JP5351516B2 - 鎖延長剤 - Google Patents

Description

本発明は、鎖延長剤、この調製方法並びにステント、整形外科固定スキャフォールド及び組織工学用のスキャフォールド等の生物医学的用途のための生体適合性生体分解性ポリウレタン及びポリウレタン尿素の調製におけるこの使用に関する。

生体分解性ポリウレタン及びポリウレタン尿素は、一般的に、ポリエステルポリオール、脂肪族ジイソシアネート及びジオール又はジアミン鎖延長剤を使用して形成される。ポリエステルポリオールは、ポリマーの「軟質」セグメントを形成し、一方、ジイソシアネート及び鎖延長剤は硬質セグメントを形成する。硬質セグメントは水素結合により順序付けられた領域を形成し、材料に高い機械的強度を与える。軟質セグメントはポリエステルポリオールで主として形成され、ポリマーに弾性を与える。ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びポリラクチド等のポリエステルポリオールは、生体分解性ポリウレタンで最も広く使用されているポリオールである。これらのポリマーの生体分解は、主として、ポリマーのエステル、ウレタン及び尿素結合の加水分解的分解により生起する。ポリウレタンの軟質セグメントは、硬質セグメントよりも著しく速く分解する。これは、主に、比較的容易に加水分解できるエステル結合の存在及び軟質セグメントの無定形性によるものである。生体分解性ポリウレタンの硬質セグメントは、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）、リシンジイソシアネートエチルエステル及びリシンジイソシアネートメチルエステル等のジイソシアネートから形成される。鎖延長剤は低分子量（一般的に、ＭＷ＜４００）ジオール又はジアミンである。例としては、１，４−ブタンジオール、エチレングリコール、エチレンジアミン及び水が挙げられる。ジオール及びジイソシアネートは反応して、ポリウレタンの硬質セグメントにおいてウレタン結合を形成する。ジアミン鎖延長剤及び水は反応してウレタン結合を形成する。硬質セグメントにおけるウレタン又は尿素結合も、加水分解により分解するが、エステル結合よりは著しく遅い速度である。

生体分解性ポリマーの設計で重要な考慮すべき点は、生体において１つ又は複数の分解経路、例えば、加水分解的又は酵素的分解等の影響を受けやすい骨格官能基を有するポリウレタンをもたらす前駆体の選択である。そのようなポリウレタンは分解して、生体再吸収されるか、体における廃棄物経路の１つにより体から放出される低分子量生成物になる。通常のジイソシアネート及び鎖延長剤、例えば、エチレングリコール又はエチレンジアミン等の使用は、ウレタン、尿素又はそのような官能基の組合せを伴う硬質セグメントを伴うポリウレタンをもたらす。これらの結合の分解速度はエステル結合に比べて比較的遅いので、ポリマーの分解は主に硬質セグメントを含むオリゴマーをもたらす。これは、特に、ポリウレタンが高い割合の硬質セグメント（長い硬質セグメント長）で形成される場合に大きな問題になる。したがって、硬質セグメントも、体からの迅速な放出のために低分子量化合物まで迅速に分解することが望ましい。これは、又、特定の用途に合わせた分解速度を伴う生体分解性ポリウレタンの設計のための形成の選択肢を広げる。

生体適合性化合物、例えば、アミノ酸等に分解する鎖延長剤は、生体分解性ポリウレタンを形成するために使用されている。この鎖延長剤は、シクロヘキサンジメタノール及びフェニルアラニンを基としたジアミンであり、一般的に、鎖延長剤として検討するには分子量（ＭＷ ４３８）が高過ぎる。嵩高なベンジルペンダント基と組み合わせた高分子量は、分裂した硬質セグメントを伴うポリウレタンをもたらし、ポリウレタンにおいてそのような鎖延長剤を使用して達成することのできる性質の範囲を制限する。

本発明は、骨格において１つ又は複数の加水分解性（分解性）官能基を有する鎖延長剤に関する。

この鎖延長剤は、骨格において遊離基重合性官能基を場合により含むヒドロキシ酸又はジカルボン酸のエステルジオールに基づいている。

本発明の一態様によれば、式（Ｉ）：

式中、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ及びｖは、独立に、０又は１であり（但し、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ及びｖの少なくとも２つは１である）、
Ｘ及びＸ_１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲであり（ここで、ＲはＨ又は場合により置換されたＣ_１〜６アルキルである）、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、独立に、場合により置換されたＣ_１〜２０アルキレン及び場合により置換されたＣ_２〜２０アルケニレンから選択され、その両方とも場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルで場合により割り込まれていてもよい
の化合物を含む鎖延長剤が提供される。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む鎖延長剤が提供され、式中、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、独立に、０又は１であり、ｖは０であり（但し、ｒ、ｓ、ｔ及びｕの少なくとも２つは１であり、ｓ又はｔの少なくとも１つは１である）、
Ｘ_１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲであり（ここで、ＲはＨ又は場合により置換されたＣ_１〜６アルキルである）、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、独立に、場合により置換されたＣ_１〜２０アルキレン及び場合により置換されたＣ_２〜２０アルケニレンから選択され、その両方とも場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルで場合により割り込まれていてもよい。

