CN103957948B - 止血组合物 - Google Patents

止血组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103957948B
CN103957948B CN201280057529.6A CN201280057529A CN103957948B CN 103957948 B CN103957948 B CN 103957948B CN 201280057529 A CN201280057529 A CN 201280057529A CN 103957948 B CN103957948 B CN 103957948B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hemostatic composition
cross
polymer
group
hydrophilic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280057529.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103957948A (zh
Inventor
H·居勒
J·赫芬戈夫
A·格斯尔
K·戈尔纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
Original Assignee
Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baxter Healthcare SA, Baxter International Inc filed Critical Baxter Healthcare SA
Publication of CN103957948A publication Critical patent/CN103957948A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103957948B publication Critical patent/CN103957948B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/32—Bones; Osteocytes; Osteoblasts; Tendons; Tenocytes; Teeth; Odontoblasts; Cartilage; Chondrocytes; Synovial membrane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种止血组合物，其包含：a)适用于止血的呈颗粒形式的生物相容性聚合物，和b)一种包含反应基团的亲水性聚合组分。

Description

止血组合物
技术领域
本发明涉及止血组合物及制造该组合物的方法。
背景技术
由例如WO98/008550A或者WO2003/007845A可知包含生物相容的、生物可降解的、干燥稳定的粒状材料的呈干燥储存稳定形式的止血组合物。这些产品已经成功地应用于止血领域。是一种强力和多用途的止血剂，其由可在含凝血酶的溶液中溶胀从而形成可流动软膏的粒状明胶基质组成。
因为这种产品要应用于人类，有必要为最终产品和其组分的质量、贮存稳定性和无菌程度提供最高安全标准。另一方面，其生产和处理应该尽可能便利和有效。
另一方面，人们已经发现，在止血减损(impaired hemostasis)的情况下(例如在肝素化后)上述用于伤口愈合的止血组合物不能诱导止血。因此，需要提供一种止血性能提高的材料和组合物。而且，当所述组合物施用于伤口时，施用于组织的组合物还需要有很强的粘附性。还需要提供在施用于伤口之后具有适当的溶胀性能的材料。
本发明的目的在于克服这些问题，并提供一种适当的粘附性能改善的止血组合物，以及提供制造这种止血组合物的方法。所述组合物以便捷和适于使用的方式被提供。该产品将优选被提供为如下产品形式：能够方便地提供“即用型”止血组合物，其能够被直接地施用于损伤处而不涉及任何耗时的重构(reconstitution)步骤。
发明内容
因此，本发明提供了一种止血组合物，其包含：a)适用于止血的呈颗粒形式的生物相容性聚合物，和b)一种包含反应基团的亲水性聚合组分。
呈颗粒形式的生物相容性聚合物和一种亲水性聚合组分的组合提供了一种止血性能改善的和组织粘附性能改善的止血组合物。当诱导止血失败、例如在止血减损(impairedhemostasis)的情况下(例如在肝素化后)，该止血组合物特别适用于伤口处理。根据本发明的组合物能够改善止血。进一步地，当应用于伤口时，根据本发明的组合物表现出很强的组织粘附性。
在和出血组织接触后，亲水性聚合组分和血液蛋白之间的交联反应可导致具有密封和止血性能的凝胶的形成。组织蛋白表面也会发生交联，并且取决于生物相容性聚合材料的性质，生物相容性聚合材料也会发生交联。后一反应有助于改善组合物材料对伤口组织表面的粘附性。
本发明的另一方面涉及处理损伤的方法，所述方法包括将止血组合物给药于损伤位点。
本发明提供一种用于处理损伤的试剂盒，所述试剂盒包含此处公开的止血组合物和使用说明。
本发明也涉及制造根据本发明的止血组合物的方法，使得组合物以便利的方式很容易地用于医疗用途。本发明进一步涉及将止血组合物释放至病人靶位点的方法，所述方法包括将根据本发明的方法制造的止血组合物释放至靶位点。根据另一方面，本发明涉及一种通过根据本发明的方法获得的终产品容器，其包含本发明所述的止血组合物。本发明同样涉及一种提供即用型止血组合物的方法，所述方法包括将根据本发明所述方法生产的止血组合物与药学上可接受的粘合剂相接触。本发明还涉及一种包含终产品容器和其他施用组合物的工具(例如用于粘合剂的容器)的试剂盒。根据本发明的组合物对于出血位点的止血是特别有用的，所述出血位点包括外科出血位点、创伤出血位点等。组合物的示例性用途是用于密封在为血管导管插入术产生的血管渗透之上的组织管道(tissue tract)。
具体实施方式
本发明提供了一种改进的止血组合物。根据本发明的止血组合物包含呈颗粒形式的生物相容性聚合物，例如生物相容性聚合物(例如明胶、纤维蛋白、壳聚糖、纤连蛋白、胶原蛋白，特别是适用于止血的明胶(“止血生物相容性聚合物组分”或“止血聚合物”))的颗粒。将一种包含反应基团的亲水性聚合组分与该用于止血的生物相容性聚合物混合。根据本发明，聚合物组分的反应基团保持其反应性直到该组合物被置于临床应用位点，例如，置于伤口上。
适用于止血的呈颗粒形式的生物相容性聚合物可以包括在二维各向同性的或者非各向同性的形式。例如，根据本发明的生物相容性聚合物可以是颗粒、微粒或者纤维状；并且可以以不连续的结构、例如呈粉末形式存在。
根据一种优选的实施方式，所述生物相容性聚合物是可吸收液体的。例如，一旦与液体例如水溶液或悬浮液(尤其是缓冲液或者血液)相接触，该聚合物就吸收液体，并且将取决于水化程度而显示出一定程度的溶胀。材料优选可吸收大约200wt％至大约2000wt％、尤其优选大约400wt％至大约1300wt％的水或者缓冲水溶液，对应于亚单位的单个颗粒的直径或宽度的名义提高范围是例如大约50％至大约500％、通常是大约50％至大约250％。例如，如果(干燥)颗粒具有优选0.01mm至1.5mm、尤其优选0.05mm至1mm的粒度范围，完全水化的组合物(例如在给药于伤口后或者在与缓冲水溶液接触后)可以具有0.05mm至3mm、尤其优选0.25mm至1.5mm的粒度范围。
