JP2014528336A - 止血組成物 - Google Patents

止血組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2014528336A
JP2014528336A JP2014535046A JP2014535046A JP2014528336A JP 2014528336 A JP2014528336 A JP 2014528336A JP 2014535046 A JP2014535046 A JP 2014535046A JP 2014535046 A JP2014535046 A JP 2014535046A JP 2014528336 A JP2014528336 A JP 2014528336A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hemostatic composition
polymer
composition according
polymer component
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014535046A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6195568B2 (ja
JP2014528336A5 (ja
Inventor
ハインツ グレ，
ハインツ グレ，
ヨーリス ヘフィングホフ，
ヨーリス ヘフィングホフ，
アンドレアス ゲッスル，
アンドレアス ゲッスル，
カタルツィナ ゴルナ，
カタルツィナ ゴルナ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
Original Assignee
Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baxter Healthcare SA, Baxter International Inc filed Critical Baxter Healthcare SA
Publication of JP2014528336A publication Critical patent/JP2014528336A/ja
Publication of JP2014528336A5 publication Critical patent/JP2014528336A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6195568B2 publication Critical patent/JP6195568B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/32—Bones; Osteocytes; Osteoblasts; Tendons; Tenocytes; Teeth; Odontoblasts; Cartilage; Chondrocytes; Synovial membrane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Abstract

本発明は、止血組成物を開示し、この止血組成物は、ａ）止血に使用するのに適した微粒子形態での生体適合性ポリマーと、ｂ）反応基を含む１つの親水性ポリマー構成要素とを含む。微粒子形態での生体適合性ポリマーと１つの親水性ポリマー構成要素との組み合わせは、改善された止血特性および改善された組織接着を有する組成物を提供する。これは、止血の誘導が失敗した（例えば、損なわれた止血を有する状態（例えば、ヘパリン化後）の）創傷処置に特に適している。本発明に従う組成物は、止血を改善する。さらに、本発明に従う組成物は、創傷に適用される場合、組織への強い接着を示す。

