KR20230130049A - 생체흡수성 밀봉 분말 - Google Patents
생체흡수성 밀봉 분말 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230130049A KR20230130049A KR1020237026729A KR20237026729A KR20230130049A KR 20230130049 A KR20230130049 A KR 20230130049A KR 1020237026729 A KR1020237026729 A KR 1020237026729A KR 20237026729 A KR20237026729 A KR 20237026729A KR 20230130049 A KR20230130049 A KR 20230130049A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- powder
- water
- weight
- sealing
- particles
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 318
- 238000007789 sealing Methods 0.000 title claims abstract description 147
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 164
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract description 98
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims abstract description 66
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 94
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 claims description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 77
- -1 hemostatic promoters Polymers 0.000 description 48
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 32
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 26
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 26
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 26
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 26
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 26
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 19
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 17
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 16
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 15
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 15
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 7
- NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=NCCO1 NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 6
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical class O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical class C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 3
- 238000001507 sample dispersion Methods 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCJLVVUIVSLOQ-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCCC1=NCCO1 GXCJLVVUIVSLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZAUWHJDUNRCTF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 DZAUWHJDUNRCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 206010065441 Venous haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000012656 cationic ring opening polymerization Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IURPJDIWBPNRPJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbamate Chemical compound NC(=O)ON1C(=O)CCC1=O IURPJDIWBPNRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-sulfobutanedioic acid;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERUITIRUQLVOC-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCCCC1=NCCO1 VERUITIRUQLVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical group CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHITEBEBQNARV-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-carboxy-2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-sulfoethyl]disulfanyl]-2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-sulfopropanoic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(S(O)(=O)=O)(C(=O)O)CSSCC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O QQHITEBEBQNARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWAGXLBTAPTCPR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NWAGXLBTAPTCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002152 Splenic rupture Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical class CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- VYLDEYYOISNGST-UHFFFAOYSA-N bissulfosuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=O VYLDEYYOISNGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 1
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQDXDYUKGBAHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCC1=NC(C(=O)OC)CO1 QWQDXDYUKGBAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- KQTSOJHOCCWAEH-UHFFFAOYSA-N n'-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NN1C(=O)CCC1=O KQTSOJHOCCWAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000033 nuclear magnetic resonance titration Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- HHSGWIABCIVPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 HHSGWIABCIVPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0042—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
- A61L24/0094—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix containing macromolecular fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0095—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L79/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon only, not provided for in groups C08L61/00 - C08L77/00
- C08L79/02—Polyamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 생체흡수성 밀봉 분말에 관한 것으로, 생체흡수성 밀봉 분말은
(a) 공유 결합의 형성 하에서 아민 기와 반응할 수 있는 적어도 3개의 반응성 친전자성 기를 보유하는 수용성 친전자성 중합체;
(b) 물의 존재 하에, 친전자성 중합체와 친핵성 가교결합제 사이의 공유 결합의 형성 하에서 친전자성 중합체의 반응성 친전자성 기와 반응할 수 있는, 적어도 2개의 반응성 친핵성 기를 보유하는 수용성 친핵성 가교결합제;
(c) 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체의 수분 흡수 입자를 50 중량% 이상 함유하는 수분 흡수 입자;
(d) 20℃에서 고체인 수용성 분산제로서, 단당류, 이당류, 올리고당, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 수용성 분산제를 포함하고,
성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)는 동일한 입자에 또는 상이한 입자에 함유될 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 생체흡수성 밀봉 분말의 제조 방법을 제공한다.
추가로 (i) 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 분말 적용 장치, (ii) 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 생체적합성 가요성 지혈 시트 및 (iii) 밀봉 현탁액을 제조하기 위한 부품의 키트(상기 키트는 생체흡수성 분말을 포함), 및 (iv) 생체 흡수성 밀봉 분말을 함유하는 밀봉 현탁액이 제공된다.
(a) 공유 결합의 형성 하에서 아민 기와 반응할 수 있는 적어도 3개의 반응성 친전자성 기를 보유하는 수용성 친전자성 중합체;
(b) 물의 존재 하에, 친전자성 중합체와 친핵성 가교결합제 사이의 공유 결합의 형성 하에서 친전자성 중합체의 반응성 친전자성 기와 반응할 수 있는, 적어도 2개의 반응성 친핵성 기를 보유하는 수용성 친핵성 가교결합제;
(c) 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체의 수분 흡수 입자를 50 중량% 이상 함유하는 수분 흡수 입자;
(d) 20℃에서 고체인 수용성 분산제로서, 단당류, 이당류, 올리고당, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 수용성 분산제를 포함하고,
성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)는 동일한 입자에 또는 상이한 입자에 함유될 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 생체흡수성 밀봉 분말의 제조 방법을 제공한다.
추가로 (i) 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 분말 적용 장치, (ii) 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 생체적합성 가요성 지혈 시트 및 (iii) 밀봉 현탁액을 제조하기 위한 부품의 키트(상기 키트는 생체흡수성 분말을 포함), 및 (iv) 생체 흡수성 밀봉 분말을 함유하는 밀봉 현탁액이 제공된다.
Description
본 발명은 생체흡수성 밀봉 분말에 관한 것으로,
(a) 공유 결합의 형성 하에서 아민 기와 반응할 수 있는 적어도 3개의 반응성 친전자성 기를 보유하는 수용성 친전자성 중합체;
(b) 물의 존재 하에, 친전자성 중합체와 친핵성 가교결합제 사이의 공유 결합의 형성 하에서 친전자성 중합체의 반응성 친전자성 기와 반응할 수 있는, 적어도 2개의 반응성 친핵성 기를 보유하는 수용성 친핵성 가교결합제;
(c) 아민 기, 티올 기로부터 선택되는 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체의 수분 흡수 입자를 50 중량% 이상 함유하는 수분 흡수 입자;
(d) 20℃에서 고체인 수용성 분산제로서, 단당류, 이당류, 올리고당, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 수용성 분산제를 포함하며,
여기서 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)는 동일한 입자에 또는 상이한 입자에 함유될 수 있다.
본 발명의 밀봉 분말이 습윤 조직 상에 적용될 때, 분말 내의 반응성 성분은 하부 조직을 밀봉하는 조직-접착성 하이드로겔의 형성 하에서 신속하게 반응한다. 접착제 하이드로겔은 폐 공기 누출에 효과적인 시일(seal)을 제공하기에 충분히 강한 시일을 제공한다.
지혈은 조직 손상에 대한 혈전 반응이 발생함에 따라 동시에 혈관구조를 통한 혈류를 유지하는 단단히 조절된 과정이다. 지혈을 유지하는 것은 혈관벽, 혈소판, 및 응고 및 섬유소용해 시스템의 복잡한 상호작용을 필요로 한다. 지혈의 2가지 주요 단계가 존재한다: 1차(즉, 세포 단계) 및 2차(즉, 체액 단계).
원발성 지혈은 내피 파괴 직후에 시작하며 혈관 수축, 혈소판 부착, 및 연질 골재 플러그의 형성을 특징으로 한다. 손상이 발생한 후, 혈관 평활근의 일시적인 국부적 수축이 존재하고 혈류가 느려져 혈소판 부착 및 활성화가 촉진된다. 손상 20초 이내에 순환하는 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자가 손상 부위의 내피하층에 부착되고, 혈소판 표면 상의 당단백질에 부착한다. 혈소판이 손상된 표면에 부착됨에 따라, 순환 피브리노겐에 결합하는 콜라겐 노출 수용체와 접촉하여 활성화된다. 응집된 혈소판과 피브리노겐의 연질 플러그가 형성된다. 지혈의 이 단계는 수명이 짧고, 연질 플러그는 손상된 표면으로부터 쉽게 전단될 수 있다.
연질 혈소판 플러그는 2차 지혈 동안 안정화되어 혈전을 형성한다. 응고 캐스케이드가 개시되면서 세로토닌, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 혈소판 분비에 의해 혈관 수축 및 그에 따른 혈류 감소가 유지된다. 응고 캐스케이드는 피브리노겐을 피브린으로 전환시키는 여러 혈장 단백질, 칼슘 이온 및 혈소판을 포함하는 일련의 의존적 반응이다. 응고 인자는 간에 의해 생성되며 응고 캐스케이드가 개시될 때까지 비활성 형태로 순환한다. 이어서, 캐스케이드의 각각의 단계는 일련의 순차적 및 의존적 응고 인자 활성화 반응을 통해 개시되고 완료된다. 최종 단계에서, 트롬빈은 가용성 혈장 단백질 피브리노겐을 불용성 단백질 피브린으로 전환하는 동시에 인자 XIII를 인자 XIIIa로 전환시킨다. 이 인자 전환은 피브린을 안정화시키고 피브린 단량체의 가교결합을 초래하여, 안정적인 혈전을 생성한다. 수술 중 출혈과 응고 사이의 미세한 균형을 유지하여 수술 성공과 환자 결과를 최적화하기 위해 혈액이 과도한 출혈 없이 수술 부위의 조직으로 계속 흐르도록 하는 것이 중요하다. 수술 중 미만성 소모세혈관이나 작은 세정맥에서 지속적으로 출혈되면 수술 부위가 가려지고 수술 시간이 길어지며 생리학적 합병증의 위험이 증가하고 환자가 수혈과 연관된 위험에 노출될 수 있다.
외과의는 기계적 및 열적 기술 및 장치 뿐만 아니라 약물 요법 및 국소 제제를 포함하여 출혈을 제어할 수 있는 다양한 옵션을 갖는다.
가장 초기의 국소 지혈제 중 하나는 거즈 스폰지 형태의 면이었다. 이러한 물질은 물리적 흡착을 통해 혈액 및 응고 생성물을 농축하지만, 신체에 흡수되지 않으며 제거 시 혈전이 떨어져 나가 추가의 출혈로 이어질 수 있다. 이후 흡수성 국소 지혈제가 개발되어 기존의 지혈 방법이 효과가 없거나 비실용적일 때 유용한 보조 요법을 제공한다. 국소 지혈제는 출혈 부위에 직접 적용될 수 있으며 연속적인 멈추지 않는 출혈을 방지할 수 있다. 국소 제제를 사용한 지혈 또한 "원치 않는" 혈전과 같은 전신 지혈 약물의 부작용을 피할 수 있다. 또한 혈액 손실량을 예측할 수 없는 외과적 시술에서, 국소 지혈제는 혈액 손실량이 적을 때는 적게, 심한 출혈에는 더 많이 사용할 수 있다.
현재 많은 국소 지혈제가 수술에 이용가능하다. 이들은 2개의 카테고리로 분할될 수 있다: 생물학적 활성 방식으로 응고 캐스케이드에 대한 작용 메커니즘을 제공하는 것과 접촉 활성화 및 혈소판 응집 촉진을 통해 수동적으로 작용하는 것. 수동 국소 지혈제는 콜라겐, 셀룰로오스 및 젤라틴을 포함하는 반면, 활성제는 트롬빈, 및 트롬빈이 수동 제제와 결합되어 활성 전체 생성물을 제공하는 생성물을 포함한다.
US 2003/0064109호는 적어도 하나의 재수화 보조제와 조합된 젤라틴을 포함하는 수용액을 제공하는 단계; 용액을 건조시켜 고체를 생성하는 단계; 고체를 분쇄하여 분말을 생성하는 단계; 분말을 가교결합시키는 단계; 재수화 보조제의 적어도 50% (w/w)를 제거하는 단계; 및 가교 젤라틴을 건조시켜 분말을 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 건조 지혈 분말을 기술한다. 재수화 보조제는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 덱스트란으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함할 수 있다.
US 2012/0021058호는 a) 생체적합성 중합체의 건조 과립 제제를 제공하는 단계; 및 b) 트롬빈 용액과 같은 응고 유도제의 제제로 상기 건조 과립 제제 내의 과립을 코팅하는 단계를 포함하는, 지혈 조성물의 제조 방법을 기술한다. 생체적합성 중합체는 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 피브리노겐, 피브린, 카제인, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴, 라미닌 및 이들의 유도체 또는 조합으로부터 선택될 수 있다.
US 2013/0316974호는 약 1 내지 약 18의 평균 종횡비를 갖는 입자를 포함하는 압축된 ORC 분말을 포함하는 지혈 재료를 기술한다. 지혈 재료는 다당류, 칼슘염, 항감염제, 지혈 촉진제, 젤라틴, 콜라겐으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
US 2016/0271228호는
친전자성 반응성 기를 포함하는 하나의 친수성 가교결합제, 상기 친전자성 반응성 기는 조성물이 환자의 혈액에 노출될 때까지 반응성을 유지하고, 상기 친전자성 반응성 기는 환자의 혈액 단백질과 가교결합하여 밀봉 및 지혈 특성을 갖는 겔을 형성하도록 구성되는, 하나의 친수성 가교결합제; 및
하나의 친수성 가교결합제의 친전자성 반응성 기와 반응하지 않는 결합제를 포함하는 지혈 조성물을 기술하며,
여기서 지혈 조성물은 페이스트 형태이다.
WO 2012/057628호는 생체적합성 가교 중합체를 제조하기 위한 키트를 기술하며, 상기 키트는 친전자적으로 활성화된 폴리옥사졸린(EL-POx)을 포함하고, 상기 EL-POX는 m개의 친전자성 기를 포함하고; 상기 친핵성 가교결합제는 n개의 친핵성 기를 포함하며, 여기서 m개의 친전자성 기는 n개의 친핵성 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있고; m>2, n>2 및 m+n>5이고; m개의 친전자성 기 중 적어도 하나는 펜던트 친전자성 기이다.