取决于使用意图，本发明优选的生物相容性聚合物的平衡溶胀将在例如400％至1300％，优选500％至1100％的范围内。该平衡溶胀可以例如(对于交联聚合物)通过改变交联程度而被控制，反过来可以通过改变交联条件比如交联方法、交联剂的暴露时间、交联剂的浓度、交联温度等而实现交联程度改变。在不同的应用中，具有不同平衡溶胀值的材料表现不同。例如，采用溶胀值在700％至950％范围内的交联明胶材料最容易实现抑制肝脏去皮模型(liver divot model)出血的能力。对于股动脉插入，范围在500％至600％之间的较低的平衡溶胀值更加成功。因此，控制交联和平衡溶胀的能力容许本发明的组合物为多种用途进行优化。除了平衡溶胀之外，在释放至靶位点之前立即控制材料的水合也是重要的。水合和平衡溶胀当然是密切相关的。0％水合的材料是不溶胀的。100％水合的材料将是其处于平衡水分含量。在0％和100％之间的水合将对应于在最小与最大含量之间的溶胀。
根据本发明优选的实施方式，所述生物相容性聚合物和亲水性聚合组分呈软膏形式存在，优选和粘合剂共同存在，其中聚合组分的反应性被保留。
本发明所述的适用于止血的呈颗粒形状的生物相容性聚合物可能由生物学聚合物或非生物学聚合物形成。适合的生物学聚合物可能包括蛋白质、多糖、生物学聚合物、非生物学聚合物、及它们的衍生物和组合。适合的蛋白质包括明胶、胶原蛋白、白蛋白、血红蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、酪蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、角蛋白、和层粘连蛋白、及它们的衍生物和组合。特别优选的是使用明胶或可溶性非纤维状胶原蛋白，更优选明胶，示例性明胶配方如下文中所示。其他适合的生物学聚合物包括多糖，例如糖胺聚糖、淀粉、纤维素、右旋糖酐、半纤维素、木聚糖、琼脂糖、海藻酸盐和几丁聚糖、及它们的衍生物和组合。适合的非生物学聚合物可选择通过以下两种机理进行降解：即(1)打断聚合骨架；或(2)降解支链，导致聚合物溶于水。适用于止血的典型的非-生物相容性聚合物包括合成物，例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙撑亚胺、聚乙烯树脂、聚交酯-乙交酯、聚已酸丙酯、聚氧化乙烯、及它们的衍生物和组合。也可以是不同类型聚合物的组合(例如蛋白质和多糖的组合、蛋白质和非生物学水凝胶状聚合物的组合等)。
术语“衍生物”包括任何经化学修饰的聚合物，例如交联聚合物。
优选的止血聚合物包括亲核基团，例如氨基基团，尤其是如果亲水性聚合组分含有给药(例如，伤口环境中)时可以和氨基基团反应的反应基团的话。
根据本发明优选的实施方式，所述生物相容性聚合物选自下组：明胶、胶原蛋白、白蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白和它们的衍生物(定义如上所述)；尤其优选的聚合物是明胶或胶原蛋白；尤其优选交联明胶。
根据本发明优选的实施方式，适于用于止血的生物相容性聚合物包含交联蛋白、交联多糖、交联生物学聚合物、交联非生物学聚合物、或它们的混合物。
非交联聚合物可能以任何适于重构的方式交联，例如，重构形成止血聚合物适宜的水凝胶基。例如，可能使用双功能或多功能交联剂来交联聚合分子，所述交联剂共价地连接两种或两种以上的聚合物分子链。示例性的双功能交联剂包括乙醛、环氧化物、琥珀酰亚胺、碳二亚胺、顺丁烯二酰亚胺、叠氮化物、碳酸酯、异氰酸酯、二乙烯基砜、乙醇、胺、酰亚胺(imidate)、酸酐、卤化物、硅烷、重氮基醋酸酯、氮丙啶等。作为另一种选择，交联也可以通过使用氧化剂或其他制剂例如高碘酸盐来实现，这些试剂可活化聚合物的侧链或基团使得它们可以和其他侧链或基团反应以形成交联键。交联的另外一种方法包括将聚合物暴露于辐射例如γ辐射，以活化聚合物链从而允许交联反应。脱水热交联(Dehydrothermal crosslinking)方法也是适宜的。优选的用于交联明胶分子的方法如下所述。
一旦施用于伤口，生物相容性止血聚合物就形成能够形成血流屏障的有效基质。具体地讲，生物相容性聚合物的溶胀特性能够使其成为有效的抑制出血和再出血过程的机械屏障。
在优选的实施方式中，根据本发明的止血组合物作为颗粒制品形式被提供或使用。根据优选的实施方式，适合用于止血的生物相容性聚合物颗粒包含交联蛋白、交联多糖、或交联非生物学聚合物、或它们的混合物。
如上所述，适用于止血的生物相容性聚合物优选是颗粒状材料。当暴露于液体(即粘合剂)时，该粒状材料能够迅速地溶胀，并且呈这种溶胀形式能够有助于形成能够涂敷于出血位点的可流动软膏。生物相容性聚合物例如明胶，可以作为胶片被提供，然后能够被磨碾，从而形成粒状材料。该粒状材料包含的大部分颗粒(例如90％w/w以上)的颗粒尺寸优选为10至1,000μm，尤其是50至700μm。
根据一个优选的实施方式，所述适用于止血的呈颗粒形式的生物相容性聚合物是交联明胶。如果与适当的稀释剂相接触，该干燥交联明胶粉末能够被迅速地制备成再水合物(re-hydrate)。明胶颗粒、特别是呈明胶粉形式的明胶颗粒，优选包含相对大的颗粒、也称作碎片或者亚单位的颗粒，如同在WO98/08550A和WO2003/007845A中描述的那样。优选的(中值)粒度将是10至1,000μm的范围、优选50至700μm，但在该优选范围之外的粒度可以在许多环境中获得应用。当暴露于液体，例如体液时，干燥组合物还将显示出显著的“平衡溶胀”。优选地，所述溶胀值将在400％至1000％的范围内。可以通过由当明胶水凝胶粉末完全水化并且因此完全溶胀时的重量减去明胶水凝胶粉末的干重来确定“平衡溶胀”。该差值然后除以干重、并且乘以100，得到溶胀测量值。应该在将材料暴露于升高的温度持续足以基本上除去所有残留水份的时间例如120℃、两个小时后测量干重。通过将干燥材料浸没在适当的稀释剂比如盐水中保持足以使含水量变成常数的时间周期、典型地在室温下保持18到24小时，能够实现材料的平衡水合。
用于制造交联明胶的示例性方法如下所述。在水溶液中获得并悬浮明胶，以形成非交联水凝胶，典型地，其固体含量为1wt％至70wt％，通常为3％wt％至10wt％。典型地，通过暴露于戊二醛(例如在水缓冲液中0.01％至0.05％w/w，0℃至15℃下过夜)、高碘酸钠(例如0.05M，在0℃至15℃下48小时)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(“EDC”)(例如0.5％至1.5％w/w室温下过夜)、或暴露于0.3至3兆拉德剂量的γ放射或电子束放射，使明胶交联。作为另一种选择，明胶颗粒可以悬浮在醇中，优选在甲醇或乙醇中，其固体含量为1wt％至70wt％，通常为3wt％至10wt％，明胶通过暴露于交联剂典型地如戊二醛(例如0.01％至0.1％w/w，室温下过夜)而交联。在乙醛的例子中，pH值优选保持在大约6至11，优选7至10。当采用戊二醛进行交联时，通过希夫氏碱来形成交联，并通过随后的还原反应例如通过用硼氢化钠处理来稳定。交联之后产生的颗粒在水中被冲洗，并可选地在醇中被漂洗，然后干燥。产生的干燥粉末然后被提供在此处所述的最终容器中。
优选地，生物相容性聚合物呈干燥颗粒形式被提供，以用于制造根据本发明的止血组合物。根据本发明的“生物相容性聚合物干燥粒状制品”由例如WO 98/08550A已知。优选地，聚合物是生物相容的、生物可降解的、干燥稳定的粒状材料。
根据本发明提供的干燥聚合物通常的颗粒尺寸为10至1,000μm。通常，聚合物颗粒具有10-1000μm、优选50-700μm(平均粒径)的平均粒径(“平均粒径”是通过激光衍射法测量的平均粒径；“中值粒度”(或者质量中值粒径)是将频率分布分割一半的粒直径；给定制品百分之五十的颗粒具有较大直径，百分之五十的颗粒具有较小直径)。施用较大的颗粒基本取决于医学需要；具备较小粒径的颗粒在制造过程中经常更难于处理。因此，干燥的聚合物呈颗粒形式被提供。尽管术语“粉(末)”和“粒状(或者粒子)”有时被用于区别不同种类的材料，粉(末)在此被限定为粒状材料的特殊亚类。特别地，粉末是指具有较细粒径、因此当流动时具有更大的形成结块倾向的粒状材料。颗粒包括不会倾向于形成结块的粗团粒材料，除非当湿润时。对于本发明，所使用的颗粒为那些可以采用适当的涂层技术涂覆的颗粒。因此，根据本发明的聚合物颗粒的颗粒尺寸可以通过该技术的要求被容易地调整并优化至适应特定的涂层工艺。