Description

本発明は、止血組成物およびそのような組成物を作製するためのプロセスに関する。
生体適合性で生分解性の乾燥した安定な粒状材料を含む、乾燥した保存安定性形態での止血組成物は、例えば、特許文献１または特許文献２から公知である。これらの生成物は、止血の技術分野において、好結果に適用されてきた。Ｆｌｏｓｅａｌ（登録商標）は、トロンビン含有溶液中で膨潤して流動性ペーストを形成する粒状ゼラチンマトリックスからなる、強力で用途の広い止血剤の例である。
そのような生成物はヒトに適用されなければならないので、最終生成物およびそれらの構成要素の品質、保存安定性および滅菌性について最も高い安全基準を提供することが必要である。他方、製造および取り扱いは、できるだけ都合よく効率的に行われるべきである。
他方、創傷治癒のための以前の止血組成物は、損なわれた止血を有する状態（例えば、ヘパリン化後）において、止血を誘導することに失敗したことが見出されている。従って、改善された止血を有する材料および組成物を提供することが所望される。さらに、組成物が創傷に適用される場合、組織に適用された組成物の強い接着が必要とされる。創傷への適用後、適切な膨潤挙動を有する材料を提供することも所望される。
そのような問題を克服すること、ならびに改善された接着特性を有する適切な止血組成物およびそのような止血組成物を作製する方法を提供することが本発明の目的である。組成物はまた、都合よく使用可能な態様で提供されるべきである。生成物は、好ましくは、「すぐに使用できる」止血組成物の都合のよい供給を可能にする生成物フォーマットで提供されるべきであり、それは、時間のかかる再構成ステップを含むことなく、損傷に直接適用され得る。
国際公開第９８／００８５５０号 国際公開第２００３／００７８４５号
従って、本発明は、止血組成物を提供し、この止血組成物は、
ａ）止血に使用するのに適した微粒子形態での生体適合性ポリマーと、
ｂ）反応基を含む１つの親水性ポリマー構成要素と
を含む。
微粒子形態での生体適合性ポリマーと１つの親水性ポリマー構成要素との組み合わせは、改善された止血特性および改善された組織接着を有する組成物を提供する。これは、止血の誘導が失敗した（例えば、損なわれた止血を有する状態（例えば、ヘパリン化後）の）創傷処置に特に適している。本発明に従う組成物は、止血を改善する。さらに、本発明に従う組成物は、創傷に適用される場合、組織への強い接着を示す。
出血している組織との接触の際、血液タンパク質との親水性ポリマー構成要素の架橋反応により、密封および止血特性を有するゲルの形成がもたらされる。架橋は、組織表面のタンパク質に対しても起こり、生体適合性ポリマー材料の性質に依存して、生体適合性ポリマー材料に対しても起こり得る。後者の反応は、創傷した組織表面に対する組成物材料の改善された接着に寄与する。
さらなる局面は、損傷を処置する方法に関し、上記方法は、止血組成物を損傷の部位に投与することを含む。
損傷の処置のためのキットも提供され、上記キットは、本明細書中に開示されるような止血組成物と、使用のための指示とを含む。
本発明はまた、組成物が医学的使用のために容易に手近にあることを可能にする都合のよい態様で、本発明に従う止血組成物を生成する方法に関する。本発明は、さらに、止血組成物を患者の身体における標的部位に送達する方法に関し、上記方法は、本発明のプロセスによって生成される止血組成物を標的部位に送達することを含む。別の局面に従って、本発明は、本発明に従うプロセスによって得られる完成した最終容器に関し、この容器は、本止血組成物を含む。本発明はまた、すぐに使用できる止血組成物を提供する方法に関し、上記方法は、本発明のプロセスによって生成される止血組成物を薬学的に受容可能な結合剤と接触させることを含み、ならびに、本発明は、完成した最終容器と、組成物を適用するための他の手段（例えば、結合剤のための容器）とを含むキットに関する。本発明に従う組成物は、出血部位（外科手術出血部位、外傷性出血部位などが挙げられる）において止血を提供するために特に有用である。組成物の例示的な使用は、血管カテーテル法のために作られた血管への貫入の上の組織路（ｔｒａｃｔ）を密封することであり得る。
図１は、適用５分後の肝臓穿孔病変モデルにおける、１１ｗｔ％のＮＨＳ−ＰＥＧおよび結合剤としてポリエチレングリコール（ＭＷ＝２００）（実施例１）と混合された架橋ゼラチンを示す。
発明の特定の実施形態の説明
本発明は、止血組成物における改善を提供する。本発明に従う止血組成物は、微粒子形態での生体適合性ポリマー（例えば、止血に使用するのに適した生体適合性ポリマー（「止血生体適合性ポリマー構成要素」または「止血ポリマー」））の顆粒（例えば、ゼラチン、フィブリン、キトサン、フィブロネクチン、コラーゲン、特にゼラチン））を含む。止血のためにこの生体適合性ポリマーに混合されるのは、反応基を含む１つの親水性ポリマー構成要素である。本発明に従って、ポリマー構成要素の反応基は、組成物が、臨床活動の場所に（例えば、創傷上に）もたらされるまで、それらの反応性を保持している。
止血に使用するのに適した微粒子形態での生体適合性ポリマーは、次元的に等方性である形態または非等方性である形態を含み得る。例えば、本発明に従う生体適合性ポリマーは、顆粒、粒子、または繊維であり得、不連続な構造で（例えば、粉末形態で）存在し得る。
好ましい実施形態に従って、生体適合性ポリマーは、液体を吸収する。例えば、液体（例えば、水性の溶液または懸濁液（特に、バッファーまたは血液））との接触の際に、ポリマーは液体を吸収し、水和の程度に依存して、ある程度の膨潤を示す。材料は、好ましくは約２００重量％〜約２０００重量％、特に約４００重量％〜約１３００重量％の水または水性バッファーを吸収し、それは、例えば、約５０％〜約５００％、通常、約５０％〜約２５０％の範囲におけるサブユニットの個々の粒子の直径または幅の名目上の増大に相当する。例えば、（乾燥）粒状粒子が、０．０１ｍｍ〜１．５ｍｍ、特に０．０５ｍｍ〜１ｍｍの好ましいサイズ範囲を有する場合、完全に水和させられた組成物（例えば、創傷上への投与後、または水性バッファー溶液との接触後）は、０．０５ｍｍ〜３ｍｍ、特に０．２５ｍｍ〜１．５ｍｍのサイズ範囲を有し得る。
本発明の好ましい生体適合性ポリマーの平衡膨潤は、その意図される使用に依存して、一般に、例えば、４００％〜１３００％、好ましくは５００％〜１１００％の範囲に及び得る。そのような平衡膨潤は、例えば、架橋の程度を変化させることによって制御され得（架橋ポリマーについて）、そのことは、次に架橋条件（例えば、架橋方法のタイプ、架橋剤（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の曝露の持続時間、架橋剤の濃度、架橋温度など）を変化させることによって達成される。異なる平衡膨潤値を有する材料は、異なる適用において、異なって機能する。例えば、肝臓ディボットモデルにおける出血を阻害する能力は、７００％〜９５０％の範囲における膨潤を有する架橋ゼラチン材料を用いて最も容易に達成された。大腿動脈プラグ（ｆｅｍｏｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｐｌｕｇ）については、５００％〜６００％の範囲の、より低い平衡膨潤値がより好結果であった。従って、架橋および平衡膨潤を制御する能力により、本発明の組成物が、多様な使用について最適化されることが可能になる。平衡膨潤の他に、材料の水和を、標的部位に送達する直前に制御することも重要である。水和および平衡膨潤は、もちろん、密接に関係している。０％の水和を有する材料は、非膨潤性である。１００％の水和を有する材料は、その平衡含水量の状態である。０％と１００％との間の水和は、最低量と最大量との間の膨潤に相当する。
本発明の好ましい実施形態に従って、生体適合性ポリマーおよび親水性ポリマー構成要素は、ペースト形態で、好ましくは結合剤とともに存在し、ここで、ポリマー構成要素の反応性が保持される。
本発明の止血に使用するのに適した微粒子形態での生体適合性ポリマーは、生物学的ポリマーおよび非生物学的ポリマーから形成され得る。適切な生物学的ポリマーは、タンパク質、多糖類、生物学的ポリマー、非生物学的ポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせを含み得る。適切なタンパク質としては、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、ヘモグロビン、フィブリノゲン、フィブリン、カゼイン、フィブロネクチン、エラスチン、ケラチン、およびラミニン、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられる。特に好ましいのは、ゼラチンまたは可溶性の非線維状コラーゲン、より好ましくはゼラチンを使用することであり、例示的なゼラチン製剤は、下に明記される。他の適切な生物学的ポリマーとしては、多糖類（例えば、グリコサミノグリカン、デンプン、セルロース、デキストラン、ヘミセルロース、キシラン、アガロース、アルギネート、およびキトサン）、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられる。適切な非生物学的ポリマーは、２つの機構、すなわち（１）ポリマー骨格の破壊、または（２）水溶性をもたらす側鎖の分解のいずれかによって分解可能であるように選択される。止血に使用するのに適した例示的な非生物学的生体適合性ポリマーとしては、合成物質（例えば、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリエチレンイミン、ポリビニル樹脂、ポリラクチド−グリコリド、ポリカプロラクトン、およびポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｅｎｅ））、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられる。異なる種類のポリマーの組み合わせも可能である（例えば、タンパク質と多糖類、タンパク質と非生物学的ヒドロゲル形成ポリマーなど）。
「その誘導体」は、任意の化学的に修飾されたポリマー（例えば、架橋ポリマーなど）を含む。
特に、親水性ポリマー構成要素が、（例えば、創傷環境における）投与の際にアミノ基と反応する反応基を有する場合、好ましい止血ポリマーは、求核基（例えば、アミノ基など）を含む。
本発明の好ましい実施形態に従って、生体適合性ポリマーは、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、フィブリノゲン、フィブリン、および（上で規定されるような）それらの誘導体からなる群から選択され、特に好ましいポリマーは、ゼラチンまたはコラーゲンであり、特に好ましいのは、架橋ゼラチンである。
本発明の好ましい実施形態に従って、止血に使用するのに適した生体適合性ポリマーは、架橋タンパク質、架橋多糖類、架橋生物学的ポリマー、架橋された非生物学的ポリマー、またはそれらの混合物を含む。