本発明の別の態様によれば、上で定義される鎖延長剤が提供され、但し、ｒ及びｓが１であり、ｔ、ｕ及びｖが０であり、ＸがＯであり、Ｒ_２が（ＣＨ_２）_２である場合、Ｒ_１は、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３又は（ＣＨ_２）_３（ＧＡ−ＥＧ、ＬＡ−ＥＧ又はＥＧ−４ＨＢ）ではない。

式（Ｉ）で網羅される化合物の例は、以下の表で示される：

本発明は、また、鎖延長剤として、上で定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明は、更に、鎖延長剤として使用される場合の上で定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。

式（Ｉ）の化合物の幾つかは、それ自体新規であり、ε−カプロラクトン及びエチレングリコール二量体（ＣＬ−ＥＧ）等の本発明の一部を形成する。

本発明は、また、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_２及びｎは上で定義されている通りである）の化合物と、式（ＩＶ）
ＨＯＲ^１ＯＨ （ＩＶ）
（式中、Ｒ_１は上で定義されている通りである）の化合物とのエステル交換反応の工程を含む、上で定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、通常の鎖延長剤との組合せで使用することができることが認識される。

本発明の別の態様によれば、上で定義される式（Ｉ）の化合物及び通常の鎖延長剤を含む鎖延長剤組成物が提供される。

鎖延長剤及び鎖延長剤組成物は、特に、生物医学的用途のための生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素の調製において有用である。

本発明のなお更なる態様によれば、上で定義される鎖延長剤又は鎖延長剤組成物から形成されるセグメントを含む生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素が提供される。

一実施形態では、生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、イソシアネート、ポリオール及び上で定義される鎖延長剤又は鎖延長剤組成物の反応生成物を含む。

別の実施形態では、生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、また、イソシアネート及び上で定義される鎖延長剤又は鎖延長剤組成物だけを使用して調製されてもよい。本発明の鎖延長剤は、鎖延長剤及びポリオールの両方の二重官能性を有する。

生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、冠動脈、血管又は心臓組織、創傷修復、形成若しくは美容外科、神経再生、脊髄盤修復若しくは増大又は整形外科又は組織工学用途のためのスキャフォールドとして特に有用である。

したがって、本発明は、また、上で定義されるような、架橋又は線状ポリウレタン又はポリウレタン尿素を含む生体適合性生体分解性ポリマースキャフォールドを提供する。

一実施形態では、スキャフォールドは、ステント；ステントコーティング；骨の代替物；骨の充填材；骨のセメント；半月板及び関節軟骨、腱靱帯及び結合組織を含めた軟質組織修復用のスクリュー、ピン、プレート若しくは脊椎ケージ又はダートアロー、ピン若しくは接着剤等の整形外科固定スキャフォールド或いは脊椎術又は脊柱術用充填材である。

本発明は、更に、上で定義されるスキャフォールドから全体的に又は部分的に構成される医療装置又は組成物を提供する。

鎖延長剤
用語「鎖延長剤」は、イシアネートに対して反応性である２つ以上の官能基を有し、４００未満の分子量を有する低分子量化合物を意味する。

本発明の鎖延長剤は、骨格に１つ又は複数の加水分解性（分解性）官能基を有する。用語「加水分解性（分解性）官能基」は、鎖延長剤の一部であってもよく、好ましくは、鎖延長剤から形成される生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素のｉｎ ｖｉｖｏ分解において生体適合性及び生体再吸収性である任意の分子部分を意味する。