根据本发明的止血组合物的亲水性聚合组分(也称为“反应亲水性组分”或“亲水性(聚合的)交联剂”)为亲水性交联剂，一旦将止血组合物施用于病人(例如，施用于病人的伤口处或者病人身上另一个需要止血活性的地方)，该亲水性交联剂就能够与它的反应基团起反应。因此，对于本发明而言，重要的是，当施用于病人时，聚合组分中的反应基团是反应性的。因此，制造根据本发明的止血组合物时，在制造工艺期间必须使得聚合组分中的反应基团被保留，一旦将止血组合物施用于伤口，该反应基团应该发生反应。
这可以通过多种方式实现。例如，通常，亲水性聚合组分具有接触水后易于水解的反应基团。因此，在将止血组合物给药于病人之前、尤其在制造期间，必须防止止血组合物与水或水相液体过早的接触。然而，在制造期间，当反应基团的反应被抑制时(例如处于低pH)，亲水性聚合组分的处理还可能在水相介质中进行。如果亲水性聚合组分能够被熔化，则能够将熔化后的亲水性聚合组分喷到、或者印刷到生物聚合物的基质上面。也有可能将干燥形式(例如粉末)的亲水性聚合组分与适用于止血的干燥形式的生物相容性聚合物相混合。如有必要，则能够将温度的升高应用于熔化被散布的适用于止血的生物相容性聚合物的亲水性聚合组分，以便得到止血组合物的持久涂层。可选地，这些亲水性聚合组分能够被加入到惰性有机溶剂(同亲水性聚合组分的反应基团相比为惰性的)中，并且加到生物材料的基质上。这些有机溶剂的例子有干燥的乙醇、干燥的丙酮或者干燥的二氯甲烷(例如它们对于亲水性聚合组分，比如用NHS-酯取代的PEGs是惰性的)。
术语“一种包含反应基团的亲水性聚合组分”是指根据本发明的止血组合物将第二种或更多种具有亲核反应基团的亲水性聚合组分排除在外。
在一种优选的实施方式中，亲水性聚合物组分是单一的亲水性聚合物组分，并且是聚环氧烷聚合物，优选包含聚合物的PEG。该反应性聚合物中的反应基团优选是亲电基团。
反应性亲水性组分可以是多亲电性聚环氧烷聚合物，例如多亲电性的PEG。反应性亲水性组分能够包括两个以上亲电基团，优选PEG包含两个以上选自琥珀酰亚胺酯(-CON(COCH2)2)、醛(-CHO)和异氰酸酯(-N＝C＝O)的反应基团，例如在WO2008/016983A(通过引用将其全部内容并入本文)中公开的组分以及市场中可以买到的商品名的产品中的组分。
根据本发明的亲水性聚合交联剂中优选的亲电基团是可与蛋白质中的氨基、羧基、硫醇基和羟基发生反应的基团、或者它们的混合物。
在碳二亚胺异氰酸酯、或THPP(β-[三(羟甲基)膦基]丙酸)存在的条件下，优选的对氨基特异性反应的基团是NHS-酯基、亚氨酯基、醛基、羧基，尤其优选的是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯(＝季戊四醇四[1-1’-氧-5’-琥珀酰亚胺戊酸酯-2-聚氧代乙二醇]醚(＝NHS-PEG，MW10,000)。
优选的对羧基特异性反应的基团是在碳二亚胺存在下的氨基。
优选的对硫醇基特异性反应的基团是顺丁烯二酰亚胺或者卤代乙酰基。
优选的对羟基特异性反应的基团是异氰酸酯基。
在亲水性交联剂上的反应基团可以相同(功能性同型)或者不同(功能性异型)。亲水性聚合组分可能具有两种反应基团(同型双功能的基团或者异型双功能的基团)或更多种反应基团(同型/异型三功能的基团)。
在具体的实施方式中，材料是合成聚合物，优选包含PEG。该聚合物可以是PEG的衍生物，该衍生物包含适合于交联并且粘附至组织的活性侧基。
借助这些反应基团，亲水性反应性聚合物具有交联血液蛋白质、以及组织表面蛋白质的能力。与生物材料交联也是可能的。
所述多亲电性聚环氧烷可以包括两个以上琥珀酰亚胺基。所述多亲电性聚环氧烷可以包括两个以上马来酰亚胺基团。
优选地，所述多亲电性聚环氧烷可以是聚乙二醇或其衍生物。
在最优选的实施方式中，亲水性聚合组分是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯(＝COH102，亦即，季戊四醇四[1-1’-氧代-5'-琥珀酰亚胺戊酸酯-2-聚氧代乙二醇]醚)。
该亲水性聚合组分是亲水性交联剂。根据一种优选的实施方式，该交联剂具有超过两个用于交联的反应基团(“臂”)，例如具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、或更多个具有用于交联的反应基团的臂。例如，NHS-PEG-NHS是根据本发明有效的亲水性交联剂。然而，对于一些实施方式，可以更优选4-臂聚合物(例如4-臂-p-NP-PEG)；基于相同的原理，对于那些其中多个反应性交联为有利的实施方式，甚至可以更优选8-臂聚合物(例如8-臂-NHS-PEG)。另外，根据本发明的亲水性交联剂是聚合物，即，由重复结构单元组成的大分子(巨分子)，所述结构单元典型地通过共价化学键相连接。根据本发明的亲水性聚合物组分应该具有至少1000Da的分子量(以便适当地用作根据本发明的止血组合物中的交联剂)；优选根据本发明的交联聚合物的分子量为至少5000Da、尤其优选至少8000Da。
对于一些亲水性交联剂，碱性反应条件的存在(例如在给药位点处)是优选的，或者对于功能特性是必需的(例如对于在给药位点处更快的交联反应而言)。例如，碳酸盐或者碳酸氢盐离子(例如，作为pH7.6以上、优选8.0以上、尤其是8.3以上的缓冲液)可以在给药位点处被额外地提供(例如作为缓冲溶液、或者作为用这样一种缓冲液浸渍的织物或衬垫)，从而允许改进根据本发明的止血组合物的性能、或者允许有效地用作止血材料和/或伤口粘附材料。
在根据本发明的组合物中的亲水性聚合组分的反应性(如上所述，起交联剂作用)被保留在组合物中。这意味着交联剂的反应基团还没有与止血组合物起反应，并且未被水进行水解(或者至少水解量不显著，不会对本发明组合物的止血功能产生消极后果)。这能够通过将止血聚合物与亲水性交联剂进行组合而实现，所述组合的方式不会导致交联剂中的反应基团与止血聚合物、或者与水发生反应。通常，这包括省略含水环境(或者润湿)、尤其是无酸性条件下(假如交联剂在酸性条件下无反应性)的润湿。这允许得到反应性止血材料。
根据本发明一个特别优选的止血组合物，该生物相容性聚合物是交联明胶，并且所述亲水性聚合组分是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯(＝NHS-PEG；产品中的COH102)。
优选根据本发明的止血组合物中，生物相容性聚合物对于亲水性聚合组分的比率是0.1-50％(w/w)、优选5-40％(w/w)。
根据本发明的止血组合物优选以软膏形式被提供，其中该软膏形式是由于粘合剂组分的存在而形成的。“粘合剂”是一种易与水混合的或在水中可溶的物质、或以其他方式容易被体液渗透的物质，并且适于和呈颗粒形式的生物相容性聚合物组合形成软膏状组合物。根据本发明的粘合剂可以保留亲水聚合组分的长期反应性。粘合剂优选为有点粘性的液体或粘弹性物质。
根据优选的实施方式，所述粘合剂包含、或者是一种选自下组的物质：甘油及其衍生物(例如丙二醇、丙三醇乙氧基化合物)、DMSO、乙醇、聚乙二醇和泊咯沙姆、及它们的组合。
可以调整本发明的软膏形式的黏稠度来满足特定需要和预期用途。取决于例如粘合剂的性质和含量，所述黏稠度可以被调整为易被扩散的黏稠度。如果需要为更具成形性-至少在给药后能够保持该形状一段时间，则也可以被调整为更粘的形式。
为了尽可能长久地保持生物相溶性聚合物呈颗粒形式(特别是储存期间)，优选使用水含量低的粘合剂。因此，优选所述粘合剂具有的水含量(％v/v)低于5％、优选低于2％、更优选低于1％。
根据优选的实施方式，最终容器进一步含有有效量的稳定剂，以便抑制当暴露于灭菌辐射时聚合物的改变，稳定剂优选是抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸的其它盐、或者抗氧化剂。
根据本发明的止血组合物优选能稳定保存至少12个月，尤其是至少24个月。
根据本发明的止血组合物中还可以存在其他组分。根据优选的实施方式，根据本发明的止血组合物可以进一步包含选自下组的物质：抗纤维蛋白溶解剂、促凝剂、血小板活化剂、抗生素、血管收缩剂、色素、生长因子、骨形态发生蛋白质和止痛药。