非架橋ポリマーは、止血ポリマーの適切なヒドロゲルベースを再構成する（例えば、形成する）のに適した任意の態様で架橋され得る。例えば、ポリマー分子は、２つまたは２つより多いポリマー分子鎖に共有結合により結合している二官能性または多官能性架橋剤を用いて架橋され得る。例示的な二官能性架橋剤としては、アルデヒド、エポキシド、スクシンイミド、カルボジイミド、マレイミド、アジド、カーボネート、イソシアネート、ジビニルスルホン、アルコール、アミン、イミデート、無水物、ハロゲン化物、シラン、ジアゾアセテート、アジリジンなどが挙げられる。あるいは、架橋は、ポリマーにおける側鎖または部分を活性化する酸化剤および他の作用物質（例えば、過ヨウ素酸塩）を用いることによって達成され得、その結果、それらは、他の側鎖または部分と反応して架橋結合を形成し得る。架橋のさらなる方法は、ポリマーを放射線（例えば、γ線）に曝露して、ポリマー鎖を活性化して架橋反応を可能にすることを含む。脱水熱（ｄｅｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌ）架橋方法も適切であり得る。ゼラチン分子を架橋するための好ましい方法が、下に記載される。
生体適合性止血ポリマーは、創傷に適用されると、血流に対してバリアを形成し得る効率的なマトリックスを形成する。特に、生体適合性ポリマーの膨潤特性は、生体適合性ポリマーを出血および再出血プロセスに対する有効な機械的バリアにし得る。
好ましい実施形態において、本発明に従う止血組成物は、粒状調製物として提供されるか、または使用される。好ましい実施形態に従って、止血に使用するのに適した生体適合性ポリマー顆粒は、架橋タンパク質、架橋多糖類、もしくは架橋された非生物学的ポリマー、またはそれらの混合物を含む。
上で言及されるように、止血に使用するのに適した生体適合性ポリマーは、好ましくは粒状材料である。この粒状材料は、流体（すなわち、結合剤）に曝される場合、迅速に膨潤し得、この膨潤形態において、出血部位に適用され得る流動性ペーストに寄与することができる。生体適合性ポリマー（例えば、ゼラチン）は、フィルムとして提供され得、このフィルムは、次に、粉にされて、粒状材料を形成し得る。この粒状材料に含まれる粒子のほとんど（例えば、９０％ｗ／ｗより多く）は、好ましくは１０μｍ〜１，０００μｍ、特に、５０μｍ〜７００μｍの粒径を有する。
好ましい実施形態に従って、止血に使用するのに適した微粒子形態での生体適合性ポリマーは、架橋ゼラチンである。乾燥架橋ゼラチン粉末は、適切な希釈剤と接触させられる場合、迅速に再水和するように調製され得る。特に、ゼラチン粉末の形態でのゼラチン顆粒は、好ましくは、ＷＯ ９８／０８５５０ ＡおよびＷＯ ２００３／００７８４５ Ａに記載されるように、フラグメントまたはサブユニットとも称される比較的大きい粒子を含む。好ましい（メジアン）粒径は、１０μｍ〜１，０００μｍ、好ましくは５０μｍ〜７００μｍの範囲であるが、この好ましい範囲の外の粒径は、多くの状況において使用を見出され得る。乾燥組成物はまた、液体（例えば、体液）に曝される場合、顕著な「平衡膨潤」を示す。好ましくは、膨潤は、４００％〜１０００％の範囲である。完全に水和し、従って、完全に膨潤させられた場合のゼラチンヒドロゲル粉末の重量からゼラチンヒドロゲル粉末の乾燥重量を引くことによって、「平衡膨潤」が決定され得る。次に、差異が、乾燥重量で割られ、１００をかけられて、膨潤が測定される。乾燥重量は、実質的に全ての残留水分を除去するために十分な時間の間（例えば、１２０℃で２時間）、材料を高温に曝露した後に測定されるべきである。材料の水和平衡は、乾燥材料を、含水量が一定になるのに十分な時間の間、代表的に、室温で１８時間〜２４時間の間、適切な希釈剤（例えば、食塩水）中に浸漬することによって達成され得る。
架橋ゼラチンを生成する例示的な方法は、以下の通りである。ゼラチンが得られ、水性溶液に懸濁されて、代表的に、１重量％〜７０重量％、通常３重量％〜１０重量％の固体含有量を有する非架橋ヒドロゲルを形成する。ゼラチンは、代表的に、グルタルアルデヒド（例えば、水性バッファー中０．０１％ｗ／ｗ〜０．０５％ｗ／ｗ、０℃〜１５℃で一晩）、過ヨウ素酸ナトリウム（例えば、０．０５Ｍ、０℃〜１５℃で４８時間保持される）、もしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）（例えば、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、室温で一晩）のいずれかへの曝露によって、または約０．３メガラド〜３メガラドのγ線もしくは電子ビーム放射線への曝露によって架橋される。あるいは、ゼラチン粒子は、１重量％〜７０重量％、通常、３重量％〜１０重量％の固体含有量で、アルコール、好ましくはメチルアルコール、またはエチルアルコールに懸濁され得、架橋剤、代表的に、グルタルアルデヒド（例えば、０．０１％ｗ／ｗ〜０．１％ｗ／ｗ、室温で一晩）への曝露によって架橋され得る。アルデヒドの場合、ｐＨは、約６〜約１１、好ましくは７〜１０に保持されるべきである。グルタルアルデヒドを用いて架橋する場合、架橋は、シッフ塩基を介して形成され、シッフ塩基は、その後の還元によって、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理によって安定化され得る。架橋後、得られた顆粒は、水中で洗浄され得、必要に応じて、アルコール中ですすがれ得、乾燥され得る。得られた乾燥粉末は、次に、本明細書中に記載されるように、最終容器中に提供され得る。
好ましくは、生体適合性ポリマーは、本発明に従う止血組成物を生成するために、乾燥粒状形態で提供される。本発明に従う「生体適合性ポリマーの乾燥粒状調製物」は、例えば、ＷＯ９８／０８５５０Ａから公知である。好ましくは、ポリマーは、生体適合性で生分解性の乾燥した安定な粒状材料である。
本発明に従う乾燥ポリマーは、通常、１０μｍ〜１，０００μｍの粒径で提供される。通常、ポリマー粒子は、１０μｍ〜１０００μｍ、特に５０μｍ〜７００μｍの平均粒子直径（メジアンサイズ）を有する（「平均粒子直径」は、レーザー回折法によって測定される場合のメジアンサイズであり、「メジアンサイズ」（または質量メジアン粒子直径）は、度数分布を半分に分ける粒子直径であり、所与の調製物の粒子の５０％は、より大きい直径を有し、粒子の５０％は、より小さい直径を有する）。より大きい粒子を適用することは、主に、医学的な必要性に依存し、より小さい平均粒子直径を有する粒子は、しばしば、生成プロセスにおいて取り扱うことがより難しい。乾燥ポリマーは、従って、粒状形態で提供される。粉末および粒状（または顆粒）という用語は、時々、材料の別個のクラスを区別するために使用されるが、粉末は、粒状材料の特別なサブクラスとして本明細書中で定義される。特に、粉末とは、より細かい粒度を有し、従って、流れる場合に凝集塊を形成する傾向がより高い粒状材料を指す。顆粒は、湿潤の場合を除いて、凝集塊を形成する傾向がない、より粗い粒状材料を含む。本願について、使用される粒子は、適切なコーティング技術によってコーティングされ得るものである。本発明に従うポリマー顆粒の粒径は、従って、特定のコーティング技術の必要性に迫られて、この技術に容易に適合され得、最適化され得る。
本発明に従う止血組成物の親水性ポリマー構成要素（「反応性の親水性構成要素」または「親水性（ポリマー）架橋剤（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒ）」とも称される）は、止血組成物が患者に（例えば、患者の創傷、または患者が止血活動を必要としている別の場所に）適用されると、その反応基と反応することができる親水性架橋剤である。従って、ポリマー構成要素の反応基が患者に適用される場合、反応性であることは、本発明にとって重要である。従って、創傷に適用されると反応すべきポリマー構成要素の反応基が、製造プロセス中に保持されるように、本発明に従う止血組成物を製造することが必要である。
これは、種々の手法で行われ得る。例えば、通常の親水性ポリマー構成要素は、水との接触後に加水分解を受けやすい反応基を有する。従って、患者への止血組成物の投与前、特に製造中の水または水性液体との早すぎる接触は、防止されなければならない。しかし、製造中の親水性ポリマー構成要素の処理は、反応基の反応が阻害される条件における（例えば、低ｐＨにおける）水性媒体中でも可能であり得る。親水性ポリマー構成要素が溶解させられ得る場合、溶解した親水性ポリマー構成要素は、生体ポリマーのマトリックスの上にスプレーされ得るか、またはプリントされ得る。乾燥形態（例えば、粉末）の親水性ポリマー構成要素を、止血に使用するのに適した乾燥形態の生体適合性ポリマーと混合することも可能である。必要である場合、次に、止血に使用するのに適した生体適合性ポリマーに温度上昇が適用されて、散在させられた親水性ポリマー構成要素を溶解させ、止血組成物の永久的なコーティングを達成し得る。あるいは、これらの親水性ポリマー構成要素は、不活性有機溶媒（親水性ポリマー構成要素の反応基に関して不活性）の中に吸収され得、生体材料のマトリックスの上にもたらされ得る。そのような有機溶媒の例は、乾燥エタノール、乾燥アセトン、または乾燥ジクロロメタンである（それらは、例えば、親水性ポリマー構成要素（例えば、ＮＨＳ−エステル置換ＰＥＧ）について不活性である）。
用語「反応基を含む１つの親水性ポリマー構成要素」とは、求核反応基を有する第２またはさらなる親水性ポリマー構成要素の存在が、本発明に従う止血組成物において除外されることを意味する。
好ましい実施形態において、親水性ポリマー構成要素は、単一の親水性ポリマー構成要素であり、ポリアルキレンオキシドポリマー、好ましくはＰＥＧを含むポリマーである。この反応性ポリマーの反応基は、好ましくは、求電子基である。
反応性の親水性構成要素は、多求電子（ｍｕｌｔｉ−ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ）ポリアルキレンオキシドポリマー、例えば、多求電子ＰＥＧであり得る。反応性の親水性構成要素は、２つまたは２つより多い求電子基、好ましくは、スクシンイミジルエステル（−ＣＯＮ（ＣＯＣＨ２）２）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、およびイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）から選択される２つまたは２つより多い反応基を含むＰＥＧを含み得る（例えば、ＷＯ２００８／０１６９８３ Ａ（本明細書中でその全体が参考として援用される）に開示される構成要素、および商標ＣｏＳｅａｌ（登録商標）の下での市販のものの構成要素のうちの１つ）。
本発明に従う親水性ポリマー架橋剤の好ましい求電子基は、タンパク質のアミノ基、カルボキシ基、チオール基、およびヒドロキシ基、またはそれらの混合物に対して反応性のある基である。
好ましいアミノ基特異的反応基は、カルボジイミド、イソシアネート、またはＴＨＰＰ（ベータ−［トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィノ］プロピオン酸）の存在下でのＮＨＳ−エステル基、イミドエステル基、アルデヒド基、カルボキシ基であり、特に好ましいのは、ペンタエリトリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスクシンイミジルグルタレート（＝ペンタエリトリトールテトラキス［１−１’−オキソ−５’−スクシンイミジルペンタノエート−２−ポリ−オキソエチレングリコール］エーテル（＝ＭＷ １０，０００を有するＮＨＳ−ＰＥＧ）である。
好ましいカルボキシ基特異的反応基は、カルボジイミドの存在下でのアミノ基である。
好ましいチオール基特異的反応基は、マレイミドまたはハロアセチルである。
好ましいヒドロキシ基特異的反応基は、イソシアネート基である。