WO 2016/056901호는 코팅된 메쉬, 코팅된 발포체 또는 코팅된 분말로부터 선택되는 접착성 지혈 제품을 기술하며, 상기 지혈 제품은
5 부피% 이상의 다공도를 갖고 반응성 친핵성 기를 함유하는 친핵성 중합체를 포함하는 외부 표면을 포함하는 다공성 고체 기재;
고체 기재의 적어도 일부를 덮는 접착 코팅으로서, 친전자적으로 활성화된 폴리옥사졸린(EL-POX)을 포함하고, 상기 EL-POX는 평균 1개 이상의 반응성 친전자성 기를 함유하는, 접착 코팅을 포함한다.
US 2016/0375202호는
a) 세장형 중공 저장소로서, 저장소에 부착된 수동 공기 펌프 및 상기 저장소의 원위 단부에 있는 유출 포트를 갖는 저장소,
b) 상기 공기 펌프와 상기 유출 포트 사이의 저장소 내에 활주가능하게 배치된 다공성 필터;
c) 공기 펌프와 필터 사이의 저장소 내에 배치된 스프링을 포함하는 지혈 분말의 유출 장치를 기술하며,
여기서 분말은 필터와 유출 포트 사이의 저장소 내에 배치되고, 펌프는 다공성 필터를 통해 그리고 분말을 통해 유출 포트와 유체 연통한다.
본 발명자들은 수술 동안 출혈을 제어하고/하거나 보호 시일을 제공하기 위해 편리하게 사용될 수 있는 생체흡수성 밀봉 분말을 개발하였다.
본 발명의 밀봉 분말은
(a) 공유 결합의 형성 하에서 아민 기와 반응할 수 있는 적어도 3개의 반응성 친전자성 기를 보유하는 수용성 친전자성 중합체 적어도 5 중량%;
(b) 물의 존재 하에, 친전자성 중합체와 친핵성 가교결합제 사이의 공유 결합의 형성 하에서 친전자성 중합체의 반응성 친전자성 기와 반응할 수 있는, 적어도 2개의 반응성 친핵성 기를 보유하는 수용성 친핵성 가교결합제 1 내지 50 중량%;
(c) 아민 기, 티올 기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체의 수분 흡수 입자를 50 중량% 이상 함유하는 수분 흡수 입자 1 내지 60 중량%;
(d) 20℃에서 고체인 수용성 분산제로서, 단당류, 이당류, 올리고당, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 수용성 분산제 10 내지 75 중량%를 포함하고;
여기서 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)의 조합은 밀봉 분말의 적어도 60 중량%를 구성하고;
밀봉 분말은 탭 밀도가 0.3 내지 0.9 g/ml의 범위이고;
분말의 적어도 90 중량%는 600 μm 미만의 직경을 갖고, 분말의 10 중량% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖고;
여기서 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)는 동일한 입자에 또는 상이한 입자에 함유될 수 있다.
본 발명의 밀봉 분말은 조직에 적용될 때 빠르게 조직에 달라붙는 하이드로겔 형태의 시일을 형성한다. 밀봉 분말은 예를 들어 폐 공기 누출에 효과적인 시일을 제공하기 위해 적합하게 사용될 수 있다. 또한, 밀봉 분말은 출혈 부위를 밀봉하는 강력하게 겔화된 혈전의 형성 하에서 많은 양의 혈액을 흡수할 수 있다는 사실로 인해 우수한 지혈 능력을 갖는다.
본 발명의 밀봉 분말은 조직 위에 쉽게 분포될 수 있다. 필요한 경우 추가 밀봉 분말을 적용하여 하이드로겔의 하부 층에 달라붙는 추가 밀봉 층을 형성할 수 있다.
본 발명자들은 이론에 의해 구애되고자 하지 않지만, 지혈 분말 층이 습윤 조직에 적용될 때 수용성 친전자성 중합체 및 수용성 친핵성 중합체가 빠르게 용해되는 것으로 여겨진다. 용해된 친전자성 중합체는 수분 흡수 입자가 동반되는 하이드로겔의 형성 하에서 용해된 수용성 친핵성 중합체의 반응성 친핵성 기와 반응한다. 이러한 수분 흡수 입자는 팽윤되는 능력으로 인해 수분 흡수 능력을 제공한다. 용해된 친전자성 중합체는 또한 조직 내 단백질과도 반응하여 하이드로겔을 조직에 고정시킨다. 또한, 용해된 친전자성 중합체는 혈액 내 단백질과 반응하여 겔화된 혈전을 생성한다.
본 발명의 밀봉 분말 내 수용성 분산제는 밀봉 분말이 수분과 접촉하게 될 때 밀봉 분말의 다른 성분이 빠르고 균일하게 분산되도록 한다. 또한, 수용성 분산제를 포함하면 공기 흐름, 예를 들어 벨로우즈(bellows)에 의해 생성된 공기 흐름에 의해 조직에 분말을 정확하게 적용할 수 있기에 충분히 높은 밀도를 갖는 입자로 구성된 밀봉 분말의 제조를 가능하게 한다.
놀랍게도, 밀봉 분말을 습윤 조직에 적용된 후, 거즈 패드가 겔화된/겔화성 밀봉 분말에 달라붙지 않기 때문에 식염수에 적신 숩윤 거즈 패드로 적절하게 누를 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 생체흡수성 밀봉 분말을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 친전자성 중합체 및 수용성 분산제를 포함하는 입자 A를 제공하는 단계;
(b) 친핵성 가교결합제, 수분 흡수 입자 및 수용성 분산제를 포함하는 입자 B를 제공하는 단계;
(c) 입자 A와 입자 B를 조합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는
본 발명의 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 저장소;
근위 및 원위 단부를 갖는 세장형 중공 튜브형 구조물로서, 상기 원위 단부는 분말 출구를 갖고, 상기 근위 단부는 저장소에 연결되는, 세장형 중공 튜브형 구조물,
분말 출구를 통해 세장형 중공 튜브형 구조물을 거쳐 저장소로부터 분말을 운반하는 공기 유동을 생성하도록 배열된 수동 공기 펌프, 바람직하게는 벌브(bulb) 또는 벨로우즈를 포함하는, 분말 적용을 위한 장치에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는
3차원적으로 상호연결된 간극 공간을 포함하는 응집성 섬유상 운반 구조물; 및
본 발명의 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 생체적합성 가요성 지혈 시트에 관한 것으로,
여기서 밀봉 분말은 간극 공간 내에 분포되고/되거나 섬유상 운반 구조물 상에 고정된다.
본 발명은 또한
생체적합성 액체를 포함하는 제1 용기 또는 격실; 및
본 발명의 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 제2 용기 또는 격실을 포함하는, 생체흡수성 밀봉 현탁액을 제조하기 위한 부품의 키트에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는
생체적합성 연속 액체 비수성 상; 및
본 발명의 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 분산 상을 포함하는 생체흡수성 밀봉 현탁액에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 생체흡수성 밀봉 분말에 관한 것으로,
(a) 공유 결합의 형성 하에서 아민 기와 반응할 수 있는 적어도 3개의 반응성 친전자성 기를 보유하는 수용성 친전자성 중합체 적어도 5 중량%;
(b) 물의 존재 하에, 친전자성 중합체와 친핵성 가교결합제 사이의 공유 결합의 형성 하에서 친전자성 중합체의 반응성 친전자성 기와 반응할 수 있는, 적어도 2개의 반응성 친핵성 기를 보유하는 수용성 친핵성 가교결합제 1 내지 50 중량%;
(c) 아민 기, 티올 기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체의 수분 흡수 입자를 50 중량% 이상 함유하는 수분 흡수 입자 1 내지 60 중량%;
(d) 20℃에서 고체인 수용성 분산제로서, 단당류, 이당류, 올리고당, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 수용성 분산제 10 내지 75 중량%를 포함하고;
여기서 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)의 조합은 밀봉 분말의 적어도 60 중량%를 구성하고;
밀봉 분말은 탭 밀도가 0.3 내지 0.9 g/ml의 범위이고;
분말의 적어도 90 중량%는 600 μm 미만의 직경을 갖고, 분말의 10 중량% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖고;
여기서 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)는 동일한 입자에 또는 상이한 입자에 함유될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "생체흡수성 밀봉 분말"은 밀봉 분말의 모든 성분을 몸이 재흡수함을 의미한다. 밀봉 분말의 성분들 중 일부, 특히 중합체성 성분은 재흡수되기 전에 체내에서 서서히 분해된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "수용성 친전자성 중합체"는 50 g/L 이상의, pH 7에서 20℃의 탈염수 중의 용해도를 갖는 친전자성 중합체를 지칭한다. 상이한 pH에서 친핵성 중합체의 수용해도를 결정하기 위해, 염산을 사용하여 탈염수의 pH를 조정한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리옥사졸린"은 폴리(N-아실알킬렌이민) 또는 폴리(아로일알킬렌이민)을 지칭하며, 또한 POx로 지칭된다. POx의 예는 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)이다. 용어 "폴리옥사졸린"은 또한 POx 공중합체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "수용성 친핵성 가교결합제"는 50 g/L 이상의, pH 7에서 20℃의 탈염수 중의 용해도를 갖는 친핵성 가교결합제를 지칭한다. 상이한 pH에서 친핵성 가교결합제의 수용해도를 결정하기 위해, 염산을 사용하여 탈염수의 pH를 조정한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단백질"은 달리 지시되지 않는 한, 가교결합되고 가수분해된 단백질을 또한 포함한다. 마찬가지로, 달리 지시되지 않는 한, 젤라틴 또는 콜라겐과 같은 특정 단백질 종에 대해 언급될 때마다, 또한 그 단백질 종의 가수분해된 버전 및 가교결합된 버전도 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "콜라겐"은 동물 몸체에서 다양한 결합 조직의 세포외 공간의 주요 구조 단백질을 지칭한다. 콜라겐은 3개의 폴리펩티드 사슬의 특성 삼중 나선을 형성한다. 광물화 정도에 따라, 콜라겐 조직은 단단하거나(뼈) 유연하거나(힘줄) 단단함 내지 유연함의 구배를 갖는다(연골). 달리 지시되지 않는 한, 용어 "콜라겐"은 또한 젤라틴 이외의 변형된 콜라겐(예를 들어, 가교된 콜라겐)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "젤라틴"은 가축, 닭, 돼지, 어류와 같은 동물의 피부, 뼈, 및 결합 조직에서 추출한 콜라겐을 부분 가수분해하여 생성된 펩티드와 단백질의 혼합물을 의미한다. 가수분해 동안, 개별 콜라겐 가닥들 사이의 자연적인 분자 결합은 보다 쉽게 재배열되는 형태로 분해된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "젤라틴"은 또한 가교 젤라틴 및 환원된 가교 젤라틴과 같은 변형된 젤라틴을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "환원된 가교 젤라틴"은 부분적으로 가수분해된 가교 젤라틴을 의미한다. 가교 젤라틴 내 펩티드 결합의 부분적인 가수분해는 예를 들어 알칼리 처리에 의해 달성될 수 있다. 가교 젤라틴의 가수분해는 유리 카르복실기 및 유리 아민기의 밀도를 증가시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "겔폼"은 달리 지시되지 않는 한 스폰지형 구조를 갖는 가교 젤라틴 물질을 지칭한다.
용어 "반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체"는 5 g/L 미만의, pH 7에서 20℃의 탈염수 중의 용해도를 갖는 반응성 친핵성 기를 함유하는 중합체를 지칭한다. 상이한 pH에서 수용성 중합체의 수용해도를 결정하기 위해, 염산을 사용하여 탈염수의 pH를 조정한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지혈 시트"는 달리 지시되지 않는 한 손상된 조직으로부터 출혈을 멈출 수 있는 능력을 갖는 시트를 지칭한다. 본 발명의 지혈 시트는 혈액을 겔로 변형시킴으로써 및/또는 상처 부위를 폐쇄하는 시일을 형성함으로써 지혈을 달성할 수 있다.
섬유상 운반 구조물와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "내수성"은 이 구조가 수용성이 아니며 중성 pH 조건(pH 7) 및 37℃의 온도에서 물에서 붕해되어 콜로이드 분산액을 형성하지 않음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "간극 공간"은 섬유상 운반 구조물 내의 공극("빈") 공간을 지칭한다. 섬유상 운반 구조물 내의 간극 공간은 지혈 분말을 구조물 내로 도입할 수 있게 한다. 또한, 혈액 및 다른 체액이 간극 공간으로 들어갈 수 있어 지혈 분말이 지혈 효과를 발휘하고/하거나 지혈 시트에 조직 접착성을 제공할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "탭 밀도"는 눈금 실린더(250 mL, 내경 37 mm)에 250 mL의 분말을 조심스럽게 채운 다음 추가 부피 감소가 관찰되지 않을 때까지 실린더를 기계적으로 탭핑하여 얻은 밀도를 지칭한다. 탭 밀도는 질량을 분말의 최종 부피로 나눈 것으로 계산된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "입자"는 달리 지시되지 않는 한 단일의 균일한 입자로 이루어진 입자 및 하위 입자들의 응집체를 모두 포함한다. 응집체는 습식 과립화와 같은 당업계에 공지된 과립화 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "액체"는 달리 지시되지 않는 한 20℃의 온도 및 1기압에서의 액체를 의미한다.