根据本发明的止血组合物可以进一步包含明胶和多价亲核物质、优选人血清白蛋白的组合物，可选地为碱性pH值(例如pH8-11，优选9-10，尤其是pH9.5)。该两种组分可以共同施用于损伤处。
根据另一个方面，本发明涉及一种根据本发明的止血组合物用于处理选自下组的损伤的用途：伤口、出血、受损组织、出血组织和/或骨缺损。
本发明还涉及一种处理选自下组的损伤的方法：伤口、出血、受损组织和/或出血组织，所述方法包括给药本发明的组合物到损伤部位。
根据另一个方面，本发明提供了一种用于处理选自下组损伤的试剂盒：伤口、出血、受损组织和/或出血组织，所述试剂盒包含：
A)根据本发明的止血组合物；和
B)使用说明。
本发明同样涉及一种制造根据本发明的止血组合物的方法，包括混合步骤，优选混合适用于止血的生物相容性聚合物、一种包含反应基团的亲水性聚合组分和粘合剂，其中聚合组分的反应性被保留。
根据另一个方面，本发明进一步提供一种将根据本发明的止血组合物释放至病人身上靶位点的方法，所述方法包括将根据本发明方法制造的止血组合物释放至靶位点。尽管在特定实施方式中，干燥组合物也能够被直接地施用于靶位点(并且可选地必要时在靶位点和药学可接受的稀释剂接触)，但优选在给药于靶位点之前使干燥的止血组合物与药学可接受的稀释剂相接触，以便得到呈润湿形式、尤其是水凝胶形式的止血组合物。
本发明还涉及一种通过根据本发明所述方法获得的完备的最终容器。该最终容器含有呈无菌、储存稳定并且可销售形式的组合组分。该最终容器能够是任何适合于容纳(并储存)药学可给药的化合物的容器。
附图说明
结合下述实施例和附图，进一步描述本发明，本发明并不限于这些实施例和附图。
图1显示了混合有11wt％NHS-PEG的交联明胶和聚乙二醇(MW＝200)(实施例1)作为粘合剂在肝脏击打损伤模型中施用5分钟后的图像。文中使用下述缩写：RT，即室温。
实施例
实施例1
在50ml的试管中，使用直立圆筒混合机在室温下将交联明胶颗粒和1.6g的NHS-PEG(＝11wt％)混合至少30分钟。获得两种组分的均一混合物。添加9g作为粘合剂的聚乙二醇(MW＝200)，然后手动混合全部成分。获得均一的软膏状产品。
用4ml该产品填充具有雄锁紧接口的5mL注射器。该产品适于直接由注射器或经由额外的涂药器尖端施用于出血伤口。
实施例2：
在50ml的试管中，使用直立圆筒混合机在室温下将交联明胶颗粒和1.6g的NHS-PEG(＝11wt％)混合至少30分钟，获得两种组分均一的混合物。添加9g作为粘合剂的Pluronic L-61TM(MW＝200)，然后手动混合全部成分，获得均一的软膏状产品。
用4ml该软膏状产品填充具有雄锁紧接口的5mL注射器。该产品适于直接由注射器或经由额外的涂药器尖端施用于出血伤口。
实施例3：活体研究
在击打(punch)或活组织检查的肝脏损伤处，测试实施例1和2的产品对于肝素化动物(猪)的止血功效。一系列损伤中的每一个都用该产品局部处理，该产品可以从注射器经涂药器尖端施用。润湿的纱布被用于帮助测试产品贴附损伤处，启动计时器。30秒后移除盐水润湿的贴附纱布，在测试产品施用30秒、1分钟、2分钟、5分钟和10分钟后评估出血程度。用血液饱和、但没有活动性出血的产品，打分为“0”(零)。在评估5分钟后，用盐水冲洗过量的测试物品使其离开损伤处。所选配方的性能在5分钟时的评估结果见于图1。

Claims (12)

1.止血组合物，其包含：
a)适用于止血的呈颗粒形式的生物相容性聚合物，其中所述呈颗粒形式的生物相容性聚合物为交联蛋白、交联多糖、交联非生物学聚合物、或它们的混合物，和
b)一种包含亲电反应基团的亲水性聚合交联剂，其中，所述生物相容性聚合物和所述亲水性聚合交联剂呈软膏形式和粘合剂共同存在，其中聚合交联剂的反应性被保留，所述亲水性聚合交联剂为聚环氧烷聚合物，以及
其中，所述止血组合物中不存在第二种或更多种具有亲核基团的亲水性聚合交联剂。
2.如权利要求1所述的止血组合物，其特征在于，所述包含亲电反应基团的亲水性聚合交联剂为聚乙二醇PEG。
3.如权利要求1或2所述的止血组合物，其特征在于，所述包含亲电反应基团的亲水性聚合交联剂为多亲电性聚环氧烷聚合物。
4.如权利要求1或2所述的止血组合物，其特征在于，所述包含亲电反应基团的亲水性聚合交联剂为季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯。
5.如权利要求1或2所述的止血组合物，其特征在于，所述包含亲电反应基团的亲水性聚合交联剂是包含两种以上选自下组的反应基团的PEG：琥珀酰亚胺酯(-CON(COCH2)2)、醛(-CHO)和异氰酸酯(-N＝C＝O)。
6.如权利要求1或2所述的止血组合物，其特征在于，所述粘合剂包含、或者是一种选自下组的物质：甘油及其衍生物、DMSO、乙醇、聚乙二醇和泊洛沙姆、及它们的组合。
7.如权利要求1或2所述的止血组合物，其特征在于，所述粘合剂具有的水含量(％v/v)低于5％。
8.如权利要求1或2所述的止血组合物，其特征在于，所述粘合剂具有的水含量(％v/v)低于2％。
9.如权利要求1或2所述的止血组合物，其特征在于，所述粘合剂具有的水含量(％v/v)低于1％。
10.如权利要求1至9中任一项所述的止血组合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于处理选自下组的损伤：伤口、出血、受损组织、出血组织和/或骨缺损。
11.用于处理选自下组的损伤的试剂盒：伤口、出血、受损组织和/或出血组织，所述试剂盒包括：a)如权利要求1至9中任一项所述的止血组合物；和b)使用说明。
12.用于制造如权利要求1至9中任一项所述的止血组合物的方法，包括混合步骤：混合适用于止血的生物相容性聚合物、一种包含亲电反应基团的亲水性聚合交联剂和粘合剂以得到呈软膏形式的止血组合物，其中所述亲水性聚合交联剂为聚环氧烷聚合物，以及聚合交联剂的反应性被保留。
CN201280057529.6A 2011-10-11 2012-10-10 止血组合物 Active CN103957948B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161545926P 2011-10-11 2011-10-11
US61/545,926 2011-10-11
PCT/EP2012/070057 WO2013053755A2 (en) 2011-10-11 2012-10-10 Hemostatic compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103957948A CN103957948A (zh) 2014-07-30
CN103957948B true CN103957948B (zh) 2016-10-26

Family

ID=47018201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280057529.6A Active CN103957948B (zh) 2011-10-11 2012-10-10 止血组合物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20130090291A1 (zh)
EP (2) EP2766058B1 (zh)
JP (2) JP6195568B2 (zh)
KR (1) KR102135484B1 (zh)
CN (1) CN103957948B (zh)
AU (1) AU2012318258B2 (zh)
CA (1) CA2851338C (zh)
ES (1) ES2938566T3 (zh)
HK (1) HK1201212A1 (zh)
IL (1) IL231963A0 (zh)
MX (1) MX346958B (zh)