親水性架橋剤における反応基は、同一であり得る（ホモ官能性）か、または異なり得る（ヘテロ官能性）。親水性ポリマー構成要素は、２つの反応基（ホモ二官能性またはヘテロ二官能性）、またはそれより多くの反応基（ホモ／ヘテロ−三官能性またはそれより多く）を有し得る。
特別な実施形態において、材料は、合成ポリマーであり、好ましくは、ＰＥＧを含む。ポリマーは、ＰＥＧの誘導体であり得、架橋および組織への接着に適した活性側鎖基を含む。
反応基によって、親水性で反応性のポリマーは、血液タンパク質、およびまた組織表面タンパク質を架橋する能力を有する。生体材料への架橋も可能である。
多求電子ポリアルキレンオキシドは、２つまたは２つより多いスクシンイミジル基を含み得る。多求電子ポリアルキレンオキシドは、２つまたは２つより多いマレイミジル基を含み得る。
好ましくは、多求電子ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレングリコール、またはその誘導体である。
最も好ましい実施形態において、親水性ポリマー構成要素は、ペンタエリトリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスクシンイミジルグルタレート（＝ＣＯＨ１０２、また、ペンタエリトリトールテトラキス［１−１’−オキソ−５’−スクシンイミジルペンタノエート−２−ポリ−オキソエチレングリコール］エーテル）である。
親水性ポリマー構成要素は、親水性架橋剤である。好ましい実施形態に従って、この架橋剤は、架橋のために、２つより多くの反応基（「アーム」）を有し、例えば、架橋のために、反応基を有する３、４、５、６、７、８、またはそれより多くのアームを有する。例えば、ＮＨＳ−ＰＥＧ−ＮＨＳは、本発明に従う有効な親水性架橋剤である。しかし、いくつかの実施形態について、４−アームポリマー（例えば、４−アーム−ｐ−ＮＰ−ＰＥＧ）は、より好ましい場合があり、同じ原理的説明に基づいて、８−アームポリマー（例えば、８−アーム−ＮＨＳ−ＰＥＧ）は、多重反応性架橋が有益である実施形態について、より好ましい場合さえあり得る。さらに、本発明に従う親水性架橋剤は、ポリマー、すなわち、共有化学結合によって代表的に接続される繰り返し構造ユニットから構成される巨大分子（高分子）である。本発明に従う親水性ポリマー構成要素は、（本発明に従う止血組成物中で架橋剤として適切に役立つために）少なくとも１０００Ｄａの分子量を有するべきであり、好ましくは、本発明に従う架橋ポリマーは、少なくとも５０００Ｄａの分子量、特に、少なくとも８０００Ｄａの分子量を有する。
いくつかの親水性架橋剤について、（例えば、投与部位における）塩基性反応条件の存在は、（例えば、投与部位におけるより速い架橋反応についての）官能性能のために好ましいか、または必要である。例えば、炭酸イオンまたは炭酸水素イオン（例えば、７．６またはそれより上のｐＨ、好ましくは８．０またはそれより上のｐＨ、特に８．３およびそれより上のｐＨを有するバッファーとして）は、本発明に従う止血組成物の改善された性能を可能にするため、または止血および／または創傷接着材料としての効率的な使用を可能にするために、投与部位にさらに提供され得る（例えば、バッファー溶液として、またはそのようなバッファーに浸されたファブリックもしくはパッドとして）。
本発明に従う組成物における親水性ポリマー構成要素（それは、言及されるように、架橋剤として働く）の反応性は、組成物中で保持される。これは、架橋剤の反応基が止血組成物とまだ反応しておらず、水によって加水分解されていない（または、少なくとも、本組成物の止血機能性に否定的な結果を招く顕著な量ではない）ことを意味する。これは、架橋剤の反応基の、止血ポリマーとの反応または水との反応をもたらさない手法で、止血ポリマーを親水性架橋剤と組み合わせることによって達成され得る。通常、これは、水性条件（または湿潤）、特に、酸性条件の存在なしでの湿潤の省略を含む（架橋剤が、酸性条件下で反応性ではない場合）。これは、反応性止血材料の供給を可能にする。
本発明の特に好ましい止血組成物に従って、生体適合性ポリマーは、架橋ゼラチンであり、親水性ポリマー構成要素は、ペンタエリトリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスクシンイミジルグルタレート（＝ＮＨＳ−ＰＥＧ；Ｃｏｓｅａｌからの構成要素ＣＯＨ１０２）である。
本発明に従う止血組成物における生体適合性ポリマー 対 親水性ポリマー構成要素の好ましい比は、０．１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗである。
本発明に従う止血組成物は、好ましくは、ペースト形態で提供され、ペーストのような形態は、構成要素のための結合剤が存在するからである。「結合剤」は、水混和性もしくは水溶性であるか、または他の手法において、体液によって浸透可能である物質であり、ペーストのような組成物への微粒子形態での生体適合性ポリマーとの組み合わせに適している。本発明に従う結合剤は、親水性ポリマー構成要素の長期間の反応性を保持し得る。結合剤は、好ましくは、多かれ少なかれ粘性のある液体または粘弾性の物質である。
好ましい実施形態に従って、結合剤は、グリセロールおよびその誘導体（例えば、プロピレングリコール、グリセロールエトキシレート）、ＤＭＳＯ、エタノール、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される物質を含むか、またはグリセロールおよびその誘導体（例えば、プロピレングリコール、グリセロールエトキシレート）、ＤＭＳＯ、エタノール、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される物質である。
本発明のそのようなペースト形態の粘稠度は、特定の必要性および意図される使用へ調整され得る。例えば、結合剤の性質および量に依存して、粘稠度は、広げられる粘稠度へ調整され得る。それが、より成形可能であるべきであり、また、投与後にこの形状を少なくとも特定の時間の間保持すべき場合、それはまた、より粘性の形態へ調整され得る。
生体適合性ポリマーを微粒子形態にできるだけ保持するために（特に、保存中）、低含水量を有する結合剤を使用することが好ましい。従って、結合剤は、５％より下の含水量（％ｖ／ｖ）、好ましくは２％より下の含水量（％ｖ／ｖ）、より好ましくは１％より下の含水量（％ｖ／ｖ）を有することが好ましい。
好ましい実施形態に従って、最終容器は、滅菌する放射線に曝される場合、ポリマーの修飾を阻害するのに有効な量の安定剤をさらに含み、好ましくはアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸の他の塩、または抗酸化剤である。
本発明に従う止血組成物は、好ましくは、少なくとも１２ヶ月の間、特に少なくとも２４ヶ月の間、保存安定性にされる。
さらなる構成要素が、本発明に従う止血組成物中に存在し得る。好ましい実施形態に従って、本発明に従う止血組成物は、抗線維素溶解剤、プロコアギュラント、血小板アクチベータ、抗生物質、血管収縮薬、色素、成長因子、増殖因子、骨形成タンパク質、および鎮痛剤からなる群から選択される物質をさらに含み得る。
本発明に従う止血組成物は、ゼラチンおよび多価求核物質、好ましくはヒト血清アルブミンのさらなる組成物を、必要に応じて、塩基性のｐＨ（例えば、ｐＨ８〜１１、好ましくは９〜１０、特にｐＨ９．５）で含み得る。２つの構成要素は、次に、損傷に共に適用され得る。
別の局面に従って、本発明は、創傷、出血、損傷を受けた組織、出血している組織、および／または骨の欠陥からなる群から選択される損傷の処置のための、本発明に従う止血組成物の使用に関する。
本発明は、創傷、出血、損傷を受けた組織、および／または出血している組織からなる群から選択される損傷の処置の方法にも関し、上記方法は、本発明に従う止血組成物を損傷の部位に投与することを含む。
別の局面に従って、本発明は、創傷、出血、損傷を受けた組織、および／または出血している組織からなる群から選択される損傷の処置のためのキットを提供し、上記キットは、
ａ）本発明に従う止血組成物と、
ｂ）使用のための指示と
を含む。
本発明は、本発明に従う止血組成物を生成する方法にも関し、上記方法は、止血に使用するのに適した生体適合性ポリマーおよび反応基を含む１つの親水性ポリマー構成要素を、結合剤と混合するステップ、好ましくはブレンドするステップを含み、ここで、ポリマー構成要素の反応性が保持される。
別の局面に従って、本発明は、本発明に従う止血組成物を患者の身体における標的部位に送達する方法も提供し、上記方法は、本発明に従うプロセスによって生成される止血組成物を標的部位に送達することを含む。特定の実施形態において、乾燥組成物はまた、標的部位に直接適用され得る（および必要である場合、必要に応じて、標的部位において希釈剤と接触させられる）が、湿潤にされた形態、特にヒドロゲル形態で止血組成物を得るために、標的部位に投与する前に乾燥止血組成物を薬学的に受容可能な希釈剤と接触させることが好ましい。
本発明はまた、本発明に従うプロセスによって得られる完成した最終容器を指す。この完成した容器は、滅菌で保存安定性の売買可能な形態での、組み合わせられた構成要素を含む。最終容器は、薬学的に投与可能な化合物を収容（および保存）するのに適した任意の容器であり得る。
本発明は、下の実施例および図面において、それらに限定されることなくさらに記載される。
以下の略語が使用される：
ＲＴ 室温。
実施例１
転倒型ミキサーを用いて、ＲＴにて少なくとも３０分間、５０ｍｌ試験管中４ｇの架橋ゼラチン粒子を１．６ｇのＮＨＳ−ＰＥＧ（＝１１ｗｔ％）と混合した。両方の構成要素の均質な混合物を得た。結合剤として９ｇのポリエチレングリコール（ＭＷ＝２００）を加え、全ての成分を手動で混合した。均質なペースト様生成物を得た。
雄ルアーを有する５ｍｌの注射器を４ｍｌの生成物で満たした。生成物を、注射器から直接、またはさらなるアプリケーターの先端を通して、出血している創傷に適用する準備ができた。
実施例２
転倒型ミキサーを用いて、ＲＴにて少なくとも３０分間、５０ｍｌ試験管中４ｇの架橋ゼラチン粒子を１．６ｇのＮＨＳ−ＰＥＧ（＝１１ｗｔ％）と混合して、両方の構成要素の均質な混合物を得た。結合剤として９ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ−６１ＴＭ（ＭＷ＝２０００）を加え、全ての成分を手動で混合して、均質なペースト様生成物を得た。
雄ルアーを有する５ｍｌの注射器を４ｍｌのペースト様生成物で満たした。生成物を、注射器から直接、またはさらなるアプリケーターの先端を通して、出血している創傷に適用する準備ができた。
実施例３：インビボ研究
実施例１および２の生成物を、穿孔状態のヘパリン化動物（ブタ）または生検肝臓病変において止血効力について試験した。一連の各病変を、注射器からアプリケーターの先端を通って適用される生成物を用いて、局所的に処置した。試験生成物を病変に接近させることを助けるために湿らせられたガーゼを使用し、タイマーを開始した。食塩水で湿らせた隣接ガーゼを、３０秒後に除去し、出血の度合いを、試験物品を適用した３０秒後、１分後、２分後、５分後、および１０分後に評価した。活発な出血なく血液で飽和状態になった生成物を０と記録した。過剰な試験物品を灌注するために、５分後の評価の後に病変から離して食塩水溶液を使用した。５分後の評価における選択された製剤の性能を図１に示す。