밀봉 분말 및 밀봉 분말의 미립자 성분의 직경 분포는 스테인레스 강 샘플 분산 유닛과 조합된 Malvern Mastersizer 2000을 사용하는 레이저 회절에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 샘플 분산 유닛을 대략 120 ml의 사이클로헥산/다이에틸 에테르(1:1 v/v)로 충전하고, 1800 rpm의 교반 속도로 5 내지 10분 동안 안정화한 후 배경 측정(블랭크 측정)한다. 샘플 튜브를 진탕하고 20회 수평으로 돌린다. 다음으로, 약 50 mg을 사이클로헥산이 포함된 샘플 분산 유닛에 분산시킨다. 샘플을 분산 유닛에 넣은 후 시료를 1800 rpm에서 1분 30초 동안 교반하여 모든 입자가 적절하게 분산되도록 한 후 측정을 수행한다. 분산된 입자에 대해 초음파 처리를 수행하지 않는다. 평균 입자 크기는, 부피 가중 평균 직경(ΣniDi4)/(ΣniDi3), D[4,3]로 표현된다.
성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d) 외에, 본 발명의 밀봉 분말은 계면활성제, 완충제 및/또는 다당류와 같은 하나 이상의 다른 성분을 적절하게 함유할 수 있다. 바람직하게는, 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)의 조합은 밀봉 분말의 적어도 80 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 90 중량%를 구성한다.
밀봉 분말은 바람직하게는 탭 밀도가 0.25 내지 0.8 g/ml, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6 g/ml의 범위이다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 밀봉 분말의 90 중량% 이상이 500 μm 미만의 직경을 갖고 밀봉 분말의 10 중량% 이하가 20 μm 미만의 직경을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 밀봉 분말의 90 중량% 이상은 직경이 400 μm 미만이고 밀봉 분말의 10 중량% 이하는 직경이 40 μm 미만이다.
바람직하게는, 밀봉 분말의 50 중량% 이상은 직경이 65 내지 300 μm의 범위, 더욱 바람직하게는 80 내지 280 μm의 범위, 가장 바람직하게는 100 내지 200 μm의 범위이다.
밀봉 분말은 바람직하게는 65 내지 300 μm, 더욱 바람직하게는 80 내지 250 μm, 가장 바람직하게는 125 내지 180 μm 범위의 부피 가중 평균 직경(D[4,3])을 갖는다.
본 발명의 밀봉 분말에 함유된 수용성 친전자성 중합체는 바람직하게는 친전자성 폴리옥사졸린, 친전자성 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
바람직하게는, 밀봉 분말은 10 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 중량%의 수용성 친전자성 중합체를 함유한다.
수용성 친전자성 중합체는 바람직하게는 100 g/L 이상, 더욱 바람직하게는 200 g/L 이상의, 3 내지 7 범위의 pH에서 20℃의 탈염수 중의 용해도를 갖는다.
수용성 친전자성 중합체는 바람직하게는 10 mg/L 미만, 더욱 바람직하게는 5 mg/L 미만, 가장 바람직하게는 1 mg/L 미만의, 20℃의 아세톤 중의 용해도를 갖는다.
수용성 친전자성 중합체는 바람직하게는 분자량이 2 kDa 이상이다. 더욱 바람직하게는, 친전자성 중합체는 분자량이 5 내지 200 kDa, 가장 바람직하게는 10 내지 100 kDa이다.
수용성 친전자성 중합체 및 수용성 친핵성 가교결합제는 바람직하게는 친전자성 중합체의 최소 분해와 상호 간의 최소 가교 반응으로 본 발명의 밀봉 분말에 조합된다. 따라서, 본 발명의 매우 바람직한 실시형태에서, 밀봉 분말 내의 수용성 친전자성 중합체는 2.0 미만, 더욱 바람직하게는 1.8 미만, 가장 바람직하게는 1.5 미만의 다분산도 지수(PDI)를 갖는다.
수용성 친전자성 중합체는 바람직하게는 4개 이상의 반응성 친전자성 기를 함유하고, 더욱 바람직하게는 8개 이상의 반응성 친전자성 기를 함유하고, 보다 더욱 바람직하게는 16개 이상의 반응성 친전자성 기를 함유하고, 가장 바람직하게는 32개 이상의 반응성 친전자성 기를 함유한다.
수용성 친전자성 중합체는 전형적으로 평균 10개 이상, 더욱 바람직하게는 20개 이상의 반응성 친전자성 기를 보유한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 친전자성 중합체는 친전자성 폴리옥사졸린이다.
친전자성 폴리옥사졸린은 바람직하게는 반복 단위가 하기 화학식 (I)로 나타내는 폴리옥사졸린으로부터 유도된다:
(CHR1)mNCOR2
상기 식에서, R2, 및 각각의 R1은 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-22 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아릴로부터 선택되고; m은 2 또는 3이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 R1 및 R2는 H 및 C1-8 알킬, 더욱 더 바람직하게는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. R1은 가장 바람직하게는 H이다. 화학식 (I)의 정수 m은 바람직하게는 2와 동일하다.
바람직한 실시형태에 따르면, 폴리옥사졸린은 중합체, 더욱 더 바람직하게는 2-알킬-2-옥사졸린의 단일중합체이며, 상기 2-알킬-2-옥사졸린은 2-메틸-2-옥사졸린, 2-에틸-2-옥사졸린, 2-프로필-2-옥사졸린, 2-부틸-2-옥사졸린 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 바람직하게는, 폴리옥사졸린은 2-프로필-2-옥사졸린 또는 2-에틸-옥사졸린의 단일중합체이다. 가장 바람직하게는, 폴리옥사졸린은 2-에틸-옥사졸린의 단일중합체이다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 친전자성 폴리옥사졸린은 20개 이상의 옥사졸린 단위, 더욱 바람직하게는 30개 이상의 옥사졸린 단위, 가장 바람직하게는 80개 이상의 옥사졸린 단위를 포함한다.
친전자성 폴리옥사졸린은 바람직하게는 옥사졸린 잔기당 평균 0.05개 이상의 반응성 친전자성 기를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 친전자성 폴리옥사졸린은 옥사졸린 잔기당 평균 0.1개 이상의 반응성 친전자성 기를 포함한다. 가장 바람직하게는, 친전자성 폴리옥사졸린은 옥사졸린 잔기당 평균 0.12 내지 0.5개의 반응성 친전자성 기를 포함한다.
폴리옥사졸린은 측쇄에(펜던트 반응성 친전자성 기), 말단에 또는 둘 모두에 반응성 친전자성 기를 보유할 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 친전자성 폴리옥사졸린은 유리하게는 하나 이상의 펜던트 반응성 친전자성 기를 함유한다.
전형적으로, 친전자성 폴리옥사졸린은 단량체당 0.03 내지 0.5개의 펜던트 반응성 친전자성 기, 단량체당 0.04 내지 0.35개의 펜던트 반응성 친전자성 기, 더욱 더 바람직하게는 단량체당 0.05 내지 0.25개의 펜던트 반응성 친전자성 기를 함유한다.
바람직한 실시형태에 따르면, 친전자성 폴리옥사졸린의 반응성 친전자성 기는 카르복실산 에스테르, 설포네이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-니트로티오페닐 에스테르, 산 할라이드 기, 무수물, 케톤, 알데하이드, 아이소시아나토, 티오아이소시아나토, 아이소시아노, 에폭사이드, 활성화된 하이드록실 기, 올레핀, 글리시딜 에테르, 카르복실, 석신이미딜 에스테르, 설포 석신이미딜 에스테르, 말레이미도(말레이미딜), 에텐설포닐, 이미도 에스테르, 아세토 아세테이트, 할로 아세탈, 오르토피리딜 다이설파이드, 다이하이드록시-페닐 유도체, 비닐, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 요오도아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 반응성 친전자성 기는 카르복실산 에스테르, 설포네이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-니트로티오페닐 에스테르, 산 할라이드 기, 무수물, 케톤, 알데하이드, 아이소시아나토, 티오아이소시아나토, 아이소시아노, 에폭사이드, 활성화된 하이드록실 기, 글리시딜 에테르, 카르복실, 석신이미딜 에스테르, 설포 석신이미딜 에스테르, 이미도 에스테르, 다이하이드록시-페닐 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 반응성 친전자성 기는 할로 아세탈, 오르토피리딜 다이설파이드, 말레이미드, 비닐 설폰, 다이하이드록시페닐 유도체, 비닐, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 요오도아세트아미드, 석신이미딜 에스테르 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 반응성 친전자성 기는 말레이미드, 비닐, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 석신이미딜 에스테르, 설포 석신이미딜 에스테르 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
사용될 수 있는 석신이미딜 에스테르의 예에는 석신이미딜 글루타레이트, 석신이미딜 프로피오네이트, 석신이미딜 석신아미드, 석신이미딜 카르보네이트, 다이석신이미딜 수베레이트, 비스(설포석신이미딜)수베레이트, 다이티오비스(석신이미딜프로피오네이트), 비스(2-석신이미도옥시카르보닐옥시) 에틸 설폰, 3,3'-다이티오비스(설포석신이미딜-프로피오네이트), 석신이미딜 카르바메이트, 설포석신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트, 비스(설포석신이미딜) 수베레이트, 설포석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-l-카르복실레이트, 다이티오비스-설포석신이미딜 프로피오네이트, 다이설포-석신이미딜 타르타레이트; 비스[2-(설포-석신이미딜옥시카르보닐설폰)], 에틸렌 글리콜 비스(설포석신이미딜석시네이트), 다이티오비스-(석신이미딜 프로피오네이트)이 포함된다.
사용될 수 있는 다이하이드록시페닐 유도체의 예에는 다이하이드록시페닐알라닌, 3,4-다이하이드록시페닐알라닌(DOPA), 도파민, 3,4-다이하이드록시하이드로신남산(DOHA), 노르에피네프린, 에피네프린 및 카테콜이 포함된다.
본 발명의 밀봉 분말에 사용되는 수용성 친핵성 가교결합제는 바람직하게는 친핵성 폴리옥사졸린, 친핵성 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌이민, 단백질 및 이들의 조합 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 친핵성 가교결합제는 친핵성 폴리옥사졸린, 친핵성 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 친핵성 가교결합제는 친핵성 폴리옥사졸린이다.
수용성 친핵성 가교결합제는 바람직하게는 3개 이상의 반응성 친핵성 기, 더욱 바람직하게는 4개 이상의 반응성 친핵성 기, 더욱 더 바람직하게는 8개 이상의 반응성 친핵성 기, 가장 바람직하게는 10개 이상의 반응성 친핵성 기를 함유한다. 가장 바람직하게는, 이들 반응성 친핵성 기는 아민 기, 가장 바람직하게는 1차 아민 기이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 수용성 친핵성 가교결합제는 친핵성 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 바람직하게는, 친핵성 PEG는 3개 이상, 더욱 바람직하게는 5개 이상, 가장 바람직하게는 8개의 반응성 친핵성 기를 함유한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 친핵성 가교결합제는 친핵성 폴리옥사졸린이다. 바람직하게는, 친핵성 폴리옥사졸린은 3개 이상, 더욱 바람직하게는 5개 이상, 가장 바람직하게는 8 내지 20개의 반응성 친핵성 기를 함유한다.
바람직하게는, 친핵성 폴리옥사졸린은 옥사졸린 잔기당 평균 0.1개 이상의 반응성 친핵성 기를 포함한다. 가장 바람직하게는, 친핵성 폴리옥사졸린은 옥사졸린 잔기당 평균 0.12 내지 0.5개의 반응성 친핵성 기를 포함한다.
바람직하게는, 밀봉 분말은 1.5 내지 35 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 10 중량%의 수용성 친핵성 가교결합제를 함유한다.
수용성 친핵성 가교결합제는 바람직하게는 100 g/L 이상, 더욱 바람직하게는 200 g/L 이상의, pH 7에서 20℃의 탈염수 중의 용해도를 갖는다.
수용성 친핵성 가교결합제는 바람직하게는 10 mg/L 미만, 더욱 바람직하게는 5 mg/L 미만, 가장 바람직하게는 1 mg/L 미만의, 20℃의 아세톤 중의 용해도를 갖는다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 수용성 친핵성 가교결합제는 물에 비교적 느리게 용해된다. 수용성 친전자성 중합체가 상대적으로 느린 속도로 수용성 친핵성 가교결합제와 반응할 때, 친전자성 중합체는 또한 혈액 내 및 출혈 부위의 조직 내 단백질과 반응할 수 있는 것으로 여겨진다. 상대적으로 느리게 용해되는 수용성 친핵성 가교결합제를 사용함으로써, 용해된 친전자성 중합체뿐만 아니라 (느린) 수용성 친핵성 가교결합제와 반응하여 강한 균질한 밀봉 겔을 생성할 기회를 갖는다.
고분자량을 갖는 수용성 친핵성 가교결합제는 물에 비교적 느리게 용해되는 경향이 있다. 따라서, 매우 바람직한 실시형태에서, 수용성 친핵성 가교결합제는 3 kDa 이상, 더욱 바람직하게는 10 kDa 이상, 가장 바람직하게는 20 내지 3,000 kDa의 분자량을 갖는다.