WO (1) WO2013053755A2 (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2259803B2 (en) 2008-02-29 2019-03-13 Ferrosan Medical Devices A/S Device for promotion of hemostasis and/or wound healing
KR102143252B1 (ko) * 2011-10-11 2020-08-11 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
KR102135484B1 (ko) 2011-10-11 2020-07-20 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
WO2013053759A2 (en) * 2011-10-11 2013-04-18 Baxter International Inc. Hemostatic compositions
CA2865349C (en) 2012-03-06 2021-07-06 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
CA2874290C (en) 2012-06-12 2020-02-25 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
US9724078B2 (en) 2013-06-21 2017-08-08 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
CA2928963C (en) 2013-12-11 2020-10-27 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition comprising an extrusion enhancer
JP2015137430A (ja) * 2014-01-20 2015-07-30 国立大学法人福井大学 ゲル繊維およびその不織布
CN106999621B (zh) 2014-10-13 2020-07-03 弗罗桑医疗设备公司 用于止血和伤口愈合的干组合物
US10653837B2 (en) 2014-12-24 2020-05-19 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
CN104491917B (zh) * 2014-12-30 2018-01-09 广州市拜特凇医药科技有限公司 一种含有peg或其衍生物的生物材料
EP3316930B1 (en) 2015-07-03 2019-07-31 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
CN105536039A (zh) * 2015-12-25 2016-05-04 北京大清生物技术有限公司 一种可吸收流体止血材料及其制备方法与应用
CN106581737B (zh) * 2017-01-06 2019-09-06 哈尔滨鼓润生物技术有限公司 一种止血组合物及其制备方法
CN108498879B (zh) 2017-02-28 2021-12-28 苏州安德佳生物科技有限公司 黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用
MX2019010731A (es) * 2017-03-09 2019-11-01 Baxter Int Sistema y metodos de deposicion de disolventes.
CN107537056A (zh) * 2017-09-11 2018-01-05 杭州亚慧生物科技有限公司 一种硬脑膜封合凝胶及其制备方法与应用
JP7110360B2 (ja) 2017-10-09 2022-08-01 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥方法
KR101989054B1 (ko) * 2017-11-28 2019-06-13 (주)다림티센 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 용기
KR101990069B1 (ko) * 2017-11-28 2019-06-18 ㈜솔시온바이오메디칼 뼈 지혈용품 조성물
CN110025821A (zh) 2018-01-12 2019-07-19 北京环球利康科技有限公司 使用生物相容性止血剂和组织封闭剂的组合物处理活动性出血的方法
CN108187128B (zh) * 2018-02-07 2021-08-31 广州迈普再生医学科技股份有限公司 一种可吸收的止血骨蜡及其制备方法
KR20210008479A (ko) 2018-05-09 2021-01-22 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 지혈 조성물을 제조하는 방법
CN108744019B (zh) * 2018-06-20 2021-05-25 王文涛 一种促成骨的可快速吸收止血骨蜡
CN110732037B (zh) * 2018-07-20 2023-05-26 广州倍绣生物技术有限公司 止血糊剂及其制备方法
IL262716A (en) * 2018-11-01 2018-11-29 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Oxidized cellulose preparations
KR102220832B1 (ko) * 2018-12-13 2021-02-25 건양대학교 산학협력단 세포 독성이 감소된 생체흡수성 뼈 지혈제의 제조방법
JP7495426B2 (ja) 2019-03-14 2024-06-04 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥容器用充填治具、システム及び使用方法
CN111714687A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 广东博与再生医学有限公司 一种骨止血材料及其制备方法
EP3996758B1 (en) 2019-07-12 2023-07-26 Cilag GmbH International Haemostatic powder
KR20210052099A (ko) * 2019-10-31 2021-05-10 주식회사 삼양바이오팜 분말형 지혈제 조성물 및 이의 제조 방법
CN110947027B (zh) * 2019-11-27 2021-05-04 江南大学 一种抑菌型促进创面修复的自愈合水凝胶敷料
SE544460C2 (en) * 2019-12-18 2022-06-07 Amferia Ab Improved wound care device
WO2021128050A1 (en) * 2019-12-25 2021-07-01 Guangzhou Bioseal Biotech Co., Ltd. Hemostatic paste and uses thereof
CN111632189B (zh) * 2020-05-27 2021-12-14 深圳先进技术研究院 基于海洋源明胶的可注射水凝胶止血剂及应用和应用方法
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
MX2023008169A (es) 2021-01-08 2023-09-12 Cilag Gmbh Int Polvo sellador biorreabsorbible.