本発明の鎖延長剤は、骨格に遊離基重合性官能基を場合により含むα−ヒドロキシ酸又はジカルボン酸のエステルジオールを基とする。これらの鎖延長剤が単独で又は通常の鎖延長剤との組合せで使用されてポリウレタン又はポリウレタン尿素を形成する場合、このポリウレタンは通常の鎖延長剤を基にしたものよりも速い速度で分解する。更に、ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、分解生成物の中でも最小水準のオリゴマー性硬質セグメント種を生じる軟質セグメントに比肩し得る速度で、本発明の鎖延長剤から形成される硬質セグメントの分解による低分子量化合物まで分解する。ジカルボン酸のエステルジオールを基にした鎖延長剤は、鎖延長剤骨格内に２つの加水分解性（分解性）官能基を備えて、硬質セグメント構造の更に速い分解を促進する。骨格における遊離基重合性官能基の存在は、また、硬質セグメントの架橋を促進する。これらの鎖延長剤を基としたポリウレタン又はポリウレタン尿素が製造され、次いで、架橋して改良された機械的性質を有するネットワーク構造を形成することができる。

式（Ｉ）の好ましい鎖延長剤は、以下で示される式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）

（式中、Ｒ_１からＲ_３は上で定義されている通りであり、好ましくは、場合により置換されたＣ_１〜６アルキレン又は場合により置換されたＣ_２〜６アルケニレンである）を有する。

式（Ｉａ）の化合物の一般的な例は次の通りである。

式（Ｉｂ）の化合物の一般的な例は次の通りである。

用語「Ｃ_１〜２０アルキレン」及び「Ｃ_２〜２０アルケニレン」は、それぞれ、用語「Ｃ_１〜２０アルキル」及び「Ｃ_２〜２０アルケニル」に対応する二価の基である。アルキレン又はアルケニレンを隣接炭素に結合する２つの結合は、二価基において同じ炭素原子又は異なる炭素原子に由来するものであってもよい。

用語「Ｃ_１〜２０アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝又は環状炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝炭化水素基を意味する。アルケニル例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられる。

用語「アリール」は、ペンダント方法で一緒に結合してもよく又は融合してもよい１つ、２つ又は３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニル等の芳香族基を包含する。

用語「ヘテロシクリル」は、窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和、単環又は多環式炭化水素基を意味する。

好適なヘテロシクリル基としては、Ｎ−含有複素環式基、例えば、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル又はテトラゾリル；１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ又はピペラジニル等；１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル又はテトラゾロピリダジニル等；酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル又はフリル等；１〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チエニル等；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル等；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、モルホリニル等；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾオキサゾリル又はベンゾオキサジアゾリル等；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル又はチアジアゾリル等；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリジニル等；及び１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチアゾリル又はベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。

用語「場合により置換された」は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール、ハロ、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_２〜６アルケニル、ハロＣ_２〜６アルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニルオキシ、Ｃ_１〜６アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロＣ_１〜６アルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ_１〜６アルキル、ニトロＣ_２〜６アルケニル、ニトロＣ_２〜６アルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルケニルアミノ、Ｃ_２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アリールアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ハロヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、燐含有基等から選択される１つ又は複数の基で更に置換されていてもよく又は置換されていなくてもよい基を意味する。

方法
鎖延長剤は、式（ＩＩ）のα−ヒドロキシ酸又はジカルボン酸ポリマーと、好ましくは過剰量で存在する式（ＩＩＩ）のアルカンジオールとのエステル交換反応により調製されてもよい。α−ヒドロキシ酸の例としては、グリコール酸、Ｌ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、３−ヒドロキシプロピオン酸、４−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸及び５−ヒドロキシペンタン酸が挙げられる。ジカルボン酸の例としては、琥珀酸、フマル酸及びマレイン酸が挙げられる。アルカンジオールの例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール及びヘキサンジオールが挙げられる。この方法で調製された鎖延長剤は、次いで、分留、溶剤分別、クロマトグラフ分離、例えば、分離用ゲル浸透又は高性能液体クロマトグラフィー等の任意の適当な公知の方法を使用して精製されてもよい。

鎖延長剤組成物
通常の鎖延長剤は好ましくは二官能であり、ジオール、ジチオール、ジアミン、アミノ酸又はジカルボン酸であってもよい。例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、テトラエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール及び１，６−ヘキサンジオール等のジオール；ブタンジアミン、エタノールアミン、グリシン及びリシン等のジアミン；並びにアルキルジチオール、即ち、エタン又はプロパンジチオール等のジチオールが挙げられる。

ポリウレタン又はポリウレタン尿素
本発明の生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、好ましくは、イソシアネート、ポリオール及び上で定義される鎖延長剤又は鎖延長剤組成物を反応させることにより調製される。