본 발명은 수용성 친전자성 중합체가 친핵성 기와 반응할 때 산성 물질을 방출하는 경우 산성 pH에서 가용성인 수용성 친핵성 가교결합제를 적합하게 사용할 수 있다. 이는, 예를 들어 친전자성 중합체가 N-하이드록시석신이미드 기를 함유할 때 그러하다.
바람직한 실시형태에 따르면, 수용성 친핵성 가교결합제는 2개 이상의 아민 기를 함유하고, 수용성 친전자성 중합체의 반응성 친전자성 기는 카르복실산 에스테르, 설포네이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-니트로티오페닐 에스테르, 산 할라이드 기, 무수물, 케톤, 알데하이드, 아이소시아나토, 티오아이소시아나토, 아이소시아노, 에폭사이드, 활성화된 하이드록실 기, 글리시딜 에테르, 카르복실, 석신이미딜 에스테르, 설포석신이미딜 에스테르, 이미도 에스테르, 다이하이드록시-페닐 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 수용성 친핵성 가교결합제는 2개 이상의 티올 기를 함유하고, 수용성 친전자성 중합체의 반응성 친전자성 기는 할로 아세탈, 오르토피리딜 다이설파이드, 말레이미드, 비닐 설폰, 다이하이드록시페닐 유도체, 비닐, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 요오도아세트아미드, 석신이미딜 에스테르, 설포석신이미딜 에스테르 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 반응성 친전자성 기는 석신이미딜 에스테르, 설포석신이미딜 에스테르, 할로 아세탈, 말레이미드, 또는 다이하이드록시페닐 유도체 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 반응성 친전자성 기는 말레이미드 또는 다이하이드록시페닐 유도체 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
수용성 친전자성 중합체와 수용성 친핵성 가교결합제의 조합은 바람직하게는 밀봉 분말의 20 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 20 내지 60 중량%, 가장 바람직하게는 25 내지 35 중량%를 구성한다.
수용성 친전자성 중합체에 의해 제공되는 반응성 친전자성 기의 총 수와 수용성 친핵성 가교결합제에 의해 제공되는 반응성 친핵성 기의 총 수의 비는 바람직하게는 1:0.05 내지 1: 0.4의 범위, 더욱 바람직하게는 1:0.1 내지 1:0.3의 범위, 가장 바람직하게는 1:0.15 내지 1:0.25의 범위에 있다.
본 발명의 생체흡수성 밀봉 분말은 바람직하게는 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체를 함유하는 10 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 12 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 30 중량%의 수분 흡수 입자를 함유한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 수분 흡수 입자는 내수성이며, 이는 이들 입자가 수용성이 아니고, 중성 pH 조건(pH 7) 및 37℃의 온도에서 물에서 붕해되어 콜로이드 분산액을 형성하지 않음을 의미한다. 겔폼 입자는 본 발명에 따라 수분 흡수 입자로서 적합하게 사용될 수 있다.
수분 흡수 입자는 아민 기, 티올 기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체의 상기 수분 흡수 입자를 바람직하게는 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 70 중량% 함유한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 수분 흡수 입자는 반응성 아민 기를 함유하는 수불용성 중합체의 상기 수분 흡수 입자를 10 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 15 중량% 이상 함유한다.
반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체는 바람직하게는 3 g/L 미만, 더욱 바람직하게는 2 g/L 미만의, 20℃의 탈염수 중의 수용해도를 갖는다.
반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체는 바람직하게는 10 mg/L 미만, 더욱 바람직하게는 5 mg/L 미만, 가장 바람직하게는 1 mg/L 미만의, 20℃의 아세톤 중의 용해도를 갖는다.
수분 흡수 입자에 함유된 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체는 바람직하게는 단백질, 키토산 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체는 단백질이다.
키토산은 자연 발생 물질인 키틴의 생분해성, 비독성, 복합 탄수화물 유도체(폴리-N-아세틸-D-글루코사민)이다. 키토산은 키틴의 탈아세틸화된 형태이다. 본 발명에 따라 적용된 키토산은 바람직하게는 50% 초과의 탈아세틸화도를 갖는다. 본 발명에 따라 사용된 키토산은 바람직하게는 분자량이 5 kDa 이상, 더욱 바람직하게는 10 내지 10,000 kDa이다.
사용될 수 있는 단백질의 예에는 젤라틴, 가교 젤라틴, 콜라겐 및 이들의 조합이 포함된다. 더욱 바람직하게는, 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체는 가교 젤라틴이다.
가교 젤라틴은 바람직하게는 분자량이 30 내지 3,000 kDa의 범위, 더욱 바람직하게는 400 내지 2,000 kDa의 범위, 가장 바람직하게는 500 내지 1,500 kDa의 범위이다.
가교 젤라틴의 평균 1차 아민 함량은 바람직하게는 5 x 10-4 내지 2 x 10-2 μmol, 더욱 바람직하게는 1.0 x 10-3 내지 1.0 x 10-2 μmol 범위의, 환원된 가교 젤라틴의 μg당 1차 아민이다.
본 발명의 밀봉 분말에 사용되는 수분 흡수 입자는 바람직하게는 10 μm 이상, 더욱 바람직하게는 20 내지 250 μm의 범위, 가장 바람직하게는 25 내지 180 μm의 범위의, 부피 가중 평균 직경(D[4,3])을 갖는다.
수분 흡수 입자의 수분 흡수 용량은 수분 흡수 입자 그램당 0.2 그램 이상의 물, 더욱 바람직하게는 수분 흡수 입자 그램당 0.5 내지 3 그램의 물, 가장 바람직하게는 수분 흡수 입자 그램당 0.8 내지 2 그램의 물이다. 수분 흡수 용량은 적합하게는 중량 측정에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 밀봉 분말에 함유된 수용성 분산제는 바람직하게는 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 덱스트란 및 이들의 조합으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 수용성 분산제는 수크로스, 트레할로스, 만니톨 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
수용성 분산제는 바람직하게는 유리 전이 온도가 30℃ 초과의 유리 전이 온도, 더욱 바람직하게는 50 내지 200℃의 유리 전이 온도, 가장 바람직하게는 75 내지 95℃의 유리 전이 온도를 갖는다.
바람직하게는, 밀봉 분말은 25 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 65 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 수용성 분산제를 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 밀봉 분말은 성분 (a) 및 성분 (d) 둘 모두를 함유하는 입자를 30 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 35 중량% 이상, 가장 바람직하게는 40 중량% 이상 함유한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 밀봉 분말은 성분 (b) 및 성분 (d) 둘 모두를 포함하는 입자를 20 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 30 중량% 이상, 가장 바람직하게는 40 중량% 이상 함유한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 밀봉 분말은 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d) 모두를 포함하는 입자를 20 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 30 중량% 이상, 가장 바람직하게는 40 중량% 이상 함유한다.
본 발명의 밀봉 분말은 동일한 조성을 갖거나 상이한 입자들의 혼합물일 수 있는 입자로 구성될 수 있다. 상이한 입자들의 혼합물의 예에는 하기가 포함된다:
(a) (i) 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 및 (ii) 단지 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 입자의 혼합물
(b) (i) 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 입자, (ii) 단지 성분 (b) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 및 (iii) 단지 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 입자의 혼합물.
여기서 용어 "단지"는 언급된 성분 외에 입자가 밀봉 분말의 다른 성분 (a) 내지 (d)를 함유하지 않는다는 것을 나타내기 위해 사용된다.
밀봉 분말이 상이한 입자들의 혼합물로 구성되는 경우, 분말은 바람직하게는 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 30 내지 70 중량% 및 단지 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 30 내지 70 중량%를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 밀봉 분말은 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 40 내지 60 중량% 및 단지 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 40 내지 60 중량%를 포함한다.
바람직하게는, 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 및 단지 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 입자는 함께, 밀봉 분말의 60 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상을 구성한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 밀봉 분말은 각각의 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)를 함유하는 입자를 60 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상 함유한다. 그러한 입자는, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 상이한 입자들의 혼합물의 과립화에 의해 제조될 수 있다.
다른 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 밀봉 분말은 각각의 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)를 함유하는 입자를 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 하위 입자 A 및 단지 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 하위 입자 B의 응집체 형태로 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 70 중량% 이상, 가장 바람직하게는 80 중량% 이상 함유한다. 바람직하게는, 하위 입자 A 및 하위 입자 B의 응집체는 20 내지 80 중량%의 하위 입자 A 및 20 내지 80 중량%의 하위 입자 B를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 하위 입자 A 및 하위 입자 B의 응집체는 40 내지 60 중량%의 하위 입자 A 및 40 내지 60 중량%의 하위 입자 B를 함유한다.
바람직하게는, 밀봉 분말의 입자는 융점이 30℃ 이상인 계면활성제를 0.05 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 중량% 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 계면활성제는 블록 공중합체 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 나트륨 도데실 설페이트 및 이들의 조합, 더욱 바람직하게는 폴록사머, 가장 바람직하게는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 계면활성제는 성분 (b) 및 성분 (d)를 추가로 함유하는 입자, 더욱 바람직하게는 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)를 추가로 함유하는 입자, 가장 바람직하게는 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)를 추가로 함유하는 입자에 함유된다.
본 발명의 또 다른 양태는 상처 또는 출혈 부위에 본 발명에 따른 밀봉 분말을 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 상처를 치료하거나 출혈 부위의 출혈을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 치료 방법에서, 분말은 5 내지 250 mg/cm2의 양으로, 더욱 바람직하게는 20 내지 200 mg/cm2의 양으로, 가장 바람직하게는 50 내지 125 mg/cm2의 양으로 국소적으로 투여된다.
본 발명의 방법은 a) 경미한 찰과상, 자상, 긁힘, 스크래치, 화상, 일광화상, 궤양, 내정맥 출혈, 외정맥 출혈로부터 선택된 상처, 및 b) 위장관 수술, 실질 기관에 대한 외과 수술; 귀, 코 및 인후 부위(ENT)의 외과적 개입, 심혈관 수술, 미용 수술, 척추 수술, 신경 수술; 림프, 담도, 및 뇌척수(CSF) 누공, 흉부 및 폐수술, 흉부 수술, 정형외과 수술 중 공기 누출; 부인과 수술 절차; 혈관 수술 및 긴급 수술, 간 절제, 및 연조직 손상 또는 수술로부터 선택되는 외과적 개입의 국소 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 생체흡수성 밀봉 분말을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 수용성 친전자성 중합체 및 수용성 분산제를 포함하는 입자 A를 제공하는 단계;
(b) 수용성 친핵성 가교결합제, 수분 흡수 입자 및 수용성 분산제를 포함하는 입자 B를 제공하는 단계;
(c) 입자 A와 입자 B를 조합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조 방법에서 한편으로는 수용성 친전자성 중합체와 다른 한편으로는 수용성 친핵성 가교결합제 및 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체 사이의 조기 가교결합 반응은 효과적으로 회피된다.
입자 A는 바람직하게는 20 내지 90 중량%의 수용성 친전자성 중합체 및 10 내지 80 중량%의 수용성 분산제를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 입자 A는 30 내지 70 중량%의 수용성 친전자성 중합체 및 30 내지 70 중량%의 수용성 분산제를 함유한다. 가장 바람직하게는, 40 내지 60 중량%의 수용성 친전자성 중합체 및 40 내지 60 중량%의 수용성 분산제를 함유한다.
함께, 수용성 친전자성 중합체 및 수용성 분산제는 바람직하게는 입자 A의 적어도 60 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 80 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 90 중량%를 구성한다.
입자 A는 바람직하게는 수용성 친전자성 중합체의 입자 및 수용성 분산제의 입자의 응집에 의해 제조된다. 응집은 바람직하게는 습식 과립화에 의해 달성된다.
입자 B는 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 수용성 친핵성 가교결합제, 25 내지 60 중량%의 수분 흡수 입자 및 30 내지 70 중량%의 수용성 분산제를 함유한다. 더욱 바람직하게는, 입자 B는 6 내지 18 중량%의 수용성 친핵성 가교결합제, 30 내지 50 중량%의 수분 흡수 입자 및 35 내지 65 중량%의 수용성 분산제를 함유한다. 가장 바람직하게는, 입자 B는 8 내지 15 중량%의 수용성 친핵성 가교결합제, 35 내지 45 중량%의 수분 흡수 입자 및 40 내지 60 중량%의 수용성 분산제를 함유한다.
함께, 수용성 친핵성 가교결합제, 수용성 입자 및 수용성 분산제는 바람직하게는 입자 B의 적어도 60 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는 적어도 90 중량%를 구성한다.
입자 B는 바람직하게는 수용성 친핵성 중합체의 입자, 수불용성 흡수 입자의 입자 및 수용성 분산제의 입자의 응집에 의해 제조된다. 응집은 바람직하게는 습식 과립화에 의해 달성된다.
입자 A 및 입자 B의 조합은 바람직하게는 간단한 혼합 또는 과립화(응집체를 형성함)에 의해 달성된다.