DE112022005304T5 (de) * 2021-11-05 2024-08-29 Theracion Biomedical Co. Ltd Biokompatibles pulverförmiges hämostatisches mittel und verfahren zu dessen herstellung
JP2023092391A (ja) 2021-12-21 2023-07-03 富士フイルム株式会社 止血材組成物
JP2023092390A (ja) 2021-12-21 2023-07-03 富士フイルム株式会社 止血材組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6312725B1 (en) * 1999-04-16 2001-11-06 Cohesion Technologies, Inc. Rapid gelling biocompatible polymer composition
CN101594890A (zh) * 2006-08-02 2009-12-02 巴克斯特国际有限公司 速效干燥密封剂以及使用和制备方法

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2507244A (en) 1947-04-14 1950-05-09 Upjohn Co Surgical gelatin dusting powder and process for preparing same
CH264752A (de) 1947-06-03 1949-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Trägern für Arzneimittel.
US3089815A (en) 1951-10-11 1963-05-14 Lieb Hans Injectable pharmaceutical preparation, and a method of making same
SE420565B (sv) 1974-06-06 1981-10-19 Pharmacia Ab Hjelpmedel for intravaskuler administraring for anvendning i samband med intravaskuler administrering av en losning eller en suspension av ett diagnostiseringsmedel
US4013078A (en) 1974-11-25 1977-03-22 Feild James Rodney Intervertebral protector means
JPS5823410B2 (ja) 1974-11-12 1983-05-14 株式会社クラレ ヒドロゲルヨウキザイ
US4006220A (en) 1975-06-04 1977-02-01 Gottlieb Sheldon K Compositions and methods useful for repairing depressed cutaneous scars
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
DE2843963A1 (de) 1978-10-09 1980-04-24 Merck Patent Gmbh Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin
US4265233A (en) 1978-04-12 1981-05-05 Unitika Ltd. Material for wound healing
US4179400A (en) 1978-05-09 1979-12-18 W. R. Grace & Co. Process for preparing catalytic solutions of sulfonium salts
AT359653B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
AT359652B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
DE3036033A1 (de) 1980-09-24 1982-05-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Wundbehandlungsmittel in pulverform und verfahren zu seiner herstellung
US4300494A (en) 1979-09-26 1981-11-17 Shell Oil Company Thermal insulated intake ports
US4292972A (en) 1980-07-09 1981-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lyophilized hydrocolloio foam
DE3105624A1 (de) 1981-02-16 1982-09-02 Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München Material zum abdichten und heilen von wunden
US4424208A (en) 1982-01-11 1984-01-03 Collagen Corporation Collagen implant material and method for augmenting soft tissue
DE3360633D1 (en) 1982-02-12 1985-10-03 Unitika Ltd Anti-cancer device
US4482386A (en) 1982-03-26 1984-11-13 Warner-Lambert Company Method of conditioning a water swellable hydrocolloid
US4543332A (en) 1982-03-29 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Method for the preparation of spherical microorganism cell aggregates
US4540410A (en) 1982-11-16 1985-09-10 Serono Pharmaceutical Partners Lyophilized compositions, preparation and use thereof
JPS59113889A (ja) 1982-12-17 1984-06-30 Sumitomo Chem Co Ltd 固定化酵素もしくは固定化微生物菌体の製造方法
DE3466702D1 (en) 1983-07-14 1987-11-12 Hitachi Chemical Co Ltd Gelatin spherical gels and production thereof
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4515637A (en) 1983-11-16 1985-05-07 Seton Company Collagen-thrombin compositions
CA1202904A (en) 1983-11-21 1986-04-08 Brian G. Sparkes Chitosan based wound dressing materials
AT389815B (de) 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4600574A (en) 1984-03-21 1986-07-15 Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte Method of producing a tissue adhesive
US4837285A (en) 1984-03-27 1989-06-06 Medimatrix Collagen matrix beads for soft tissue repair
SE456346B (sv) 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
JPS6144825A (ja) 1984-08-09 1986-03-04 Unitika Ltd 止血剤
GB8422950D0 (en) 1984-09-11 1984-10-17 Warne K J Hydrogel
JPS61122222A (ja) 1984-11-19 1986-06-10 Koken:Kk コラ−ゲン又はゼラチンとプロタミンとよりなる止血剤
US5178883A (en) 1984-11-29 1993-01-12 Regents Of The University Of Minnesota Method for promoting hair growth
US5165938A (en) 1984-11-29 1992-11-24 Regents Of The University Of Minnesota Wound healing agents derived from platelets
US4600533A (en) 1984-12-24 1986-07-15 Collagen Corporation Collagen membranes for medical use
US5007916A (en) 1985-08-22 1991-04-16 Johnson & Johnson Medical, Inc. Method and material for prevention of surgical adhesions
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
IL78826A (en) 1986-05-19 1991-05-12 Yissum Res Dev Co Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom
US5300494A (en) 1986-06-06 1994-04-05 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Delivery systems for quaternary and related compounds
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
US4832686A (en) 1986-06-24 1989-05-23 Anderson Mark E Method for administering interleukin-2
US4803075A (en) 1986-06-25 1989-02-07 Collagen Corporation Injectable implant composition having improved intrudability
CA1305069C (en) 1987-03-11 1992-07-14 John Cornell Wound dressings in sheet or gelled paste form
US4885161A (en) 1987-03-11 1989-12-05 Medi-Tech International Corporation Wound dressings in gelled paste form
US5080893A (en) 1988-05-31 1992-01-14 University Of Florida Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer
US5017229A (en) 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US5140016A (en) 1988-05-31 1992-08-18 University Of Florida Method and composition for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer
US5350573A (en) 1988-05-31 1994-09-27 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method and composition for preventing surgical adhesions
US5447966A (en) 1988-07-19 1995-09-05 United States Surgical Corporation Treating bioabsorbable surgical articles by coating with glycerine, polalkyleneoxide block copolymer and gelatin
US5041292A (en) 1988-08-31 1991-08-20 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US4925677A (en) 1988-08-31 1990-05-15 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US5135751A (en) 1988-11-16 1992-08-04 Mediventures Incorporated Composition for reducing postsurgical adhesions
US5126141A (en) 1988-11-16 1992-06-30 Mediventures Incorporated Composition and method for post-surgical adhesion reduction with thermo-irreversible gels of polyoxyalkylene polymers and ionic polysaccharides
US5510418A (en) 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
US5614587A (en) * 1988-11-21 1997-03-25 Collagen Corporation Collagen-based bioadhesive compositions
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US4891359A (en) 1988-12-08 1990-01-02 Johnson & Johnson Patient Care, Inc. Hemostatic collagen paste composition
DE3903672C1 (zh) 1989-02-08 1990-02-01 Lohmann Gmbh & Co Kg
KR910007847B1 (ko) 1989-06-10 1991-10-02 한국과학기술원 스폰지 구조를 갖는 새로운 다공성 젤라틴 미립 담체 및 그 제조방법