Claims (10)

  1. ａ）止血に使用するのに適した微粒子形態での生体適合性ポリマーと、
    ｂ）反応基を含む１つの親水性ポリマー構成要素と
    を含む、止血組成物。
  2. 前記生体適合性ポリマーおよび前記親水性ポリマー構成要素は、ペースト形態で、好ましくは結合剤とともに存在し、ここで、該ポリマー構成要素の反応性が保持される、請求項１に記載の止血組成物。
  3. 止血に使用するのに適した前記生体適合性ポリマーは、タンパク質、多糖類、生物学的ポリマー、非生物学的ポリマー、ならびにそれらの誘導体および組み合わせを含む、請求項１または２に記載の止血組成物。
  4. 前記親水性ポリマー構成要素は、ポリアルキレンオキシドポリマー、好ましくはＰＥＧを含むポリマー、より好ましくは多求電子ポリアルキレンオキシドポリマー、特に多求電子ＰＥＧ、例えば、ペンタエリトリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスクシンイミジルグルタレートである、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の止血組成物。
  5. 反応基を有する前記親水性ポリマー構成要素は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは、スクシンイミジルエステル（−ＣＯＮ（ＣＯＣＨ２）２）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、およびイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）から選択される２つまたは２つより多い反応基を含むＰＥＧである、請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の止血組成物。
  6. 前記結合剤は、グリセロールおよびその誘導体、ＤＭＳＯ、エタノール、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される物質を含むか、またはグリセロールおよびその誘導体、ＤＭＳＯ、エタノール、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される物質である、請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の止血組成物。
  7. 前記結合剤は、５％より下の含水量（％ｖ／ｖ）、好ましくは２％より下の含水量（％ｖ／ｖ）、より好ましくは１％より下の含水量（％ｖ／ｖ）を有する、請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の止血組成物。
  8. 創傷、出血、損傷を受けた組織、出血している組織、および／または骨の欠陥からなる群から選択される損傷の処置のための、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の止血組成物の使用。
  9. 創傷、出血、損傷を受けた組織、および／または出血している組織からなる群から選択される損傷の処置のためのキットであって、該キットは、
    ａ）請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の止血組成物と、
    ｂ）使用のための指示と
    を含む、キット。
  10. 請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の止血組成物を生成する方法であって、該方法は、止血に使用するのに適した生体適合性ポリマーおよび反応基を含む１つの親水性ポリマー構成要素を、結合剤と混合するステップ、好ましくはブレンドするステップを含み、ここで、該ポリマー構成要素の反応性が保持される、方法。
JP2014535046A 2011-10-11 2012-10-10 止血組成物 Active JP6195568B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161545926P 2011-10-11 2011-10-11
US61/545,926 2011-10-11
PCT/EP2012/070057 WO2013053755A2 (en) 2011-10-11 2012-10-10 Hemostatic compositions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017087075A Division JP2017124316A (ja) 2011-10-11 2017-04-26 止血組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2014528336A true JP2014528336A (ja) 2014-10-27
JP2014528336A5 JP2014528336A5 (ja) 2015-10-08
JP6195568B2 JP6195568B2 (ja) 2017-09-13

Family

ID=47018201

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014535046A Active JP6195568B2 (ja) 2011-10-11 2012-10-10 止血組成物
JP2017087075A Pending JP2017124316A (ja) 2011-10-11 2017-04-26 止血組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017087075A Pending JP2017124316A (ja) 2011-10-11 2017-04-26 止血組成物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20130090291A1 (ja)
EP (2) EP4137164A1 (ja)
JP (2) JP6195568B2 (ja)
KR (1) KR102135484B1 (ja)
CN (1) CN103957948B (ja)
AU (1) AU2012318258B2 (ja)
CA (1) CA2851338C (ja)
ES (1) ES2938566T3 (ja)
HK (1) HK1201212A1 (ja)
IL (1) IL231963A0 (ja)
MX (1) MX346958B (ja)
WO (1) WO2013053755A2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014530066A (ja) * 2011-10-11 2014-11-17 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 止血組成物
JP2014533988A (ja) * 2011-10-11 2014-12-18 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 止血組成物
JP2021531933A (ja) * 2018-07-20 2021-11-25 コウシュウ・バイオシール・バイオテック・カンパニー・リミテッドGuangzhou Bioseal Biotech Co., Ltd. 止血用ペースト及びその製造方法
JP2022509912A (ja) * 2018-11-01 2022-01-25 オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッド 酸化セルロースを含む組成物