입자 A 및 입자 B가 간단한 혼합에 의해 조합되는 경우, 입자 A는 바람직하게는 25 내지 300 μm의 범위, 더욱 바람직하게는 80 내지 250 μm의 범위, 가장 바람직하게는 125 내지 180 μm의 범위의 부피 가중 평균 직경(D[4,3])을 갖는다. 간단한 혼합의 경우, 입자 B의 부피 가중 평균 직경(D[4,3])은 바람직하게는 25 내지 300 μm의 범위, 더욱 바람직하게는 80 내지 250 μm의 범위, 가장 바람직하게는 125 내지 180 μm의 범위이다.
바람직하게는, 입자 A 및 입자 B는 응집체로 조합된다. 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 입자 A 및 입자 B는 습식 과립화에 의해 응집체로 조합된다. 더욱 바람직하게는, 입자 A 및 입자 B는 비수성 과립화 액체를 사용하여 응집체로 조합되며, 아세톤, 아이소프로필 알코올, 에탄올, 메탄올, 다이에틸 에테르, 헵탄, 헥산, 펜탄, 사이클로헥산, 다이클로로메탄 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매를 적어도 60 중량% 함유한다. 더욱 바람직하게는, 비수성 과립화 액체는 아세톤, 아이소프로필 알코올, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매를 적어도 60 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 85 중량% 함유한다. 더욱 더 바람직하게는, 비수성 과립화 액체는 적어도 60 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 85 중량%의 아세톤을 함유한다.
입자 A 및 입자 B가 과립화에 의해 조합되는 경우, 입자 A는 바람직하게는 10 내지 200 μm의 범위, 더욱 바람직하게는 20 내지 150 μm의 범위, 가장 바람직하게는 25 내지 120 μm의 범위의 부피 가중 평균 직경(D[4,3])을 갖는다. 과립화의 경우, 입자 B의 부피 가중 평균 직경(D[4,3])은 바람직하게는 10 내지 200 μm의 범위, 더욱 바람직하게는 20 내지 150 μm의 범위, 가장 바람직하게는 25 내지 120 μm의 범위이다.
비수성 과립화 액체는 바람직하게는 1 중량% 이하의 물, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 이하의 물을 함유한다.
입자 A 및 입자 B를 조합하는 본 방법에 사용되는 비수성 과립화 액체의 양은 바람직하게는 입자 A 및 입자 B의 조합된 양의 0.5 내지 5 중량%의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 사용되는 비수성 과립화 액체의 양은 입자 A 및 입자 B의 조합된 양의 1 내지 4 중량%, 가장 바람직하게는 1.5 내지 3 중량%의 범위이다.
본 발명의 또 다른 양태는
본 발명에 따른 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 저장소;
근위 및 원위 단부를 갖는 세장형 중공 튜브형 구조물로서, 상기 원위 단부는 분말 출구를 갖고, 상기 근위 단부는 저장소에 연결되는, 세장형 중공 튜브형 구조물,
저장소에 부착되고 분말 출구를 통해 세장형 중공 튜브형 구조물을 거쳐 저장소로부터 분말을 운반하는 공기 유동을 생성하도록 배열된 수동 공기 펌프를 포함하는, 분말 적용을 위한 장치에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에 따르면, 장치는 공기 펌프와 분말 출구 사이의 저장소 내에 배치된 다공성 필터를 포함하고; 분말은 필터와 분말 출구 사이의 저장소 내에 배치되고, 펌프는 다공성 필터를 통해 그리고 분말을 통해 분말 출구와 유체 연통한다. 필터는 바람직하게는 저장소 내에 함유된 분말에 대해 불투과성이다.
바람직하게는, 수동 공기 펌프는 벨로우즈를 포함한다.
본 발명의 밀봉 분말은 유리하게는 이의 접착성 및 지혈 특성을 개선하기 위해 지혈 시트에 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는
3차원적으로 상호연결된 간극 공간을 포함하는 응집성 섬유상 운반 구조물; 및
본 발명에 따른 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는, 생체적합성 가요성 지혈 시트에 관한 것으로,
여기서 밀봉 분말은 간극 공간 내에 분포되고/되거나 섬유상 운반 구조물 상에 고정된다.
밀봉 분말은 결합제, 바람직하게는 용융성 고체 결합제를 포함하는 접착제에 의해 섬유상 운반 구조물 상에 적합하게 고정될 수 있다. 그러한 결합제의 예에는 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 아크릴 또는 폴리에틸렌 기반의 분말이 포함된다.
바람직한 실시형태에 따르면, 밀봉 분말은 섬유상 운반체의 간극 공간 내에 분포된다.
지혈 시트의 응집성 섬유상 운반 구조물은 바람직하게는 내수성이다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 지혈 시트는 생체흡수성이다. 운반 구조물 및 밀봉 분말의 재흡착은 전형적으로 그 안에 함유된 중합체의 화학적 분해(예를 들어 가수분해)를 필요로 한다. 인체에 의한 지혈 시트의 완전한 재흡수는 전형적으로 1 내지 10주, 바람직하게는 2 내지 8주 안에 달성된다.
본 발명의 지혈 시트는 전형적으로 0.5 내지 25 mm의 비-압축 평균 두께를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 비-압축 평균 두께는 1 내지 10 mm의 범위, 가장 바람직하게는 1.5 내지 5 mm의 범위이다.
지혈 시트의 치수는 바람직하게는 시트의 상부 및 하부가 각각 적어도 2 cm2, 더욱 바람직하게는 적어도 10 cm2, 가장 바람직하게는 25 내지 50 cm2의 표면적을 갖는다. 전형적으로, 시트는 형상이 직사각형이고 길이가 25 내지 200 mm이며, 폭이 25 내지 200 mm이다.
지혈 시트는 바람직하게는 비-압축 밀도가 200 mg/cm3, 더욱 바람직하게는 150 mg/cm3 미만, 가장 바람직하게는 10 내지 100 mg/cm3이다.
본 발명의 지혈 시트는 바람직하게는 본질적으로 무수이다. 전형적으로, 지혈 시트는 수분 함량이 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 2 중량% 이하이고, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하이다.
지혈 시트의 수분 흡수 용량은 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 100% 내지 800%의 범위, 가장 바람직하게는 200% 내지 500%의 범위이다.
본 발명의 지혈 시트는 바람직하게는 멸균된다.
본 발명의 지혈 시트에서 섬유상 운반 구조물의 사용은 밀봉 분말이 어려움 없이 이 운반 구조물 전체에 걸쳐 균질하게 분포될 수 있다는 이점을 제공한다. 이러한 균질한 분포는 예를 들어 발포 운반 구조물에서는 달성하기가 훨씬 더 어렵다.
섬유상 운반 구조물 내의 섬유는 바람직하게는 평균 직경이 1 내지 500 μm, 더욱 바람직하게는 2 내지 300 μm, 가장 바람직하게는 5 내지 200 μm이다. 섬유의 평균 직경은 현미경을 사용하여 적합하게 결정될 수 있다.
전형적으로, 섬유상 운반 구조물 내의 섬유의 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 80 중량%는 1 내지 300 μm의 직경 및 적어도 1 mm의 길이를 갖는다.
바람직하게는, 섬유상 운반 구조물 내의 섬유의 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 80 중량%가 적어도 1000의 종횡비(길이 대 직경의 비)를 갖는다.
본 발명에 따라 채용되는 섬유상 운반 구조물은 바람직하게는 펠트 구조물, 직조 구조물 또는 편직 구조물이다. 가장 바람직하게는, 섬유상 운반 구조물은 펠트 구조물이다. 여기서, 용어 "펠트 구조물"은 섬유를 함께 매팅 및 가압하여 응집재를 형성함으로써 생성되는 구조물을 지칭한다.
섬유상 운반 구조물은 바람직하게는 젤라틴, 콜라겐, 셀룰로오스, 개질된 셀룰로오스, 카르복시메틸덱스트란, 폴리(락트산-코-글리콜산) PLGA, 히알루로산나트륨/카르복시 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 키토산 및 이들의 조합으로부터 선택되는 섬유 중합체를 함유하는 섬유를 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 80 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 90 중량% 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 섬유상 운반 구조물은 젤라틴 및/또는 개질된 셀룰로오스를 함유하는 섬유를 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 80 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 90 중량% 포함한다. 이용되는 젤라틴은 바람직하게는 가교 젤라틴이다. 이용되는 개질된 셀룰로오스는 바람직하게는 산화된 셀룰로오스 및 가장 바람직하게는 산화된 재생 셀룰로오스이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 섬유상 운반 구조물은 상기에 언급된 하나 이상의 섬유 중합체를 함유하는 섬유를 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 80 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 90 중량% 포함한다.
바람직한 섬유상 운반 구조물은 적어도 0.1 L/분 x cm2, 더욱 바람직하게는 적어도 0.5 L/분 x cm2의 공기에 대한 투과도를 갖는 개방 기공 구조물을 갖는다. 공기 투과도는 EN ISO 9237:1995 (Textiles - Determination of the permeability of fabrics to air)에 따라 결정된다.
섬유상 운반 구조물 내의 섬유는 전기방사, 전기-취입 방사 및 고속 회전식 분무기 방사와 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 고속 회전식 분무기 방사에 의한 섬유상 운반 구조물의 제조는 US 2015/0010612호에 기술되어 있다. 섬유상 운반 구조물로서 시판 지혈 섬유상 시트를 사용하는 것이 또한 가능하다.
밀봉 분말은 바람직하게는 섬유상 운반 구조물의 5 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 80 중량%, 더욱 더 바람직하게는 20 내지 75 중량%, 가장 바람직하게는 50 내지 70 중량%의 양으로 본 발명의 지혈 시트에 존재한다.
본 발명의 추가의 양태는 생체흡수성 밀봉 현탁액을 제조하기 위한 부품의 키트에 관한 것으로, 상기 키트는
생체적합성 액체를 포함하는 제1 용기 또는 격실; 및
본 발명의 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 제2 용기 또는 격실을 포함한다.
생체적합성 액체를 밀봉 분말과 혼합함으로써 전술한 키트를 사용하여 생체흡수성 현탁액을 제조할 수 있다. 그렇게 얻어진 현탁액은, 예를 들어 흉강 또는 출혈을 채우고 밀봉하는데 유리하게 적용될 수 있다.
생체적합성 액체는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트라이에틸 시트레이트, 폴리글리세롤, DMSO, 글리세롤, 다이아세틴, 트라이아세틴, N-메틸 피롤리돈(NMP), 물 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 생체적합성 액체를 함유한다. 현탁액에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 분자량이 550 g/mol 이하, 더욱 바람직하게는 450 g/mol 이하이다.
본 키트의 생체적합성 액체는 물을 적합하게 함유할 수 있다. 생체적합성 액체 내 물의 존재는 밀봉 현탁액이 조직 상에 적용되기 전에 밀봉 분말의 성분들 사이의 가교결합 반응의 발생을 가능하게 한다. 이러한 초기 가교결합 반응은 현탁액을 더 점성이 있고 끈적이게 하여 현탁액을 조직 상에 적용하는 것을 용이하게 한다. 생체적합성 액체의 수분 함량은 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 범위이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 30 중량%를 초과하지 않고, 가장 바람직하게는 3 내지 10 중량%를 초과하지 않는다.
생체적합성 액체는 완충제, 및/또는 점도 개질제, 예컨대 히알루론산, 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 조합을 적합하게 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는
본 발명에 따른 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 분산 상을 포함하는, 생체흡수성 밀봉 현탁액에 관한 것이다.
밀봉 현탁액의 비수성 상은 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트라이에틸 시트레이트, 폴리글리세롤, DMSO, 글리세롤, 다이아세틴, 트라이아세틴, N-메틸 피롤리돈(NMP), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 생체적합성 액체를 함유한다. 현탁액에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 분자량이 550 g/mol 이하, 더욱 바람직하게는 450 g/mol 이하이다.
비수성 상의 수분 함량은 바람직하게는 3 중량%를 초과하지 않고, 더욱 바람직하게는 1 중량%를 초과하지 않고, 가장 바람직하게는 0.3 중량%를 초과하지 않는다.
밀봉 분말 외에도, 비수성 상은 완충제, 및 점도 개질제(예를 들어, 히알루론산, 알기네이트 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스)와 같은 다른 성분들을 적합하게 포함할 수 있다.
밀봉 현탁액은 바람직하게는 5 내지 75 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 30 중량%의 밀봉 분말을 함유한다.
시간이 지남에 따라 현탁액 중의 밀봉 분말의 입자가 가라앉거나 부유하기 시작할 수 있기 때문에, 현탁액은 사용 전에 흔들거나 교반될 필요가 있을 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
일반적으로: 건조 후 잔류 수분(즉, 건조 분말, 과립 및/또는 응집성 섬유상 운반 구조물 내의 잔류 수분)이 명시적으로 언급되지 않은 경우, 수준은 2.0% w/w 미만이다.
NHS-POx의 제조
20% NHS-에스테르 기를 함유하는 NHS-측쇄 활성화된 폴리[2-(에틸/하이드록시-에틸-아미드-에틸/NHS-에스테르-에틸-에스테르-에틸-아미드-에틸)-2-옥사졸린] 삼원공중합체(= EL-POx, 20% NHS)를 다음과 같이 합성하였다:
폴리[2-(에틸/메톡시-카르보닐-에틸)-2-옥사졸린] 공중합체(DP = +/-100)는 60% 2-에틸-2-옥사졸린(EtOx) 및 40% 2-메톡시카르보닐-에틸-2-옥사졸린(MestOx)를 사용하여 CROP에 의해 합성되었다. 40% 2-메톡시카보닐-에틸 기를 함유하는 통계적 공중합체(1H-NMR)를 얻었다.