EP0493387B1 (en) 1989-08-10 1993-10-20 W.L. Gore & Associates, Inc. A medical dispensing system for tissue adhesive components
US5196185A (en) 1989-09-11 1993-03-23 Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. Collagen-based wound dressing and method for applying same
US5061274A (en) 1989-12-04 1991-10-29 Kensey Nash Corporation Plug device for sealing openings and method of use
US5219328A (en) 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
US5134229A (en) 1990-01-12 1992-07-28 Johnson & Johnson Medical, Inc. Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use
JPH0813750B2 (ja) 1990-03-01 1996-02-14 持田製薬株式会社 経口用トロンビン製剤
US5306501A (en) 1990-05-01 1994-04-26 Mediventures, Inc. Drug delivery by injection with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
US5595735A (en) * 1990-05-23 1997-01-21 Johnson & Johnson Medical, Inc. Hemostatic thrombin paste composition
US5634943A (en) 1990-07-12 1997-06-03 University Of Miami Injectable polyethylene oxide gel implant and method for production
US5209776A (en) 1990-07-27 1993-05-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
US5292362A (en) 1990-07-27 1994-03-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
US5108421A (en) 1990-10-01 1992-04-28 Quinton Instrument Company Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient
US5192300A (en) 1990-10-01 1993-03-09 Quinton Instrument Company Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient
NZ240214A (en) 1990-10-16 1993-02-25 Takeda Chemical Industries Ltd Polymer compositions comprising a polylactic acid and a copolymer of glycolic acid and a hydroxycarboxylic acid; use as carrier for prolonged release pharmaceutical compositions of water soluble drugs
US5129882A (en) 1990-12-27 1992-07-14 Novoste Corporation Wound clotting device and method of using same
US5690675A (en) 1991-02-13 1997-11-25 Fusion Medical Technologies, Inc. Methods for sealing of staples and other fasteners in tissue
US5605938A (en) 1991-05-31 1997-02-25 Gliatech, Inc. Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate
AU654574B2 (en) 1991-06-14 1994-11-10 Amgen, Inc. Collagen film drug delivery for proteins
NL9101051A (nl) 1991-06-18 1993-01-18 Ashridge Ag Sluitinrichting voor een bloedvat of dergelijke.
AT398079B (de) 1991-11-04 1994-09-26 Immuno Ag Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung
ES2152248T3 (es) 1992-02-28 2001-02-01 Collagen Corp Composiciones de colageno de alta concentracion.
US5204382A (en) 1992-02-28 1993-04-20 Collagen Corporation Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use
US5468505A (en) 1992-02-28 1995-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Local delivery of fibrinolysis enhancing agents
EP1120439B1 (en) 1992-02-28 2004-06-16 Cohesion Technologies, Inc. Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use
US5384333A (en) 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
JPH07506991A (ja) 1992-04-23 1995-08-03 シメッド　ライフ　システムズ　インコーポレイテッド 血管穿刺を密封するための装置及び方法
IL105529A0 (en) 1992-05-01 1993-08-18 Amgen Inc Collagen-containing sponges as drug delivery for proteins
JPH05308969A (ja) 1992-05-13 1993-11-22 Japan Vilene Co Ltd 酵素保持体及びその製造方法
AU4406793A (en) 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5385606A (en) 1992-07-06 1995-01-31 Kowanko; Nicholas Adhesive composition and method
US5413571A (en) 1992-07-16 1995-05-09 Sherwood Medical Company Device for sealing hemostatic incisions
US5428022A (en) 1992-07-29 1995-06-27 Collagen Corporation Composition of low type III content human placental collagen
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
DE4227681C2 (de) 1992-08-21 1995-05-18 Becker & Co Naturinwerk Wundabdeckungsmaterial auf der Basis von Kollagenfasern und Verfahren zu seiner Herstellung
AU5600294A (en) 1992-11-12 1994-06-08 Neville Alleyne Cardiac protection device
US5667839A (en) 1993-01-28 1997-09-16 Collagen Corporation Human recombinant collagen in the milk of transgenic animals
JPH08131B2 (ja) 1993-03-05 1996-01-10 新田ゼラチン株式会社 止血用パッド
DE69427908T2 (de) 1993-05-31 2001-11-22 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Eine gelpräparation aus vernetzter gelatine, die einen basischen wachstumsfaktor für fibroblasten enthält
JPH0790241A (ja) 1993-09-22 1995-04-04 Menicon Co Ltd 眼用レンズ材料用仮接着剤
DE69433939T2 (de) 1993-11-03 2005-08-11 Clarion Pharmaceuticals, Inc., Madison Hämostatisches pflaster
FR2715309B1 (fr) 1994-01-24 1996-08-02 Imedex Composition adhésive, à usage chirurgical, à base de collagène modifié par coupure oxydative et non réticulé.
US5674275A (en) 1994-04-06 1997-10-07 Graphic Controls Corporation Polyacrylate and polymethacrylate ester based hydrogel adhesives
US5531759A (en) 1994-04-29 1996-07-02 Kensey Nash Corporation System for closing a percutaneous puncture formed by a trocar to prevent tissue at the puncture from herniating
JP3107726B2 (ja) 1994-05-13 2000-11-13 株式会社クラレ 水膨潤性高分子ゲル
DE69530553T2 (de) 1994-05-13 2004-03-25 KURARAY CO., LTD, Kurashiki Medizinisches polymergel
US5494155A (en) * 1994-06-29 1996-02-27 Pilkington Barnes Hind, Inc. Incorporation of absorbents during extraction and/or hydration of hydrogel materials used as ophthalmic devices
GB9415739D0 (en) 1994-07-30 1994-09-21 Scimat Ltd Gel wound dressing
US5516532A (en) 1994-08-05 1996-05-14 Children's Medical Center Corporation Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation
US5931165A (en) 1994-09-06 1999-08-03 Fusion Medical Technologies, Inc. Films having improved characteristics and methods for their preparation and use
WO1996010374A1 (en) 1994-10-03 1996-04-11 Otogen Corporation Differentially biodegradable biomedical implants
FR2726571B1 (fr) 1994-11-03 1997-08-08 Izoret Georges Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique
US20030039695A1 (en) 2001-08-10 2003-02-27 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Collagen carrier of therapeutic genetic material, and method
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5580923A (en) 1995-03-14 1996-12-03 Collagen Corporation Anti-adhesion films and compositions for medical use
US5677284A (en) 1995-06-06 1997-10-14 Regen Biologics, Inc. Charged collagen particle-based delivery matrix
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US6458889B1 (en) 1995-12-18 2002-10-01 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US5752974A (en) 1995-12-18 1998-05-19 Collagen Corporation Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body
ES2420106T3 (es) 1995-12-18 2013-08-22 Angiodevice International Gmbh Composiciones de polímeros reticulados y métodos para su uso
US5748318A (en) 1996-01-23 1998-05-05 Brown University Research Foundation Optical stress generator and detector
US5782917A (en) 1996-02-26 1998-07-21 Sunmed, Inc. Intramedullary bone plug
DE69724243T2 (de) 1996-04-04 2004-06-17 Baxter Ag Blutstillender schwamm auf kollagenbasis