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5569398B2 (ja) 2008-02-29 2014-08-13 フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス 止血および／または創傷治癒を促進するための装置
CN103957948B (zh) 2011-10-11 2016-10-26 巴克斯特国际公司 止血组合物
EP2822474B1 (en) 2012-03-06 2018-05-02 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
AU2013275758B2 (en) 2012-06-12 2015-03-12 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
AU2014283170B2 (en) 2013-06-21 2017-11-02 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
JP6489485B2 (ja) 2013-12-11 2019-03-27 フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物
JP2015137430A (ja) * 2014-01-20 2015-07-30 国立大学法人福井大学 ゲル繊維およびその不織布
BR112017007466B1 (pt) 2014-10-13 2021-03-02 Ferrosan Medical Devices A/S método para preparar uma composição seca, método para reconstituir a composição seca, pasta, composição seca, recipiente, kit homeostático, e, uso de uma composição seca
US10653837B2 (en) 2014-12-24 2020-05-19 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
CN104491917B (zh) * 2014-12-30 2018-01-09 广州市拜特凇医药科技有限公司 一种含有peg或其衍生物的生物材料
US10918796B2 (en) 2015-07-03 2021-02-16 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
CN105536039A (zh) * 2015-12-25 2016-05-04 北京大清生物技术有限公司 一种可吸收流体止血材料及其制备方法与应用
CN106581737B (zh) * 2017-01-06 2019-09-06 哈尔滨鼓润生物技术有限公司 一种止血组合物及其制备方法
CN108498879B (zh) 2017-02-28 2021-12-28 苏州安德佳生物科技有限公司 黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用
US20210128778A1 (en) * 2017-03-09 2021-05-06 Baxter International Inc. Solvent deposition system and methods
CN107537056A (zh) * 2017-09-11 2018-01-05 杭州亚慧生物科技有限公司 一种硬脑膜封合凝胶及其制备方法与应用
EP3694322A1 (en) 2017-10-09 2020-08-19 Terumo BCT Biotechnologies, LLC Lyophilization container and method of using same
KR101990069B1 (ko) * 2017-11-28 2019-06-18 ㈜솔시온바이오메디칼 뼈 지혈용품 조성물
KR101989054B1 (ko) * 2017-11-28 2019-06-13 (주)다림티센 지혈용 조성물 및 이를 포함하는 용기
CN110025821A (zh) * 2018-01-12 2019-07-19 北京环球利康科技有限公司 使用生物相容性止血剂和组织封闭剂的组合物处理活动性出血的方法
CN108187128B (zh) * 2018-02-07 2021-08-31 广州迈普再生医学科技股份有限公司 一种可吸收的止血骨蜡及其制备方法
AU2019266529A1 (en) 2018-05-09 2020-12-03 Ethicon Inc. Method for preparing a haemostatic composition
CN108744019B (zh) * 2018-06-20 2021-05-25 王文涛 一种促成骨的可快速吸收止血骨蜡
KR102220832B1 (ko) * 2018-12-13 2021-02-25 건양대학교 산학협력단 세포 독성이 감소된 생체흡수성 뼈 지혈제의 제조방법
CA3224729A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization loading tray assembly and system
CN111714687A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 广东博与再生医学有限公司 一种骨止血材料及其制备方法
ES2961107T3 (es) 2019-07-12 2024-03-08 Cilag Gmbh Int Polvo hemostático
KR20210052099A (ko) * 2019-10-31 2021-05-10 주식회사 삼양바이오팜 분말형 지혈제 조성물 및 이의 제조 방법
CN110947027B (zh) * 2019-11-27 2021-05-04 江南大学 一种抑菌型促进创面修复的自愈合水凝胶敷料
SE544460C2 (en) * 2019-12-18 2022-06-07 Amferia Ab Improved wound care device
US20230001048A1 (en) * 2019-12-25 2023-01-05 Guangzhou Bioseal Biotech Co., Ltd. Hemostatic paste and uses thereof
CN111632189B (zh) * 2020-05-27 2021-12-14 深圳先进技术研究院 基于海洋源明胶的可注射水凝胶止血剂及应用和应用方法
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
KR20230130049A (ko) 2021-01-08 2023-09-11 시락 게엠베하 인터내셔날 생체흡수성 밀봉 분말
KR20230066153A (ko) * 2021-11-05 2023-05-15 주식회사 테라시온 바이오메디칼 생체적합성 분말형 지혈제 및 이의 제조방법
JP2023092390A (ja) 2021-12-21 2023-07-03 富士フイルム株式会社 止血材組成物
JP2023092391A (ja) 2021-12-21 2023-07-03 富士フイルム株式会社 止血材組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009545405A (ja) * 2006-08-02 2009-12-24 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 急速作用性の組織密閉材およびその使用および製造方法
JP2011516404A (ja) * 2008-01-21 2011-05-26 ケッテンバッハ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 歯肉溝拡張用ペースト状挿入材料およびその使用
JP2014530066A (ja) * 2011-10-11 2014-11-17 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 止血組成物
JP2014533988A (ja) * 2011-10-11 2014-12-18 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 止血組成物

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2507244A (en) 1947-04-14 1950-05-09 Upjohn Co Surgical gelatin dusting powder and process for preparing same
CH264752A (de) 1947-06-03 1949-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Trägern für Arzneimittel.
US3089815A (en) 1951-10-11 1963-05-14 Lieb Hans Injectable pharmaceutical preparation, and a method of making same
SE420565B (sv) 1974-06-06 1981-10-19 Pharmacia Ab Hjelpmedel for intravaskuler administraring for anvendning i samband med intravaskuler administrering av en losning eller en suspension av ett diagnostiseringsmedel
US4013078A (en) 1974-11-25 1977-03-22 Feild James Rodney Intervertebral protector means
JPS5823410B2 (ja) 1974-11-12 1983-05-14 株式会社クラレ ヒドロゲルヨウキザイ
US4006220A (en) 1975-06-04 1977-02-01 Gottlieb Sheldon K Compositions and methods useful for repairing depressed cutaneous scars
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
DE2843963A1 (de) 1978-10-09 1980-04-24 Merck Patent Gmbh Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin
US4265233A (en) 1978-04-12 1981-05-05 Unitika Ltd. Material for wound healing
US4179400A (en) 1978-05-09 1979-12-18 W. R. Grace & Co. Process for preparing catalytic solutions of sulfonium salts
AT359652B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
AT359653B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
DE3036033A1 (de) 1980-09-24 1982-05-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Wundbehandlungsmittel in pulverform und verfahren zu seiner herstellung
US4300494A (en) 1979-09-26 1981-11-17 Shell Oil Company Thermal insulated intake ports
US4292972A (en) 1980-07-09 1981-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lyophilized hydrocolloio foam
DE3105624A1 (de) 1981-02-16 1982-09-02 Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München Material zum abdichten und heilen von wunden
US4424208A (en) 1982-01-11 1984-01-03 Collagen Corporation Collagen implant material and method for augmenting soft tissue
DE3360633D1 (en) 1982-02-12 1985-10-03 Unitika Ltd Anti-cancer device
US4482386A (en) 1982-03-26 1984-11-13 Warner-Lambert Company Method of conditioning a water swellable hydrocolloid
US4543332A (en) 1982-03-29 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Method for the preparation of spherical microorganism cell aggregates
US4540410A (en) 1982-11-16 1985-09-10 Serono Pharmaceutical Partners Lyophilized compositions, preparation and use thereof
JPS59113889A (ja) 1982-12-17 1984-06-30 Sumitomo Chem Co Ltd 固定化酵素もしくは固定化微生物菌体の製造方法
DE3466702D1 (en) 1983-07-14 1987-11-12 Hitachi Chemical Co Ltd Gelatin spherical gels and production thereof
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4515637A (en) 1983-11-16 1985-05-07 Seton Company Collagen-thrombin compositions
CA1202904A (en) 1983-11-21 1986-04-08 Brian G. Sparkes Chitosan based wound dressing materials
AT389815B (de) 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4600574A (en) 1984-03-21 1986-07-15 Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte Method of producing a tissue adhesive
US4837285A (en) 1984-03-27 1989-06-06 Medimatrix Collagen matrix beads for soft tissue repair
SE456346B (sv) 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
JPS6144825A (ja) 1984-08-09 1986-03-04 Unitika Ltd 止血剤
GB8422950D0 (en) 1984-09-11 1984-10-17 Warne K J Hydrogel
JPS61122222A (ja) 1984-11-19 1986-06-10 Koken:Kk コラ−ゲン又はゼラチンとプロタミンとよりなる止血剤
US5165938A (en) 1984-11-29 1992-11-24 Regents Of The University Of Minnesota Wound healing agents derived from platelets
US5178883A (en) 1984-11-29 1993-01-12 Regents Of The University Of Minnesota Method for promoting hair growth
US4600533A (en) 1984-12-24 1986-07-15 Collagen Corporation Collagen membranes for medical use
US5007916A (en) 1985-08-22 1991-04-16 Johnson & Johnson Medical, Inc. Method and material for prevention of surgical adhesions
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
IL78826A (en) 1986-05-19 1991-05-12 Yissum Res Dev Co Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom
US5300494A (en) 1986-06-06 1994-04-05 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Delivery systems for quaternary and related compounds
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
US4832686A (en) 1986-06-24 1989-05-23 Anderson Mark E Method for administering interleukin-2
US4803075A (en) 1986-06-25 1989-02-07 Collagen Corporation Injectable implant composition having improved intrudability
US4885161A (en) 1987-03-11 1989-12-05 Medi-Tech International Corporation Wound dressings in gelled paste form
CA1305069C (en) 1987-03-11 1992-07-14 John Cornell Wound dressings in sheet or gelled paste form
US5080893A (en) 1988-05-31 1992-01-14 University Of Florida Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer
US5017229A (en) 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US5140016A (en) 1988-05-31 1992-08-18 University Of Florida Method and composition for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer
US5350573A (en) 1988-05-31 1994-09-27 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method and composition for preventing surgical adhesions
US5447966A (en) 1988-07-19 1995-09-05 United States Surgical Corporation Treating bioabsorbable surgical articles by coating with glycerine, polalkyleneoxide block copolymer and gelatin
US5041292A (en) 1988-08-31 1991-08-20 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US4925677A (en) 1988-08-31 1990-05-15 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US5126141A (en) 1988-11-16 1992-06-30 Mediventures Incorporated Composition and method for post-surgical adhesion reduction with thermo-irreversible gels of polyoxyalkylene polymers and ionic polysaccharides
US5135751A (en) 1988-11-16 1992-08-04 Mediventures Incorporated Composition for reducing postsurgical adhesions
US5510418A (en) 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5614587A (en) * 1988-11-21 1997-03-25 Collagen Corporation Collagen-based bioadhesive compositions
US4891359A (en) 1988-12-08 1990-01-02 Johnson & Johnson Patient Care, Inc. Hemostatic collagen paste composition
DE3903672C1 (ja) 1989-02-08 1990-02-01 Lohmann Gmbh & Co Kg
KR910007847B1 (ko) 1989-06-10 1991-10-02 한국과학기술원 스폰지 구조를 갖는 새로운 다공성 젤라틴 미립 담체 및 그 제조방법
WO1991001711A1 (en) 1989-08-10 1991-02-21 W.L. Gore & Associates, Inc. A medical dispensing system for tissue adhesive components
US5196185A (en) 1989-09-11 1993-03-23 Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. Collagen-based wound dressing and method for applying same
US5061274A (en) 1989-12-04 1991-10-29 Kensey Nash Corporation Plug device for sealing openings and method of use
US5219328A (en) 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
US5134229A (en) 1990-01-12 1992-07-28 Johnson & Johnson Medical, Inc. Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use
JPH0813750B2 (ja) 1990-03-01 1996-02-14 持田製薬株式会社 経口用トロンビン製剤
US5306501A (en) 1990-05-01 1994-04-26 Mediventures, Inc. Drug delivery by injection with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
US5595735A (en) * 1990-05-23 1997-01-21 Johnson & Johnson Medical, Inc. Hemostatic thrombin paste composition
US5634943A (en) 1990-07-12 1997-06-03 University Of Miami Injectable polyethylene oxide gel implant and method for production
US5292362A (en) 1990-07-27 1994-03-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
US5209776A (en) 1990-07-27 1993-05-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
US5108421A (en) 1990-10-01 1992-04-28 Quinton Instrument Company Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient
US5192300A (en) 1990-10-01 1993-03-09 Quinton Instrument Company Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient
NO302481B1 (no) 1990-10-16 1998-03-09 Takeda Chemical Industries Ltd Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring
US5129882A (en) 1990-12-27 1992-07-14 Novoste Corporation Wound clotting device and method of using same
US5690675A (en) 1991-02-13 1997-11-25 Fusion Medical Technologies, Inc. Methods for sealing of staples and other fasteners in tissue
US5605938A (en) 1991-05-31 1997-02-25 Gliatech, Inc. Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate
JPH06500802A (ja) 1991-06-14 1994-01-27 アムジエン・インコーポレーテツド コラーゲンフィルムによるタンパクのドラッグ・デリバリー
NL9101051A (nl) 1991-06-18 1993-01-18 Ashridge Ag Sluitinrichting voor een bloedvat of dergelijke.
AT398079B (de) 1991-11-04 1994-09-26 Immuno Ag Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung
ATE208217T1 (de) 1992-02-28 2001-11-15 Cohesion Tech Inc Injektierbare, keramische verbindungen sowie verfahren zur deren herstellung und anwendung
ATE193037T1 (de) 1992-02-28 2000-06-15 Collagen Corp Hochkonzentrierte homogenisierte kollagenzusammensetzungen
US5468505A (en) 1992-02-28 1995-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Local delivery of fibrinolysis enhancing agents
US5204382A (en) 1992-02-28 1993-04-20 Collagen Corporation Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use
US5384333A (en) 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
WO1993021844A1 (en) 1992-04-23 1993-11-11 Scimed Life Systems, Inc. Apparatus and method for sealing vascular punctures
IL105529A0 (en) 1992-05-01 1993-08-18 Amgen Inc Collagen-containing sponges as drug delivery for proteins
JPH05308969A (ja) 1992-05-13 1993-11-22 Japan Vilene Co Ltd 酵素保持体及びその製造方法
WO1993024476A1 (en) 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5385606A (en) 1992-07-06 1995-01-31 Kowanko; Nicholas Adhesive composition and method
US5413571A (en) 1992-07-16 1995-05-09 Sherwood Medical Company Device for sealing hemostatic incisions
US5428022A (en) 1992-07-29 1995-06-27 Collagen Corporation Composition of low type III content human placental collagen
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
DE4227681C2 (de) 1992-08-21 1995-05-18 Becker & Co Naturinwerk Wundabdeckungsmaterial auf der Basis von Kollagenfasern und Verfahren zu seiner Herstellung
ATE206602T1 (de) 1992-11-12 2001-10-15 Neville Alleyne Einrichtung zum schutz des herzens
US5667839A (en) 1993-01-28 1997-09-16 Collagen Corporation Human recombinant collagen in the milk of transgenic animals
JPH08131B2 (ja) 1993-03-05 1996-01-10 新田ゼラチン株式会社 止血用パッド
JP3639593B2 (ja) 1993-05-31 2005-04-20 科研製薬株式会社 塩基性線維芽細胞増殖因子含有架橋ゼラチンゲル製剤
JPH0790241A (ja) 1993-09-22 1995-04-04 Menicon Co Ltd 眼用レンズ材料用仮接着剤
WO1995012371A1 (en) 1993-11-03 1995-05-11 Clarion Pharmaceuticals, Inc. Hemostatic patch
FR2715309B1 (fr) 1994-01-24 1996-08-02 Imedex Composition adhésive, à usage chirurgical, à base de collagène modifié par coupure oxydative et non réticulé.
US5674275A (en) 1994-04-06 1997-10-07 Graphic Controls Corporation Polyacrylate and polymethacrylate ester based hydrogel adhesives
US5531759A (en) 1994-04-29 1996-07-02 Kensey Nash Corporation System for closing a percutaneous puncture formed by a trocar to prevent tissue at the puncture from herniating
US5658592A (en) 1994-05-13 1997-08-19 Kuraray Co., Ltd. Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane
JP3107726B2 (ja) 1994-05-13 2000-11-13 株式会社クラレ 水膨潤性高分子ゲル
US5494155A (en) * 1994-06-29 1996-02-27 Pilkington Barnes Hind, Inc. Incorporation of absorbents during extraction and/or hydration of hydrogel materials used as ophthalmic devices
GB9415739D0 (en) 1994-07-30 1994-09-21 Scimat Ltd Gel wound dressing
US5516532A (en) 1994-08-05 1996-05-14 Children's Medical Center Corporation Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation
US5931165A (en) 1994-09-06 1999-08-03 Fusion Medical Technologies, Inc. Films having improved characteristics and methods for their preparation and use
WO1996010374A1 (en) 1994-10-03 1996-04-11 Otogen Corporation Differentially biodegradable biomedical implants
FR2726571B1 (fr) 1994-11-03 1997-08-08 Izoret Georges Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique
US20030039695A1 (en) 2001-08-10 2003-02-27 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Collagen carrier of therapeutic genetic material, and method
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5580923A (en) 1995-03-14 1996-12-03 Collagen Corporation Anti-adhesion films and compositions for medical use
US5677284A (en) 1995-06-06 1997-10-14 Regen Biologics, Inc. Charged collagen particle-based delivery matrix
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US5752974A (en) 1995-12-18 1998-05-19 Collagen Corporation Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body
JP4193917B2 (ja) 1995-12-18 2008-12-10 アンジオデバイス インターナショナル ゲーエムベーハー 架橋ポリマー組成物およびその使用方法
US6458889B1 (en) 1995-12-18 2002-10-01 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US5748318A (en) 1996-01-23 1998-05-05 Brown University Research Foundation Optical stress generator and detector
US5782917A (en) 1996-02-26 1998-07-21 Sunmed, Inc. Intramedullary bone plug
SK284693B6 (sk) 1996-04-04 2005-09-08 Baxter Aktiengesellschaft Hemostatická huba, pokrytie rany, kit na prípravu pokrytia rany a spôsob prípravy huby
AU725654B2 (en) 1996-05-03 2000-10-19 Innogenetics N.V. New medicaments containing gelatin cross-linked with oxidized polysaccharides
FR2749759B1 (fr) 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
US5902832A (en) 1996-08-20 1999-05-11 Menlo Care, Inc. Method of synthesizing swollen hydrogel for sphincter augmentation
US7871637B2 (en) 1996-08-27 2011-01-18 Baxter International Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US6706690B2 (en) 1999-06-10 2004-03-16 Baxter Healthcare Corporation Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
US7435425B2 (en) 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US6063061A (en) 1996-08-27 2000-05-16 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7320962B2 (en) * 1996-08-27 2008-01-22 Baxter International Inc. Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
US6458386B1 (en) 1997-06-03 2002-10-01 Innogenetics N.V. Medicaments based on polymers composed of methacrylamide-modified gelatin
US5908054A (en) 1997-06-16 1999-06-01 Fusion Medical Technologies, Inc. Fluid dispersion and delivery assembly and method
US5997895A (en) 1997-09-16 1999-12-07 Integra Lifesciences Corporation Dural/meningeal repair product using collagen matrix
ATE306935T1 (de) 1997-09-16 2005-11-15 Integra Lifesciences Corp Zusammensetzung zur förderung des wachstums von duralem oder meningealem gewebe enthaltend kollagen
US6179872B1 (en) 1998-03-17 2001-01-30 Tissue Engineering Biopolymer matt for use in tissue repair and reconstruction
US6458147B1 (en) * 1998-11-06 2002-10-01 Neomend, Inc. Compositions, systems, and methods for arresting or controlling bleeding or fluid leakage in body tissue
US7279001B2 (en) * 1998-11-06 2007-10-09 Neomend, Inc. Systems, methods, and compositions for achieving closure of vascular puncture sites
US6110484A (en) 1998-11-24 2000-08-29 Cohesion Technologies, Inc. Collagen-polymer matrices with differential biodegradability
US6328229B1 (en) 1998-12-18 2001-12-11 Cohesion Technologies, Inc. Low volume mixing spray head for mixing and dispensing of two reactive fluid components
JP2000290633A (ja) 1999-04-07 2000-10-17 Toyobo Co Ltd 生体組織用接着剤
US6312725B1 (en) * 1999-04-16 2001-11-06 Cohesion Technologies, Inc. Rapid gelling biocompatible polymer composition
JP2003508564A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 コヒージョン テクノロジーズ， インコーポレイテッド 高強度の医療用シーラントとして使用するための相互侵入ポリマー網目構造を形成する組成物
US6312474B1 (en) 1999-09-15 2001-11-06 Bio-Vascular, Inc. Resorbable implant materials
US6221109B1 (en) 1999-09-15 2001-04-24 Ed. Geistlich Söhne AG fur Chemische Industrie Method of protecting spinal area
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
CN1114728C (zh) 2000-04-21 2003-07-16 中国石油化工集团公司 止血纤维及其制造方法
US7094428B2 (en) * 2000-06-16 2006-08-22 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Hemostatic compositions, devices and methods
WO2002022059A1 (en) 2000-09-12 2002-03-21 Virginia Commonwealth University Treatment for high pressure bleeding
CA2422852C (en) 2000-09-18 2012-06-26 Organogenesis Inc. Methods for treating a patient using a bioengineered flat sheet graft prostheses
NZ527166A (en) 2001-01-25 2005-03-24 Nycomed Pharma As A method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge
WO2002091999A2 (en) 2001-05-09 2002-11-21 Geron Corporation Treatment for wounds
ES2357889T3 (es) * 2001-11-15 2011-05-03 Piramal Healthcare (Canada) Limited Composición y método para reticular o modificar homogéneamente quitosano en condiciones neutras.
US20060258560A1 (en) * 2002-09-30 2006-11-16 Chunlin Yang Dry tissue sealant compositions
US8834864B2 (en) 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
EP1484070B1 (en) 2003-06-05 2006-01-11 Baxter International Inc. Compositions for repairing and regenerating human dura mater
WO2005034726A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-21 Ortho Therapeutics, Llc Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects
EP1682196A2 (en) 2003-11-10 2006-07-26 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
US20080091277A1 (en) 2004-08-13 2008-04-17 Kai Deusch Surgical prosthesis having biodegradable and nonbiodegradable regions
WO2006031358A2 (en) 2004-08-13 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses
ES2367583T3 (es) 2005-05-04 2011-11-10 Suprapolix B.V. Hidrogeles con enlaces de hidrógeno.
WO2007001926A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Low-swelling hydrogel sealants for wound repair
GB0526503D0 (en) 2005-12-29 2006-02-08 Medtrade Products Ltd Hemostatic material
WO2007137839A2 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Baxter International Inc. Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery
GB0707758D0 (en) 2007-04-21 2007-05-30 Smith & Nephew A foam material for medical use and method for producing same
EP2214734B1 (en) 2007-10-30 2017-12-13 Baxter International Inc. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
JP5569398B2 (ja) * 2008-02-29 2014-08-13 フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス 止血および／または創傷治癒を促進するための装置
DE102008036576A1 (de) * 2008-07-31 2010-02-04 Gelita Ag Partikel aus Kollagenmaterial und Verfahren zur Herstellung
US9039783B2 (en) 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
KR101699992B1 (ko) * 2009-06-16 2017-01-26 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈용 스펀지
CN103957948B (zh) 2011-10-11 2016-10-26 巴克斯特国际公司 止血组合物
AU2012318259A1 (en) 2011-10-11 2013-05-02 Baxter Healthcare S.A. Hemostatic compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009545405A (ja) * 2006-08-02 2009-12-24 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 急速作用性の組織密閉材およびその使用および製造方法
JP2011516404A (ja) * 2008-01-21 2011-05-26 ケッテンバッハ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 歯肉溝拡張用ペースト状挿入材料およびその使用
JP2014530066A (ja) * 2011-10-11 2014-11-17 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 止血組成物
JP2014533988A (ja) * 2011-10-11 2014-12-18 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 止血組成物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014530066A (ja) * 2011-10-11 2014-11-17 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 止血組成物
JP2014533988A (ja) * 2011-10-11 2014-12-18 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 止血組成物
JP2021531933A (ja) * 2018-07-20 2021-11-25 コウシュウ・バイオシール・バイオテック・カンパニー・リミテッドGuangzhou Bioseal Biotech Co., Ltd. 止血用ペースト及びその製造方法
JP7423625B2 (ja) 2018-07-20 2024-01-29 コウシュウ・バイオシール・バイオテック・カンパニー・リミテッド 止血用ペースト及びその製造方法
JP2022509912A (ja) * 2018-11-01 2022-01-25 オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッド 酸化セルロースを含む組成物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013053755A2 (en) 2013-04-18
CN103957948B (zh) 2016-10-26
HK1201212A1 (en) 2015-08-28
US20130090291A1 (en) 2013-04-11
JP6195568B2 (ja) 2017-09-13
EP2766058A2 (en) 2014-08-20
KR102135484B1 (ko) 2020-07-20
AU2012318258B2 (en) 2015-07-09
JP2017124316A (ja) 2017-07-20
EP4137164A1 (en) 2023-02-22
MX346958B (es) 2017-04-06
KR20140074990A (ko) 2014-06-18
AU2012318258A1 (en) 2013-05-02
MX2014004475A (es) 2015-09-10
US20160271228A1 (en) 2016-09-22
CA2851338C (en) 2019-11-05
ES2938566T3 (es) 2023-04-12
CN103957948A (zh) 2014-07-30
IL231963A0 (en) 2014-05-28
CA2851338A1 (en) 2013-04-18
EP2766058B1 (en) 2022-11-23
WO2013053755A3 (en) 2013-11-14
US10322170B2 (en) 2019-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6195568B2 (ja) 止血組成物
JP6195569B2 (ja) 止血組成物
JP6195567B2 (ja) 止血組成物
JP5232347B2 (ja) 血液活性組成物ならびにそれらの製造および使用のための方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150818

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150818

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160526

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160825

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161026

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170228

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170426

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170502

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170704

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170720

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170815

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6195568

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250