두 번째로, 40% 2-메톡시카보닐-에틸 기를 함유하는 중합체를 에탄올아민과 반응시켜 40% 2-하이드록시-에틸-아미드-에틸-기를 갖는 공중합체(1H-NMR)를 수득하였다. 그 후, 2-하이드록시-에틸-아미드-에틸-기의 절반을 석신산 무수물과 반응시켜, 1H-NMR에 따른 60% 2-에틸기, 20% 2-하이드록시-에틸-아미드-에틸-기 및 20% 2-카르복시-에틸-에스테르-에틸-아미드-에틸-기를 갖는 삼원공중합체를 수득하였다.
마지막으로, 2-카르복시-에틸-에스테르-에틸-아미드-에틸-기는 N-하이드록시석신이미드(NHS) 및 다이아이소프로필카르보디이미드(DIC)에 의해 활성화되어, 100%의 NHS 기능화 정도(NHS-DF)에 해당하는 20% NHS인 EL-POx를 생성했다. NHS-POx는 1H-NMR에 따른 20% NHS-에스테르 기를 함유하였다.
NHS-POx를 물 중에 2 내지 8℃에서 용해시키고(300 mL 중 60 g), 30분 동안 80℃에서 냉각시키고 냉동 건조시켰다. 수분 함량이 칼 피셔 적정을 통해 결정시 0.8% w/w 미만이 될 때까지, 그렇게 얻어진 냉동 건조 분말을 40℃에서 Rotavap에서 건조시켰다. 이러한 건조 (백색) 분말을, 평균 입자 크기가 40 μm(D[4,3]) 이하일 때까지 볼 밀(Retch MM400)을 사용하여 분쇄하고, 알루-알루 백(alu-alu bag)에서 진공 밀봉하였다.
NHS-POx 분말의 염색
31.25 mg의 염료 블루 No.1(CAS 3844-45-9, 스펙트럼 Chem., VWR)을 고성능 분산 기기(Ultra-Turrax, IKA)를 사용하여 500 mL 저온 초순수에 용해시켰다. 혼합 후(5분), 62.5 g의 NHS-POx를 고성능 분산 기기(Ultra-Turrax, IKA)를 사용하여 FD&C 용액에 용해시켰다. 혼합 직후(5분), 용액을 플래시 냉동시키고, 후속적으로 냉동 건조시켰다. 잔류 수분 함량이 칼 피셔 적정을 통해 결정시 0.8% w/w 미만이 될 때까지 냉동 건조된 분말을 40℃에서 Rotavap에서 건조시켰다. 다음으로, 건조된 (청색) 분말을 평균 입자 크기가 40 μm(D[4,3]) 이하인 청색 염색된 NHS-POx 분말이 될 때까지 볼 밀(Retch MM400)을 사용하여 분쇄하고 알루-알루 백에서 진공 밀봉하였다. 동시-냉동 건조된 NHS-POx를 1H-NMR 분광법을 사용하여 분석하였다. 15 mg의 동시-냉동 건조된 분말을 중수소화 다이메틸설폭사이드(DMSO-d 6 )에 용해시켰다. 샘플을 NMR 튜브로 옮기고, 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 획득된 스펙트럼으로부터, NHS-POx에 결합된 NHS의 양을 산출한다: 평균적으로 NHS-DF는 90% 내지 100%이다.
NU-POx의 제조
알킬 측쇄에 에틸 및 아민 기를 함유하는 폴리옥사졸린을 EtOx 및 MestOx의 CROP에 의해 합성하고, 이후 메틸 에스테르 측쇄를 에틸렌 다이아민으로 아미드화하여 폴리(2-에틸/아미노에틸아미도에틸-2-옥사졸린) 공중합체(NU-POx)를 수득하였다.
NU-POx는 1H-NMR에 따른 10% NH2를 함유하였다. NU-POx를 물 중에 2 내지 8℃에서 용해시키고(300 mL 중에 60 g), 30분 동안 -8℃에서 냉동 건조시켰다. 수분 함량이 칼 피셔 적정을 통해 결정시 0.8% w/w 미만이 될 때까지, 그렇게 얻어진 냉동 건조 분말을 40℃에서 Rotavap에서 건조시켰다. 이러한 건조 분말을, 평균 입자 크기가 100 μm(D[4,3]) 이하일 때까지 나이프 밀(Retsch GM200)에서 분쇄하고, 알루-알루 백에서 진공 밀봉하였다.
동시-냉동 건조에 의한 NHS-POx/당 혼합물의 제조(공정 A1)
냉동 건조된 NHS-POx/당 분말을 다음과 같이 제조하였다:
15 g의 당을 고성능 분산 기기(Ultra-Turrax, IKA)를 사용하여 200 mL 저온 초순수에 용해시켰다. 후속적으로, 혼합 후(3분), 15 g 청색 염색된 NHS-POx를 고성능 분산 기기(Ultra-Turrax, IKA)를 사용하여 당 혼합물에 용해시켰다. 혼합 직후(3분), 용액을 액체 질소에서 냉동시키고 냉동 건조시켰다.
잔류 수분 함량이 칼 피셔 적정을 통해 결정시 0.8% w/w 미만이 될 때까지, 냉동 건조된 분말을 40℃에서 Rotavap에서 건조시켰다. 이러한 건조 분말을 입자 크기가 63 μm 이하일 때까지 나이프 밀에서 분쇄하고 알루-알루 백에서 진공 밀봉하였다.
동시-냉동 건조된 NHS-POx/당(1:1 w/w)을 1H-NMR 분광법을 사용하여 분석하였다: 15 mg의 동시-냉동 건조된 분말을 중수소화 다이메틸설폭사이드(DMSO-d 6 )에 용해시켰다. 샘플을 NMR 튜브로 옮기고, 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 획득된 스펙트럼으로부터, NHS-DF를 계산하고, 평균적으로 85% 내지 100%였다.
NHS-POx/당 과립의 제조(공정 A2)
NHS-POx/당 과립을 하기와 같이 제조하였다:
공정 A1에 따라 23 g의 동시-냉동 건조된 NHS-POx/당을 막자사발에 첨가하였다. 이어서, 10 mL의 아세톤: 물(95: 5 v/v)을 혼합 동안 1 mL씩 천천히 첨가하였다. 과립을 40℃에서 Rotavap에서 1시간 동안 감압 하에서 건조시키고 나이프 밀에서 10초 동안 밀링하였다. 1H-NMR 및 칼 피셔 적정을 통해 결정시 아세톤 함량이 0.2% 미만이고 수분 함량이 0.8% 미만이 될 때까지 밀링된 과립을 감압 하에서 다시 건조시켰다.
입자 크기가 원하는 범위(하기 참조)에 있을 때까지 건조된 과립을 다시 밀링하고, 알루-알루 백에서 진공 밀봉하였다.
NHS-POx/당 과립(1:1 w/w)을 1H-NMR 분광법을 사용하여 분석하였다: 25 mg의 과립을 내부 표준(1.0 mL)으로서 말레산(3 mg/mL)을 함유하는 중수소화 다이메틸설폭사이드(DMSO-d6)에 용해시키고, NMR 튜브로 옮기고, 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 획득된 스펙트럼으로부터, NHS-DF를 계산하고, 평균적으로 85% 내지 100%였다.
NU-POx/겔폼/당 과립의 제조(공정 B1)
0.2 g NU-POx, 0.8 g의 겔폼(달리 나타내지 않는 한, GELITA-SPON 분말, 독일 소재의 Gelita Medical AG) 및 0.8 g 당을 칭량하고, 막자사발에 넣었다. 부형제를 50% w/w 초순수를 이용해 과립화하였다. 수분 함량이 칼 피셔 적정을 통해 결정시 0.5% 미만이 될 때까지 습윤 과립을 70℃에서 오븐에서 건조시켰다. 원하는 입자 크기 범위를 가질 때까지 건조된 과립을 밀링하였다(하기 참조). 건조 전에, pH를 NaOH를 사용하여 9.5로 또는 붕산염 완충제를 사용하여 9.2로 조절함으로써 과립의 반응성을 제어할 수 있다.
NU-POx/겔폼/당/계면활성제 과립의 제조(공정 B2)
과립화에 사용되는 초순수에 용해된 계면활성제를 첨가하여 공정 B1에 기재된 바와 같이 NU-POx/겔폼/당 과립을 제조하였으며, 이는 NHS-POx/당 및 NU-POx/겔폼/당을 함유하는 최종 과립 중의 0.10 내지 0.50% w/w 계면활성제를 생성하였다.
NHS-POx 당/NU-POx/겔폼/당/계면활성제 분말 혼합물의 제조(공정 C1)
분말 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:
NHS-POx 당 분말(공정 A2, 원하는 바와 같은 입자 크기) 및 NU-POx/겔폼/당/계면활성제 과립(공정 B1 또는 B2, 원하는 바와 같은 입자 크기)을 1:1의 중량비로 바이알에 첨가하고, 진탕 혼합하고, 알루-알루 백에서 진공 밀봉하였다.
NHS-POx 당/NU-POx/겔폼/당/계면활성제 분말 혼합물의 제조(공정 C2)
분말 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:
NHS-POx 당 분말(공정 A1, 입자 크기 <63 μm) 및 NU-POx/겔폼/당/계면활성제 과립(공정 B1 또는 B2, 원하는 바와 같은 입자 크기)을 1:1의 중량비로 막자사발에 첨가하고, 건조 혼합하고, 알루-알루 백에서 진공 밀봉하였다.
NHS-POx 당/NU-POx/겔폼/당/계면활성제 과립의 제조(공정 C3).
과립을 다음과 같이 제조하였다: NHS-POx 당 과립(공정 A2, 입자 크기 <63 μm) 및 NU-POx/겔폼/당/계면활성제 과립(공정 B2, 입자 크기 <63 μm)을 1:1의 중량비로 막자사발에 도입하였다. 후속적으로, 총 1 mL/g의 아세톤을 분쇄 및 혼합 동안 1 mL씩 첨가하였다.
이렇게 얻어진 과립을, 1H-NMR을 통해 결정된 바와 같이 아세톤 함량이 0.2% 미만이 될 때까지 감압 하에서 건조시켰다. 건조된 과립을 입자 크기가 125 내지 180 μm일 때까지 막자사발에서 분쇄하고 알루-알루 백에서 진공 밀봉하였다.
NHS-POX/당 과립(1:1)을 1H-NMR 분광법을 사용하여 분석하였다. 25 mg의 과립을 내부 표준(1.0 mL)으로서 말레산(3 mg/mL)을 함유하는 중수소화 다이메틸설폭사이드(DMSO-d6)에 용해시키고, NMR 튜브로 옮기고, 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 획득된 스펙트럼으로부터, NHS-DF를 계산하고, 평균적으로 85% 내지 100%였다.
밀링 및 체질
밀링은 막자사발과 막자 또는 나이프 밀(Retsch GM 200)로 수행되었다. 원하는 입자 크기 및 입자 크기 분포를 갖는 분획을 수득하기 위해 체질을 수행하였다. 이러한 Retsch AS 200 체질 타워에 대해 하기 크기의 체를 사용하였다: 45 μm, 63 μm, 90 μm, 125 μm, 180 μm, 250 μm 및 500 μm. 원하는 입자 크기를 얻기 위해, 분말을 밀링하고, 체질하였고; 원하는 체질 분획을 샘플링함으로써, 적합한 분말 입자 크기 범위를 얻었다.
펀치 출혈, 찰과 출혈 및 폐 병변에 대한 분말의 적용
(바이알에 의한) 펀치 출혈: 직경이 15 mm인 폐쇄 바이알에 포함된 분말의 양. 바이알로부터 펀치 출혈에 직접 분말을 부어 적용하였다. 일단 출혈의 적절한 커버리지가 달성되면, 0.9% NaCl 습윤 거즈로의 압력을 1분 동안 적용하고, 습윤 거즈를 조심스럽게 제거하였다.
(벨로우즈에 의한) 찰과: 80 mm 길이 애플리케이터 튜브를 갖는 벨로우즈 애플리케이터를 통해 분말의 양을 적용하였다. 퍼프 내 분말을 병변(찰과)에 직접 불어 넣음으로써 분말을 적용하고 1분 후에 지혈 효능을 평가하였다. 찰과 면적의 (총) 지혈 커버리지가 달성되지 않는 경우, 0.9% NaCl 습윤 거즈로의 추가 압력을 1분 동안 적용하고, 습윤 거즈를 조심스럽게 제거하였다.
폐 병변: 표준화된 결함을 둘러싸는 5 x 5 cm 정사각형의 폐 표면에 분말을 수동으로 적용하였다. 일단 균질한 커버리지가 달성되면, 0.9% NaCl 습윤 거즈로의 압력을 2분 동안 적용하면서, 1분 후에 손 위치를 조절하여 최종 하이드로겔의 불규칙성을 방지하고 습윤 거즈를 조심스럽게 제거하였다.
지혈 및 밀봉에 대한 실험
표준화된 생체외 및 생체내 돼지 출혈 모델을 사용하여 지혈 효능을 평가하였다. 모든 모델은 헤파린을 사용하여 혈액의 응고 시간을 활성화된 응고 시간(ACT)의 약 2 내지 3배로 증가시킨다.