CA2251129A1 (en) 1996-05-03 1997-11-13 Innogenetics N.V. New medicaments containing gelatin cross-linked with oxidized polysaccharides
FR2749759B1 (fr) 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
US5902832A (en) 1996-08-20 1999-05-11 Menlo Care, Inc. Method of synthesizing swollen hydrogel for sphincter augmentation
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US6063061A (en) 1996-08-27 2000-05-16 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7320962B2 (en) * 1996-08-27 2008-01-22 Baxter International Inc. Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
US7435425B2 (en) 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US7871637B2 (en) 1996-08-27 2011-01-18 Baxter International Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US6706690B2 (en) 1999-06-10 2004-03-16 Baxter Healthcare Corporation Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
DE69830166T2 (de) 1997-06-03 2006-01-26 Innogenetics N.V. Neue arzneimittel auf der basis von polymeren aus mit methacrylamid modifizierter gelatine
US5908054A (en) 1997-06-16 1999-06-01 Fusion Medical Technologies, Inc. Fluid dispersion and delivery assembly and method
ATE306935T1 (de) 1997-09-16 2005-11-15 Integra Lifesciences Corp Zusammensetzung zur förderung des wachstums von duralem oder meningealem gewebe enthaltend kollagen
US5997895A (en) 1997-09-16 1999-12-07 Integra Lifesciences Corporation Dural/meningeal repair product using collagen matrix
US6179872B1 (en) 1998-03-17 2001-01-30 Tissue Engineering Biopolymer matt for use in tissue repair and reconstruction
US6458147B1 (en) * 1998-11-06 2002-10-01 Neomend, Inc. Compositions, systems, and methods for arresting or controlling bleeding or fluid leakage in body tissue
US7279001B2 (en) * 1998-11-06 2007-10-09 Neomend, Inc. Systems, methods, and compositions for achieving closure of vascular puncture sites
US6110484A (en) 1998-11-24 2000-08-29 Cohesion Technologies, Inc. Collagen-polymer matrices with differential biodegradability
US6328229B1 (en) 1998-12-18 2001-12-11 Cohesion Technologies, Inc. Low volume mixing spray head for mixing and dispensing of two reactive fluid components
JP2000290633A (ja) 1999-04-07 2000-10-17 Toyobo Co Ltd 生体組織用接着剤
ES2383122T3 (es) 1999-08-27 2012-06-18 Angiodevice International Gmbh Dispositivo de polímero biocompatible
US6221109B1 (en) 1999-09-15 2001-04-24 Ed. Geistlich Söhne AG fur Chemische Industrie Method of protecting spinal area
US6312474B1 (en) 1999-09-15 2001-11-06 Bio-Vascular, Inc. Resorbable implant materials
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
CN1114728C (zh) 2000-04-21 2003-07-16 中国石油化工集团公司 止血纤维及其制造方法
US7094428B2 (en) * 2000-06-16 2006-08-22 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Hemostatic compositions, devices and methods
WO2002022059A1 (en) 2000-09-12 2002-03-21 Virginia Commonwealth University Treatment for high pressure bleeding
WO2002022184A2 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Organogenesis Inc. Bioengineered flat sheet graft prosthesis and its use
WO2002058749A2 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Nycomed Pharma As Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin
WO2002091999A2 (en) 2001-05-09 2002-11-21 Geron Corporation Treatment for wounds
ATE494309T1 (de) * 2001-11-15 2011-01-15 Biosyntech Canada Inc Zusammensetzung und verfahren um chitosan unter neutralen bedingungen homogen zu modifizieren oder vernetzen
WO2004028404A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Fibrogen, Inc. Dry tissue sealant compositions
US8834864B2 (en) 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
AU2004245086B2 (en) 2003-06-05 2008-06-26 Baxter Healthcare S.A. Compositions for repairing and regenerating human dura mater
US8105628B2 (en) * 2003-09-23 2012-01-31 Orthocon, Inc. Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects
AU2004291062A1 (en) 2003-11-10 2005-06-02 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
WO2006031358A2 (en) 2004-08-13 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses
US20080091277A1 (en) 2004-08-13 2008-04-17 Kai Deusch Surgical prosthesis having biodegradable and nonbiodegradable regions
WO2006118460A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Suprapolix B.V. Hydrogen bonded hydrogels
WO2007001926A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Low-swelling hydrogel sealants for wound repair
GB0526503D0 (en) 2005-12-29 2006-02-08 Medtrade Products Ltd Hemostatic material
BRPI0712088B8 (pt) 2006-05-31 2021-06-22 Baxter Healthcare Sa uso de uma biomatriz de lâmina de colágeno de múltiplas camadas microscópicas não porosa e hermética a fluido
GB0707758D0 (en) 2007-04-21 2007-05-30 Smith & Nephew A foam material for medical use and method for producing same
CA2703103C (en) 2007-10-30 2017-05-09 Baxter Healthcare S.A. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
DE102008005469A1 (de) * 2008-01-21 2009-07-23 Kettenbach Gmbh & Co. Kg Pastöses Einsetzmaterial zur Erweiterung des Zahnfleischsulcus und dessen Verwendung
EP2259803B2 (en) * 2008-02-29 2019-03-13 Ferrosan Medical Devices A/S Device for promotion of hemostasis and/or wound healing
DE102008036576A1 (de) * 2008-07-31 2010-02-04 Gelita Ag Partikel aus Kollagenmaterial und Verfahren zur Herstellung
US9039783B2 (en) 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
CN102802683B (zh) * 2009-06-16 2015-11-25 巴克斯特国际公司 止血海绵
AU2012318259A1 (en) 2011-10-11 2013-05-02 Baxter Healthcare S.A. Hemostatic compositions
KR102135484B1 (ko) 2011-10-11 2020-07-20 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
WO2013053759A2 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Baxter International Inc. Hemostatic compositions
KR102143252B1 (ko) 2011-10-11 2020-08-11 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6312725B1 (en) * 1999-04-16 2001-11-06 Cohesion Technologies, Inc. Rapid gelling biocompatible polymer composition
CN101594890A (zh) * 2006-08-02 2009-12-02 巴克斯特国际有限公司 速效干燥密封剂以及使用和制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2938566T3 (es) 2023-04-12
EP2766058B1 (en) 2022-11-23
JP2014528336A (ja) 2014-10-27
AU2012318258B2 (en) 2015-07-09
US20130090291A1 (en) 2013-04-11
KR102135484B1 (ko) 2020-07-20
MX2014004475A (es) 2015-09-10
WO2013053755A3 (en) 2013-11-14
HK1201212A1 (zh) 2015-08-28
AU2012318258A1 (en) 2013-05-02
EP2766058A2 (en) 2014-08-20
US10322170B2 (en) 2019-06-18
JP6195568B2 (ja) 2017-09-13
CN103957948A (zh) 2014-07-30
JP2017124316A (ja) 2017-07-20
MX346958B (es) 2017-04-06
KR20140074990A (ko) 2014-06-18
IL231963A0 (en) 2014-05-28
CA2851338C (en) 2019-11-05
US20160271228A1 (en) 2016-09-22
EP4137164A1 (en) 2023-02-22
CA2851338A1 (en) 2013-04-18
WO2013053755A2 (en) 2013-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103957948B (zh) 止血组合物
CN103957949B (zh) 止血组合物
CN103998068B (zh) 止血组合物
US20130096082A1 (en) Hemostatic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant