶液A和B均在它们的pH的范围内。通过采用所述的酸性侧的pH，仅直接将聚合物溶液A与B混合，不会在短时间内发生凝胶化反应(较好是无法进行凝胶化反应)，但在存在血液等且具有中性附近的pH的环境下将2种溶液混合的情况下(包括在具有中性附近的pH的环境下使用混合溶液的情况)，聚合物溶液的pH上升，可进行凝胶化反应。由此，在存在血液等且具有中性附近的pH的环境下，可较短时间内原位形成凝胶。只要满足上述的范围，聚合物溶液A和B的pH分别可相同或不同，较好是相同的pH。
聚合物溶液A和B的pH可使用该技术领域公知的pH缓冲剂。例如，通过使用柠檬酸-磷酸缓冲液(CPB)，改变柠檬酸与磷酸氢二钠的混合比，可将pH调节至上述的范围内。
此外，对于聚合物溶液A和B，将这些溶液混合而得的混合溶液的离子强度在10～100mM的范围内，较好是调整至10～40mM的范围内。通过调整所述的离子强度，可使凝胶化时间在所期望的范围内。只要满足上述的范围，各聚合物溶液A和B的离子强度分别可相同或不同，较好是相同的离子强度。
通过使聚合物溶液A和B的聚合物浓度、pH、和离子强度的各条件在上述的范围内，在存在与血液等体液相当的pH为6.5～8.0的液体的环境下将这些溶液混合，可原位形成第一聚合物与第二聚合物相互交联的水凝胶。
此时的凝胶化时间较好是在1～30秒的范围内，更好是在1～10秒的范围内。与上述同样，所述的凝胶化时间主要可通过适当设定聚合物溶液的聚合物浓度和pH、离子强度来进行调节。在此，“凝胶化时间”是指储存弹性模量G'与损耗弹性模量G”达到G'＝G”为止所需的时间。
聚合物溶液A和B中的溶剂为水，根据情况，也可采用包含乙醇等醇类或其他有机溶剂的混合溶剂。较好是聚合物溶液A和B为将水作为单独溶剂的水溶液。
本发明的聚合物材料试剂盒中的聚合物溶液A和B的容量和根据适用它们的出血部位和血管等的面积及结构的复杂度等适当条件，但典型的是分别在0.1～20ml的范围内，更好是1～10ml。
(1-3)水凝胶
如上所述，通过第一聚合物和第二聚合物相互交联，可形成水凝胶。本说明书中，“凝胶”一般是指失去流动性的聚合物的分散系，呈储存弹性模量G'与损耗弹性模量G”具有G’≥G”的相关性的状态。此外，“水凝胶”是含有水的凝胶。
通过该第一聚合物与所述第二聚合物形成的水凝胶较好是具有0.9～3.5的范围、更好是0.9～2.5的范围内的平衡膨润度。由此，在出血部位和血管等形成水凝胶后，凝胶不会过度膨胀，可在一定期限内抑制滞留于患部时的不理想的影响。在此，“平衡膨润度”是指凝胶形成后，伴随时间经过的膨润度的变化达到平衡状态时的膨润度的值。膨润度可通过该技术领域惯用的方法进行测定。该膨润度可使用在25℃测定的值。
此外，通过第一聚合物与所述第二聚合物形成的水凝胶较好是具有0.1×104～4×104Pa的范围、更好是0.5×104～2×104Pa的范围内的杨氏模量。由此，在出血部位和血管等形成的水凝胶可在一定期限内具有适合滞留于患部的强度。
2.本发明的止血剂等、和止血方法等
从另一观点，本发明还涉及由聚合物材料试剂盒形成的止血剂、血管闭塞剂、组织被覆剂、或体液凝固剂。
如上所述，通过使用本发明的聚合物材料试剂盒，将聚合物溶液A与B适用于出血部位和血管内等存在血液的环境，使其在原位形成凝胶，可形成纳入了血液的凝胶-血液复合物。由此，可在具有通过将血液纳入凝胶内而产生的良好的凝血作用的同时，兼具源自以凝胶被覆出血部位等的物理方式的止血作用的情况下提供。此外，通过将所述的原位凝胶形成适用于静脉和动脉等血管，可用于血管闭塞的用途，也不仅限于血液，还可用于使具有中性附近的pH的体液凝固的用途。
在此，作为本发明的对象的“组织”可广泛地包括存在具有中性附近的pH的液体的活体组织和活体器官，可例举例如脏器、神经、肌肉、及它们的一部分。但是，即使是一般表面本来被认为是酸性的部位，通过事前的处置暂时性或永久性地改性为中性附近的pH的情况下，也可包含在作为本发明的对象的组织内。其中可例举胃粘膜等，但并不局限于此。
此外，从另一观点来看，本发明还涉及所述的止血剂、血管闭塞剂、组织被覆剂、或体液凝固剂的制造方法。该制造方法的特征在于，包括将包含第一聚合物的聚合物溶液A与包含第二聚合物的第二聚合物溶液B适用于存在中性附近的pH、即、pH为6.5～8.0的液体的环境的工序。除此之外，第一和第二聚合物的种类以及聚合物溶液A和B的条件如上所述。
在此，“存在pH为6.5～8.0的液体的环境”较好是存在血液和体液的场所，可以是例如动脉和静脉等血管、或者存在血液或体液的组织。pH的范围可较好是6.5～7.5。
将所述聚合物溶液A与所述第二聚合物溶液B的混合液“适用”于存在pH为6.5～8.0的液体的环境的工序可典型地示例在这样的pH环境下降所述聚合物溶液A与所述第二聚合物溶液B混合。例如，包括在存在血液的患部直接按照聚合物溶液A和B的顺序滴加或喷雾。根据情况，可同时滴加或喷雾聚合物溶液A和B。此外，如上所述，聚合物溶液A和B设定为仅通过直接混合不会在短时间内发生凝胶化反应(较好是无法进行凝胶化反应)的溶液条件，因此也可预先将聚合物溶液A和B混合成1个溶液，然后适用于存在pH为6.5～8.0的液体的环境。
作为所述“适用”工序的另一形态，可示例将所述聚合物溶液A和所述聚合物溶液B滴加于载体后，使该载体与存在pH为6.5～8.0的液体的环境接触的工序。该情况下，包括使各聚合物溶液暂时保持于载体内后，用该载体被覆或保护存在血液的患部(例如缝合手术后的患部)的工序。作为这样的载体，只要是可保持聚合物溶液的材质的载体，无特别限定，可例举例如纱布等布制构件和海绵等具有吸收性的构件。此外，作为进一步的改变例，还可在使聚合物溶液A或B中的任一方保持于载体的状态下，使该载体与患部等接触后，将剩余的一方的聚合物溶液滴加或喷雾于载体。
作为通过滴加混合聚合物溶液A和B的手段，可使用例如国际公开WO2007/083522号公报所揭示的二液混合针筒进行。混合时的二液的温度无特别限定，前体单元被分别溶解，只要是各溶液具有流动性的状态的温度即可。例如，二液的温度可不同，温度相同时，二液更易混合，所以优选。
作为喷雾聚合物溶液A和/或B的手段，可使用收纳该溶液的喷雾器。喷雾器可适当使用该技术领域公知的喷雾器，较好是医疗用喷雾器。因此，作为本发明的试剂盒中的容器，可使用所述的喷雾器，该情况下，作为本发明的一种形态，可以是收纳聚合物溶液A和B的医疗设备，较好是喷雾器。
实施本发明的制造方法也可认为属于使用上述聚合物材料试剂盒的止血方法、血管闭塞方法、组织被覆方法、体液凝固方法。其中，可作为对象的组织和血管等并不局限于活体内，其方法也包括适用于通过手术等从体内取出后的组织等。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不受这些例子限定。
1.聚合物溶液的制备
作为原料聚合物，使用末端具有-SH基的四分支PEG-SH(四硫醇-聚乙二醇)和末端具有马来酰亚氨基的四分支PEG-MA(四马来酰亚氨基-聚乙二醇)。这些原料聚合物分别使用由日油株式会社市售的聚合物。重均分子量(Mw)均为20000。
作为聚合物溶液的缓冲剂，使用柠檬酸-磷酸缓冲液(CPB)。通过改变柠檬酸与磷酸氢二钠的混合比，对pH进行调整。此外，通过改变柠檬酸与磷酸氢二钠的摩尔浓度(称为离子强度)，对缓冲能力进行了调整。
制作pH 3.8、离子强度200mM的CPB的情况下，按照以下的步骤制备了各聚合物溶液。
1.制成200mM的柠檬酸水溶液和磷酸氢二钠水溶液。
2.按照柠檬酸水溶液:磷酸氢二钠水溶液＝32.3:35.4的比例混合。
pH 5.8的情况下，按照19.7:60.6的比例混合；pH 3.0的情况下，按照39.8:20.4的比例混合。
对pH进行微调时，通过将这些CPB按某一比例混合来进行。此外，各pH的测定试样pH计(株式会社堀场制作所)。
2.凝胶化实验
使用具有与血液同等程度的pH的牛奶(pH＝7.4)，进行了上述四分支PEG聚合物的凝胶化行为的评价。
2种预聚物溶液各制备1mL，对自将它们混合起至凝胶化为止的时间进行测定，考察了凝胶化时间。在此，简单地将至即使倒置装入了溶液的容器也不会发生溶液掉落为止的时间定义为凝胶化时间。使聚合物的浓度、缓冲液的pH、离子强度变化。
将凝胶化时间中的聚合物和pH依赖性的结果示于图1，凝胶化时间中的离子强度依赖性的结果示于图2。可知凝胶化时间依赖于预聚物的浓度和缓冲液的pH。此外，即使使缓冲液的离子强度(保持pH的能力的强弱的指标)变化，虽然凝胶化时间变化，但这仅仅是由于随着离子强度降低，无法再保持pH。实际上，同一浓度下的pH与凝胶化时间的关系的图表中绘制由图2、3获得的pH与凝胶化时间的关系后，可获得同样的关系(图4)。
接着，进行了牛奶的凝胶化试验。首先，制成本牛奶凝胶化试验用的预聚物溶液(预聚物浓度:150g/L，溶剂:pH 3.4、200mM)。对牛奶加入该预聚物溶液(牛奶10:预聚物溶液1，体积比)，宏观地对牛奶的流动性进行了评价。此时的凝胶化时间为3分钟。为了进行调节凝胶化时间，制成另一预聚物溶液(预聚物浓度:200g/L，溶剂:pH 3.4、40mM)。使用该预聚物溶液实施上述试验后，结果凝胶化时间被缩短为10秒。
进行了大鼠全血的凝胶化试验。首先，制成本凝胶化试验用的预聚物溶液(预聚物浓度:200g/L，溶剂:pH 3.4、40mM)。对于从大鼠采集的全血，预先实施了肝素处理。将经过肝素处理的全血分成2份，向1份中添加预先制备的预聚物溶液(全血10:预聚物溶液1，体积比)。另1份中未添加预聚物溶液。此时，仅在添加了预聚物溶液的组中确认了凝胶化。
将四分支PEG-SH替换为具有2个SH基的二硫苏糖醇(分子量154.253g/mol)进行了凝胶化试验。首先，制成四分支PEG-MA的预聚物溶液(预聚物浓度:200g/L，溶剂:pH 3.4、40mM)。按照该预聚物的末端MA基与二硫苏糖醇的SH基达到相同摩尔浓度的条件，新制二硫苏糖醇溶液。等体积混合这2种溶液，结果失去流动性，确认了凝胶化。
将四分支PEG-SH替换为分支数为2的末端具有SH基的线性PEG-SH进行了凝胶化试验。首先，制成四分支PEG-MA的预聚物溶液(预聚物浓度:200g/L，溶剂:pH 3.4、40mM)。按照该预聚物的末端MA基与线性PEG-SH的SH基达到相同摩尔浓度的条件，新制线性PEG-SH溶液。等体积混合这2种溶液，结果失去流动性，确认了凝胶化。
将四分支PEG-MA替换为分支数为2的末端具有MA基的线性PEG-MA进行了凝胶化试验。首先，制成四分支PEG-SH的预聚物溶液(预聚物浓度:200g/L，溶剂:pH 3.4、40mM)。按照该预聚物的末端SH基与线性PEG-MA的MA基达到相同摩尔浓度的条件，新制线性PEG-MA溶液。等体积混合这2种溶液，结果失去流动性，确认了凝胶化。
3.杨氏模量的测定
二液混合后的预聚物溶液在注射至体内后，与血液混合而凝胶化。对基于此时的血液的含量的硬度(杨氏模量)的变化进行了考察。按照上述的步骤，制成预聚物溶液(预聚物浓度:50g/L，溶剂:pH 3.8、200mM)。将2种预聚物混合后，进一步改变比例混合牛奶，凝胶化并反应结束后，通过压缩试验求出其杨氏模量(图5)。例如，相对于预聚物溶液加入等体积的牛奶的情况下，表示为50％。越添加牛奶，最终的杨氏模量越低。这是由于通过添加牛奶，预聚物溶液被稀释，凝胶的交联点密度下降。
4.平衡膨润度的测定
实验步骤
溶剂:pH 3.0、20mM的CPB
预聚物浓度:60、120g/L(6、12wt％)
凝胶的制作步骤与上述同样。二液混合后，凝胶化并反应结束后，加入牛奶中，对膨润程度进行了考察。所有浓度的凝胶均以4小时左右达到平衡膨润状态(图6)。60g/L时平衡膨润度为1.7，120g/L时平衡膨润度为2.3，该值与在水中膨润的情况相同(图7)，提示可使用水中的膨润实验中的结果。
5.向大鼠血管的适用
实验步骤
溶剂:pH 4.6、20mM的CPB(以pH 3.8、20mM CPB:pH 5.8、20mM CP＝1:2混合)
预聚物浓度:50g/L(5wt％)
凝胶的制作步骤与上述同样。二液混合后，静置状态时3分钟左右凝胶化(该凝胶化时间可根据pH变更)，因此在此之前向大鼠大腿部的静脉血管注射100微升左右。此时，压迫血管上游部止住血流，预防凝胶注射后立即流动。此外，通过将缓冲液的离子强度降低至20mM，注射后，溶液与血液混合，因而pH容易地上升，立刻凝胶化。保持压迫的状态30秒左右后，松开手，确认凝胶凝固而未流动。此外，经过一定时间后，再次打开患部，确认凝胶未流动。此时的图像示于图8。确认基于凝胶的血管闭塞的效果至少持续2～3周
使用溶剂:pH 3.0、20mM的CPB、预聚物浓度:100g/L(10wt％)的条件的情况下，二液混合后，静置状态时凝胶化需要10分钟以上，但离子强度低，与大鼠的血液混合后，pH上升，立刻凝胶化。
6.向大鼠腹部大动脉的适用实验步骤
溶剂:pH 3.4、40mM的CPB
预聚物浓度:200g/L(20wt％)
用外径0.2mm的注射针穿刺大鼠的腹部大动脉，使其出血。对于出血点，添加二液混合后的预聚物溶液(图9)。在该状态下进行了1分钟的压迫止血，结果确认了止血。此时，作为比较对象组，在未添加预聚物溶液的情况下进行了1分钟同样的压迫止血，结果未确认到止血。

Claims (24)

1.一种由包含第一聚合物的聚合物溶液A和包含第二聚合物的第二聚合物溶液B形成的聚合物材料试剂盒，其中，
所述第一聚合物和所述第二聚合物是可通过相互交联而形成水凝胶的具有聚亚烷基二醇骨架或聚乙烯骨架的亲水性聚合物的组合，
所述第一聚合物和所述第二聚合物具有1×103～1×105的范围内的重均分子量(Mw)，
所述聚合物溶液A和B中的所述第一聚合物和所述第二聚合物的浓度在10～300g/L的范围内，
将所述聚合物A与B混合而得的混合液的pH在3以上且低于7的范围内，离子强度在10～100mM的范围内。
2.根据权利要求1所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述第一聚合物和所述第二聚合物为二分支、三分支或四分支的聚乙二醇。
3.根据权利要求1或2所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述第一聚合物在侧链或末端具有1个以上的亲核性官能团，所述第二聚合物在侧链或末端具有1个以上的吸电子性官能团。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述亲核性官能团选自巯基和氨基，所述吸电子性官能团选自马来酰亚氨基、N-羟基琥珀酰亚氨基(NHS)、磺基琥珀酰亚氨基、邻苯二甲酰亚氨基、咪唑基、丙烯酰基、硝基苯基、和-CO2PhNO2。
5.根据权利要求1～4中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述聚合物溶液A和B的pH均在3以上且低于7的范围内。
6.根据权利要求1～5中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，在存在pH为6.5～8.0的液体的环境下，所述聚合物溶液A与所述聚合物溶液B形成混合状态，形成所述第一聚合物与所述第二聚合物相互交联而得的水凝胶。
7.根据权利要求6所述的聚合物材料试剂盒，其中，通过所述第一聚合物与所述第二聚合物形成的所述水凝胶的凝胶化时间在1～30秒的范围内。
8.根据权利要求6或7所述的聚合物材料试剂盒，其中，通过所述第一聚合物与所述第二聚合物形成的所述水凝胶具有0.9～3.5的范围内的平衡膨润度。
9.根据权利要求6～8中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，通过所述第一聚合物与所述第二聚合物形成的所述水凝胶具有0.1×104～4×104Pa的范围内的杨氏模量。
10.根据权利要求1～9中的任一项所述的聚合物材料试剂盒，其中，所述试剂盒用于止血、血管闭塞、组织被覆、或体液凝固。
11.一种止血剂，其中，由权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
12.一种血管闭塞剂，其中，由权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
13.一种组织被覆剂，其中，由权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
14.一种体液凝固剂，其中，由权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
15.一种包含水凝胶的止血剂、血管闭塞剂、组织被覆剂、或体液凝固剂的制造方法，其中，
包括将包含第一聚合物的聚合物溶液A与包含第二聚合物的第二聚合物溶液B适用于存在pH为6.5～8.0的液体的环境的工序，
所述第一聚合物和所述第二聚合物是可通过相互交联而形成水凝胶的具有聚亚烷基二醇骨架或聚乙烯骨架的亲水性聚合物的组合，
所述第一聚合物和所述第二聚合物具有1×103～1×105的范围内的重均分子量(Mw)，
所述聚合物溶液A和B中的所述第一聚合物和所述第二聚合物的浓度在10～300g/L的范围内，
将所述聚合物A与B混合而得的混合液的pH为3以上且低于7，离子强度在10～100mM的范围内。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，包括在存在pH为6.5～8.0的液体的环境下，将所述聚合物溶液A与所述聚合物溶液B混合的工序。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，包括在将所述聚合物溶液A和所述聚合物溶液B滴加于载体后，使该载体与存在pH为6.5～8.0的液体的环境接触的工序。
18.根据权利要求15～17中的任一项所述的方法，其中，所述聚合物溶液A和B的pH均在3以上且低于7的范围内。
19.一种止血方法，其中，使用权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒。
20.一种血管闭塞方法，其中，使用权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒。
21.一种组织被覆方法，其中，使用权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒。
22.一种体液凝固方法，其中，使用权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒。
23.一种医疗设备，其中，由权利要求1～10中的任一项所述的聚合物材料试剂盒形成。
24.根据权利要求23所述的医疗设备，其中，聚合物溶液A和聚合物溶液B的至少一种收纳于喷雾器中。
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