생체외 모델: 실제 생체내 상황을 가능한 한 가깝게 모방하기 위해 도축장에서 헤파린 처리된 신선한 혈액으로 관류된, 신선한 간을 갖는 살아 있는 생체외 돼지 모델. 산소화, 혈액의 pH, 온도 및 혈압이 생체 경계 내에서 유지되는 관류 기계에 간을 장착한다. 2개의 간과 헤파린 처리된 혈액 10 리터(5000 단위/L)를 도축장에서 수집한다. 간을 얼음 위로 옮기고; 혈액을 주위 온도에서 두었다. 수집 후 2시간 이내에 장갑과 시아노아크릴레이트 글루로 봉합된 병변에 대해 간을 검사한다.
관류 파라미터: 유속 600 ml/분; 압력 10 내지 12 mmHg; 온도 37℃ (+/- 1℃); 카보젠 분당 0.25 리터;
생검 펀치를 사용하여 간 표면에 원형 출혈 상처(직경 8 mm)를 만들고 펀치 출혈의 깊이가 항상 3 mm가 되도록 고무 온레이를 사용하거나 또는 샌딩 페이퍼로 찰과 병변(3x3 cm)을 만든다(약 1 mm);
간이 적절하게 관류된 후(색상 및 온도 확인) 샘플을 다음 절차에 따라 시험한다: 카메라 온; 카메라에 번호 배치; 생검 펀치 8 mm; 바이옵트 잘라내 버림; 거즈로 출혈로부터 혈액을 제거(2x); 사전 계량된 거즈에서 30초 동안 혈액을 수집; 출혈을 점수화함;
출혈 부위(펀치 또는 찰과)에 지혈 분말을 적용하고, 펀치 출혈의 경우에는 습윤 거즈(식염수)를 사용하여 분말을 분배하고 1분 동안 가압;
밀봉 및 지혈을 관찰하고 점수화함 .
생체내 모델: 표준화된 복합 관통 비장 파열을 마취된 돼지에서 발생시킨다(국산 돼지, 수컷, 체중 범위: 40 kg 내지 100 kg 성체). 비장 및 기타 기관에 접근하기 위해 정중선 개복술을 시행한다. 메스를 사용하여, n=3 피막하 표준화된 병변(10 mm x 10 mm)을 만든다. 미리 습윤된 거즈(식염수)에 의해 가벼운 압력으로 지혈 분말을 적용하고 1분 동안 유지한 후 밀봉 및 지혈을 점수화하였다.
밀봉 실험
돼지 폐의 표준화된 생체외 통기 모델을 사용하여 혈액이 없는 상태에서 밀봉 능력, 보다 구체적으로는 기체정역학적 효능을 평가했다.
생체외 모델: 신선하게 수확한 돼지 심폐 시편을 도축장에서 주문하여 얼음에 담아 연구 시설로 옮겼다. 과잉 조직을 모두 제거하고 주요 폐동맥을 묶고, 좌심방 나머지를 봉합한 후, 수동 팽창 및 수동 모집 조작을 사용하여 폐포 모집 후 꼬리 엽을 선택적으로 삽관 및 환기시켰다.
실험 설정에서 폐는 0.9% NaCl(37℃)에 부유시켰고 육안 누출 평가를 위해 아래로부터 촬영하였다. 증가하는 고원 환기압(Pplat) 하에서의 측정 프로토콜을 각 측정 중에 수행하였다. 기계적 환기 설정은 압력 제어 환기, 호흡 속도 12/분, 흡기 대 호기 비 1:2, 양의 최종 호기 압력(PEEP) 5 cm H2O, PEEP 5 cm H2O 이상의 압력이었다. 90초마다 PEEP 이상의 압력을 Pplat이 40cm H2O가 될 때까지 5cm H2O씩 증가시켰다.
먼저, 순응도 측정을 수행하기 위해 이 측정 프로토콜을 사용하여 기준선 측정을 수행하였다.
이어서, 10 cm H2O PEEP로 폐를 부풀린 상태에서, Dremel 상의 샌딩 휠 부착물을 사용하여 흉막 가장자리를 45° 각도로 절단한 다음 핀셋과 가위를 사용하여 조심스럽게 중앙 흉막을 벗겨냄으로써 꼬리 엽의 등쪽 측면에, 표준화된 25x25 mm 표피 흉막 결손을 생성했다. 이어서, 동일한 프로토콜로 기준선 누출 측정을 수행하였다.
이어서, 0 내지 5 cm H2O PEEP로 폐를 부풀린 상태에서 밀봉 분말을 표준화된 결손을 둘러싼 5x5 cm 정사각형의 폐 표면에 수동으로 적용했다(공기가 건조 분말을 통해 누출되었다면, 이것이 해결될 때까지 PEEP를 낮추었다). 일단 균질한 커버리지가 달성되면, 0.9% NaCl 습식 거즈로의 압력을 2분 동안 적용하면서, 1분 후에 손 위치를 조절하여 최종 하이드로겔의 불규칙성을 방지하였다. 거즈를 조심스럽게 제거한 후 하이드로겔을 측정 설정(0.9% NaCl, 37℃)에서 추가 5분 동안 설정되게 한다.
정량적 누출(Pplat)을 측정하고, 실패 모드를 Macchiarini 등 문헌에 기초하여 육안으로 평가하였다(Macchiarini P, Wain J, Almy S, Dartevelle P. Experimental and clinical evaluation of a new synthetic, absorbable sealant to reduce air leaks in thoracic operations. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999;117(4):751-8).
출혈에 대한 분말의 밀봉 스코어링 시스템(적용 1분 후 접착력 및 응집력 평가에 기초함):
+++ 매우 강한 밀봉(스크래핑에 의해 분말의 80 중량% 초과가 제거된 경우에만 밀봉이 파괴됨)
++ 강한 밀봉(스크래핑에 의해 분말의 일부가 제거될 때 밀봉이 파괴됨)
+
양호한 밀봉(분말이 기계적으로 조작될 때 밀봉이 파괴됨)
+/- 중간 정도의 밀봉(주변 조직이 조작될 때 밀봉이 파괴됨)
- 밀봉이 달성되지 않음
적용 후 1분에 출혈에 대한 분말의 지혈 스코어링 시스템:
+++ 매우 강한 지혈(분말이 분말-병변 경계면에서만 혈액으로 충전됨; 출혈이 정지됨)
++ 강한 지혈(분말이 혈액으로 부분적으로 충전됨. 혈액이 없는 분말 층이 상부에 존재함; 출혈이 정지됨)
+ 양호한 지혈(분말이 혈액으로 완전히 충전됨; 출혈이 정지됨)
+/- 중간 정도의 지혈(분말이 완전히 혈액으로 충전되고 일부 혈액이 나옴)
- 지혈이 달성되지 않음(출혈이 중단되지 않음)
출혈 시 분말의 습윤 점수는 거즈를 제거하기 전 1분 동안 식염수(0.9% NaCl)에 적신 거즈를 적용한 후 결정함(거즈를 제거한 후 4분 후에 분말 층으로의 침투 깊이를 결정하여 습윤을 점수화함):
- 식염수는 분말 층에 잘 흡수되지 않고 분말 층 표면만 젖어 있어 식염수 방울이 분말 표면에서 쉽게 굴러 떨어짐
+/- 식염수가 분말 층을 부분적으로 침투함
+ 식염수가 분말 층을 완전히 침투함
비교예 A
EL-POx를 겔폼 단독(EL-POx:겔폼 = 1:0.8 w/w) 또는 겔폼과 NU-POx(EL-POx:겔폼:Nu-POx = 1:0.8:0.2 w/w)로 공동-분쇄(막자사발 및 막자와 함께)에 의해 건식 혼합하였다. 두 분말의 탭 밀도는 0.2 g/mL 미만이었다.
이들 두 분말 및 시판되는 두 지혈 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 1 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
실시예 2
공정 A1에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w) 및 공정 B1에서 얻은 분말을 사용하여 공정 C2에 의해 분말 믹스(파우더 믹스 1)를 제조하였다. 두 분말에서 트레할로스를 당 성분으로서 사용하였다. 공정 A2에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w, 과립화 액체로서 아세톤/물(95:5)를 사용하여 과립화됨) 및 공정 B1에서 얻은 분말을 사용하여 공정 C1에 의해 동일한 조성의 분말 믹스(파우더 믹스 2)를 제조하였다.
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 0.5 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
실시예 3
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w) 및 공정 B1에서 얻은 3개의 상이한 분말을 사용하여 공정 C1에 의해 3개의 상이한 분말 믹스를 제조하였다. 모든 분말에서 트레할로스를 당 성분으로서 사용하였다.
3개의 분말 혼합물은 공정 B1에서 얻은 분말이 상이한 양의 NU-POx를 함유했던 것만 상이하였다.
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 0.5 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
실시예 4
NHS-POx 분말(당 없음) 1 중량부와 트레할로오스를 함유하는 공정 B1에서 얻은 분말 2 중량부 또는 당을 함유하지 않는 공정 B1에서 얻은 분말 1중량부를 혼합하여 2개의 상이한 분말을 제조하였다.
공정 B1에서 얻은 분말의 조성은 다음과 같았다:
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 벨로우즈 애플리케이터(Surgicel®)를 사용하여 분말을 0.5 g의 양으로 적용하였다.
시험 결과가 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
파우더 믹스 1은 벨로우즈 애플리케이터를 통해 쉽게 적용될 수 있다. 그러나, 파우더 믹스 2는 파우더 입자가 너무 솜털같아서 적용하기 어려웠다. 밀봉, 지혈 및 습윤 특성의 비교 가능성을 허용하기 위해 이 실험에서 파우더 믹스 2를 튜브를 이용해 적용하였다.
실시예 5
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w) 및 공정 B1에서 얻은 5개의 상이한 분말을 사용하여 공정 C1에 의해 5개의 상이한 분말 믹스를 제조하였다. 모든 분말에서 트레할로스를 당 성분으로서 사용하였다.
5개의 상이한 분말 혼합물은 공정 B1에서 얻은 분말이 상이한 양의 트레할로스를 함유했던 것만 상이하였다.
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 벨로우즈 애플리케이터를 사용하여 분말을 0.5 그램의 양으로 적용하였다.
시험 결과가 표 5에 요약되어 있다.
[표 5]
파우더 믹스 1, 3, 4 및 5는 벨로우즈 애플리케이터로 쉽게 적용될 수 있었다. 파우더 믹스 2는 입자가 꽤 솜털같아서 적용하기 쉽지 않았다.
실시예 6
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w) 및 공정 B1에서 얻은 3개의 상이한 분말을 사용하여 공정 C1에 의해 3개의 상이한 분말 믹스를 제조하였다. 공정 B1에서 얻은 3개의 상이한 분말은 사용된 당의 유형만 단지 상이하였다. 모든 경우에 NU-POx, 겔폼 및 당은 공정 B로부터의 분말에 2:8:8의 중량비로 존재하였다.
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 0.5 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 6에 요약되어 있다.
[표 6]
실시예 7
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w), 공정 B1에서 얻은 하나의 분말 및 공정 B2에서 얻은 3개의 상이한 분말을 사용하여, 공정 C1에 의해 4개의 상이한 분말 혼합물을 제조하였다. 공정 B2에서 얻은 3개의 상이한 분말은 사용된 계면활성제(Pluronic F-127)의 양이 상이하였다. 모든 분말에서 트레할로스를 당 성분으로서 적용하였다.
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 0.5 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 7에 요약되어 있다.
[표 7]
실시예 8
이번에는 소듐 도데실 설페이트(SDS)를 계면활성제로 사용한 것을 제외하고는 실시예 7을 반복하였다.
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 0.5 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 8에 요약되어 있다.
[표 8]
실시예 9
이번에는 Poloxamer P-188을 계면활성제로 사용한 것을 제외하고는 실시예 7을 반복하였다.
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 0.5 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 9에 요약되어 있다.
[표 9]
실시예 10
공정 A2에서 얻은 하나의 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w) 및 공정 B1에서 얻은 3개의 상이한 분말을 사용하여 공정 C1에 의해 3개의 상이한 분말 믹스를 제조하였다. 공정 B2에서 얻은 3개의 분말은 이들이 상이한 유형의 겔폼을 함유했던 것만 상이하였다.
이들 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 1.0 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 10에 요약되어 있다.
[표 10]
실시예 11
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w) 및 공정 B1에서 얻은 분말을 사용하여 공정 C1에 의해 상이한 분말 믹스를 제조하였다. 모든 분말에서 트레할로스를 당 성분으로서 적용하였다. 분말의 입자 크기를 표 11에 나타낸 바와 같이 변화시켰다.
이들 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 0.5 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 11에 요약되어 있다.
[표 11]
실시예 12
공정 A1 또는 A2에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w), 및 공정 B2에서 얻은 분말을 사용하여 분말 혼합 공정 C1 또는 C2에 의해 또는 과립화 공정 C3에 의해 상이한 분말 믹스를 제조하였다.
모든 분말에서 트레할로스를 당 성분으로서 적용하였다.
이들 두 밀봉 분말의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 분말은 0.5 그램의 양으로 적용되었다.
시험 결과가 표 12에 요약되어 있다.
[표 12]
실시예 13
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POX:당 = 1:1 w/w) 및 공정 B1에서 얻은 분말을 사용하여 공정 C1에 의해 제조된 분말 믹스(0.5 그램)를 사용하여 돼지 비장(헤파린 처리)에서 생체내 시험을 수행하였다. 모든 분말에서 트레할로스를 당 성분으로서 적용하였다. 분말은 입자 크기만 상이하였다. 시험 결과가 표 13에 요약되어 있다.
[표 13]
실시예 14
실시예 12의 분말 혼합물의 성능은 또한 0.5 그램의 분말 혼합물을 사용하여 생체내 비장 시험(헤파린 처리)에서 평가하였다. 결과는 표 14에 나타나 있다.
[표 14]
실시예 15
찰과상 병변(3x3 cm)이 있는 돼지 간(헤파린 처리)에서 생체외 시험을 수행했다. 사용된 밀봉 분말(1 g)을 건식 혼합 공정 C1(파우더 믹스 1) 또는 과립화 공정 C3(과립 2)에 의해 제조하였다. 두 경우 모두 공정 A2에서 얻은 분말과 공정 B2에서 얻은 분말을 사용하였다. 분말을 벨로우즈 애플리케이터를 사용하여 투여하였다. 모든 분말에서 트레할로스를 당 성분으로서 적용하였다.
시험 결과가 표 15에 요약되어 있다.
[표 15]
실시예 16
혈액이 없을 때 밀봉 분말의 밀봉 특성은 본 명세서에 이전에 기술된 생체외 환기 폐 모델에서 평가되었다. 밀봉 분말의 적용 후에, 누출이 시작되는 압력을 기록하였다.
NHS-POx 함유 분말 및 NU-POx 함유 분말을 건식 혼합(공정 C1) 또는 과립화(공정 C3)에 의해 시험된 밀봉 분말을 얻었다. NHS-POx 함유 분말은 NHS-POx로 구성되거나 공정 A2에서 얻은 NHS-POx와 트레할로스의 과립이었다. NU-POx 함유 분말은, 겔폼 및 트레할로스를 추가로 함유하고 공정 B1 또는 B2에서 얻은 과립이었다.
시험의 결과가 표 16에 요약되어 있다.
[표 16]
실시예 17
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POx:트레할로스 = 1:1 w/w) 및 공정 B2에서 얻은 분말(NU-POx를 함유하는 입자)을 사용하고, 각 경우에 후자의 분말 내 겔폼을 반응성 친핵성 기를 함유하는 다른 수불용성 중합체로 대체하는 것을 제외하고는, 과립화 공정 C3에 의해 과립을 제조하였다.
이들 두 밀봉 과립의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 과립은 0.5 그램의 양으로 적용되었다. 시험을 2회 반복하여 수행하였다. 시험 결과가 표 17에 요약되어 있다.
[표 17]
비교예 B
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POx:트레할로스 = 1:1 w/w) 및 공정 B2에서 얻은 분말(NU-POx를 함유하는 입자)을 사용하고, 이 경우 겔폼을 산화된 재흡수성 셀룰로오스(GeltaCel®, ex Gelita Medical GmbH)로 대체하는 것을 제외하고는, 과립화 공정 C3에 의해 과립을 제조하였다.
과립의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 과립은 0.5 그램의 양으로 적용되었다. 시험을 2회 반복하여 수행하였다. 시험 결과가 표 18에 요약되어 있다.
[표 18]
실시예 18
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POx:트레할로스 = 1:1 w/w) 및 공정 B2에서 얻은 분말(NU-POx를 함유하는 입자)을 사용하고, 이 경우 첫번째 분말 내 트레할로스를 만니톨로 대체하는 것을 제외하고는, 과립화 공정 C3에 의해 과립을 제조하였다.
과립의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 과립은 0.5 그램의 양으로 적용되었다. 시험을 2회 반복하여 수행하였다. 시험 결과가 표 19에 요약되어 있다.
[표 19]
실시예 19
공정 A2에서 얻은 분말(EL-POx:트레할로스 = 1:1 w/w) 및 공정 B2에서 얻은 분말을 사용하고, 후자 분말에서 NU-POx 대신에 8개의 아민 기를 보유하는 8-arm 폴리에틸렌 글리콜(8-Arm PEG-NH@ ex Creative PEGWorks)을 사용하는 것을 제외하고는, 과립화 공정 C3에 의해 과립을 제조하였다.
과립의 밀봉 및 지혈 특성을 생체외 돼지 간 시스템(헤파린 처리)에서 시험하였다. 과립은 0.5 그램의 양으로 적용되었다. 시험을 2회 반복하여 수행하였다. 시험 결과가 표 20에 요약되어 있다.
[표 20]
Claims (15)
- (a) 공유 결합의 형성 하에서 아민 기와 반응할 수 있는 적어도 3개의 반응성 친전자성 기를 보유하는 수용성 친전자성 중합체 적어도 5 중량%;
(b) 물의 존재 하에, 친전자성 중합체와 친핵성 가교결합제 사이의 공유 결합의 형성 하에서 친전자성 중합체의 반응성 친전자성 기와 반응할 수 있는, 적어도 2개의 반응성 친핵성 기를 보유하는 수용성 친핵성 가교결합제 1 내지 50 중량%;
(c) 아민 기, 티올 기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체의 수분 흡수 입자를 중량 기준으로 산출시 50 중량% 이상 함유하는 수분 흡수 입자 1 내지 60 중량%;
(d) 20℃에서 고체인 수용성 분산제로서, 단당류, 이당류, 올리고당, 당 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 수용성 분산제 10 내지 75 중량%를 포함하는, 생체흡수성 밀봉 분말로서,
여기서 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)의 조합은 밀봉 분말의 적어도 60 중량%를 구성하고;
밀봉 분말은 탭 밀도가 0.3 내지 0.9 g/ml의 범위이고;
분말의 적어도 90 중량%는 600 μm 미만의 직경을 갖고, 분말의 10 중량% 이하는 10 μm 미만의 직경을 갖고;
성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)는 동일한 입자에 또는 상이한 입자에 함유될 수 있는, 생체흡수성 밀봉 분말. - 제1항에 있어서, 친전자성 중합체는 친전자성 폴리옥사졸린, 친전자성 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 분말.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 친핵성 가교결합제는 친핵성 폴리옥사졸린, 친핵성 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌이민 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 분말.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응성 친핵성 기를 함유하는 수불용성 중합체는 단백질, 키토산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 분말.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 친전자성 중합체에 의해 제공되는 반응성 친전자성 기의 총 수와 친핵성 가교결합제에 의해 제공되는 반응성 친핵성 기의 총 수의 비는 1: 0.05 내지 1: 0.4의 범위에 있는, 분말.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분말은 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 20 내지 80 중량% 및 단지 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 입자 20 내지 80 중량%를 포함하는, 분말.
- 제6항에 있어서, 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 입자와 단지 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 입자는 함께 밀봉 분말의 적어도 60 중량%를 구성하는, 분말.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분말은 각각의 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)를 함유하는 입자를 적어도 60 중량% 함유하는, 분말.
- 제8항에 있어서, 분말은 각각의 성분 (a), 성분 (b), 성분 (c) 및 성분 (d)를 함유하는 입자를 단지 성분 (a) 및 성분 (d)만 함유하는 하위 입자 A 및 단지 성분 (a), 성분 (c) 및 성분 (d)만 함유하는 하위 입자 B의 응집체 형태로 50 중량% 이상 함유하는, 분말.
- (a) 친전자성 중합체 및 수용성 분산제를 포함하는 입자 A를 제공하는 단계;
(b) 친핵성 가교결합제, 수분 흡수 입자 및 수용성 분산제를 포함하는 입자 B를 제공하는 단계;
(c) 입자 A와 입자 B를 조합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 생체흡수성 밀봉 분말의 제조 방법. - 제10항에 있어서, 입자 A 및 입자 B는 응집체로 조합되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 생체흡수성 밀봉 분말을 함유하는 저장소;
근위 및 원위 단부를 갖는 세장형 중공 튜브형 구조물로서, 상기 원위 단부는 분말 출구를 갖고, 상기 근위 단부는 저장소에 연결되는, 세장형 중공 튜브형 구조물,
분말 출구를 통해 세장형 중공 튜브형 구조물을 거쳐 저장소로부터 분말을 운반하는 공기 유동을 생성하도록 배열된 수동 공기 펌프를 포함하는, 밀봉 분말을 적용하기 위한 장치. - 3차원적으로 상호연결된 간극 공간을 포함하는 응집성 섬유상 운반 구조물; 및
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는, 생체적합성 가요성 지혈 시트로서,
여기서 밀봉 분말은 간극 공간 내에 분포되고/되거나 섬유상 운반 구조물 상에 고정되는, 생체적합성 가요성 지혈 시트. - 생체적합성 액체를 포함하는 제1 용기 또는 격실; 및
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 생체흡수성 밀봉 분말을 포함하는 제2 용기 또는 격실을 포함하는, 생체흡수성 밀봉 현탁액을 제조하기 위한 부품의 키트. - 생체적합성 연속 액체 비수성 상; 및
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 생체흡수성
밀봉 분말을 포함하는 분산 상을 포함하는, 생체흡수성 밀봉 현탁액.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21150755 | 2021-01-08 | ||
| EP21150755.3 | 2021-01-08 | ||
| PCT/EP2022/050024 WO2022148725A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-01-03 | Bioresorbable sealing powder |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230130049A true KR20230130049A (ko) | 2023-09-11 |
Family
ID=74125107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237026729A KR20230130049A (ko) | 2021-01-08 | 2022-01-03 | 생체흡수성 밀봉 분말 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240042094A1 (ko) |
| EP (1) | EP4274624A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024502848A (ko) |
| KR (1) | KR20230130049A (ko) |
| CN (1) | CN116744983A (ko) |
| AU (1) | AU2022205500A1 (ko) |
| CA (1) | CA3207273A1 (ko) |
| IL (1) | IL304272A (ko) |
| MX (1) | MX2023008169A (ko) |
| WO (1) | WO2022148725A1 (ko) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US8940335B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-01-27 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| TR201909167T4 (tr) | 2011-01-04 | 2019-07-22 | Gatt Tech B V | Elektrofilik olarak aktive edilmiş polioksazolinden derive edilen çapraz bağlı polimerler ve implantlar. |
| AU2012318258B2 (en) | 2011-10-11 | 2015-07-09 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic compositions |
| DE102012002209A1 (de) | 2012-02-07 | 2013-08-08 | Carl Freudenberg Kg | Biodegradierbares Vlies für medizinische Zwecke |
| ES2563246T3 (es) * | 2012-03-16 | 2016-03-11 | Bender Analytical Holding B.V. | Polímeros reticulados y productos médicos derivados de polioxazolina nucleofílicamente activada |
| US8815832B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-08-26 | Ethicon, Inc. | Oxidized regenerated cellulose hemostatic powders and methods of making |
| US10232077B2 (en) | 2014-10-06 | 2019-03-19 | Gatt Technologies B.V. | Tissue-adhesive porous haemostatic product |
| US10507293B2 (en) | 2015-06-24 | 2019-12-17 | Ethicon, Inc. | Hemostatic powder delivery devices and methods |
-
2022
- 2022-01-03 EP EP22700016.3A patent/EP4274624A1/en active Pending
- 2022-01-03 CN CN202280009368.7A patent/CN116744983A/zh active Pending
- 2022-01-03 JP JP2023541618A patent/JP2024502848A/ja active Pending
- 2022-01-03 KR KR1020237026729A patent/KR20230130049A/ko unknown
- 2022-01-03 MX MX2023008169A patent/MX2023008169A/es unknown
- 2022-01-03 CA CA3207273A patent/CA3207273A1/en active Pending
- 2022-01-03 WO PCT/EP2022/050024 patent/WO2022148725A1/en active Application Filing
- 2022-01-03 AU AU2022205500A patent/AU2022205500A1/en active Pending
- 2022-01-22 US US18/258,256 patent/US20240042094A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-05 IL IL304272A patent/IL304272A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL304272A (en) | 2023-09-01 |
| AU2022205500A9 (en) | 2024-05-09 |
| AU2022205500A1 (en) | 2023-08-24 |
| MX2023008169A (es) | 2023-09-12 |
| WO2022148725A1 (en) | 2022-07-14 |
| EP4274624A1 (en) | 2023-11-15 |
| CN116744983A (zh) | 2023-09-12 |
| CA3207273A1 (en) | 2022-07-14 |
| US20240042094A1 (en) | 2024-02-08 |
| JP2024502848A (ja) | 2024-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102143252B1 (ko) | 지혈 조성물 | |
| CA2829305C (en) | Haemostatic material | |
| JP6968870B2 (ja) | 止血組成物及びその作製方法 | |
| JP7204784B2 (ja) | 止血組成物の製造方法 | |
| US20220133943A1 (en) | Biocompatible, flexible, haemostatic sheet | |
| CN112300418A (zh) | 一种可粘附高效止血微球及其制备方法 | |
| KR20230130049A (ko) | 생체흡수성 밀봉 분말 | |
| RU2820476C2 (ru) | Гемостатический порошок | |
| EP3996758B1 (en) | Haemostatic powder | |
| JP7508540B2 (ja) | 生体適合性の可撓性止血シート | |
| KR20220035182A (ko) | 생체적합성의 유연성 지혈 시트 |