好ましくは、ポリウレタン又はポリウレタン尿素は熱可塑性であり、一般式：

（式中、Ｒ_ｘはイソシアネートからのものであり、Ｒ_ｙは鎖延長剤からのものであり、Ｒ_ｚは軟質セグメントポリオールからのものである）を有する。変数「ｑ」は、硬質セグメントにおける繰返し単位の平均数を表す。変数「ｒ」は軟質セグメントにおける繰返し単位の平均数を表す。変数「ｓ」はポリマーの分子量に比例し、硬質セグメント繰返し単位及び軟質セグメントの両方を含む。「ｑ」は１〜１００の整数であり、「ｒ」は０〜１００の整数であり、「ｓ」は１〜５００の整数である。

本発明のポリウレタン又はポリウレタン尿素の調製に適したイソシアネートは、場合により置換された脂肪族、芳香族及びヒンダードイソシアネート又はイソチオシアネートからなる群から選択されるものである。好ましくは、イソシアネートはジイソシアネートである。

例としては、イソホロンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート及び次のものが挙げられる。

用語「ポリオール」は、イソシアネート基と反応してウレタン基を形成することのできる、少なくとも２つ以上の官能性ヒドロキシル基を有する分子を意味する。ポリオールの例としては、ジオール、トリオール及びマクロジオール（ｍａｃｒｏｄｉｏｌ）等のマクロマー（ｍａｃｒｏｍｅｒ）が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、ポリオールは２００〜５０００、更に好ましくは２００〜２０００、なお更に好ましくは２００〜１０００の分子量を有する。ポリオールは、例えば、ヒドロキシル、チオール又はカルボン酸基を末端とすることもできる。

ポリオールの構造は、好ましくは、

（式中、ｈ及び／又はｋは０であることができ（二量体の場合は、例えば、ｈ＝０、ｊ＝１及びｋ＝１である）、又はｊと同じ整数であり、Ｒ^４及びＲ^７は、独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、（第一級及び第二級の両方）及びカルボキシアルキルから選択され、Ｒ^６及びＲ^５は水素であることはできないが、独立に、直鎖又は分枝アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルコキシ又はアリールであることができる）である。全体の構造の分子量は、好ましくは１２０〜４００である。好ましいとは言えないが、分子量は２０００までであることができ、まして好ましいとは言えないが、２０００より上であることができる。好適な軟質セグメントの４つの例は次の通りである：
ポリ（ε−カプロラクトン）ジオール、ＭＷ ４００：ここで、Ｒ^６は（ＣＨ_２−ＣＨ_２）であり、Ｒ^５は（ＣＨ_２）_５であり、Ｒ^４及びＲ^７は共にＨであり、ｊ＝１及び（ｈ＋ｋ）＝２．９６；
（グリコール酸−エチレングリコール）二量体：ここで、Ｒ^６は（ＣＨ_２−ＣＨ_２）であり、Ｒ^５は（ＣＨ_２）であり、Ｒ^４及びＲ^７は共にＨであり、ｊ＝１及び（ｈ＋ｋ）＝１；
ポリ（エチレングリコール）、ＭＷ ４００：ここで、ｈ＝０、ｋ＝０、ｊ＝１３まで、Ｒ^６は（ＣＨ_２−ＣＨ_２）であり、Ｒ^４及びＲ^７は共にＨである；
ポリ（エチレングリコール）ビス（３−アミノプロピル）末端化（Ａｌｄｒｉｃｈ）：ここで、Ｒは（ＣＨ_２−ＣＨ_２）であり、Ｒ^４及びＲ^７は共に−（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２であり、ｊ＝３４及び（ｈ＋ｋ）＝０。

Ｒ^６及びＲ^７のどちらか又は両方は、例えば、乳酸であるＲ’＝（ＣＨ_２ＣＨＣＨ_３）の非線状構造を含むことができる。しかしながら、Ｒ^６及びＲ^７は、好ましくは、恐らく架橋を引き起こすＯＨ及びＮＨ_２等の基を含むべきではない。好適な化合物としては、以下のポリエステルポリオールが挙げられるがこれらに限定されない：

軟質セグメントとして作用してもよいその他のポリオールの例としては、ポリ−（４−ヒドロキシブチレート）ジオール（Ｐ４ＨＢジオール）、ポリ−（３−ヒドロキシブチレート）ジオール（Ｐ３ＨＢジオール）、ポリプロピレングリコール並びにＰＬＧＡジオール、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）ジオール及びＰ（３ＨＢ／４ＨＢ）ジオールを含むこれらの任意のコポリマーが挙げられる。

ポリマースキャフォールド
２より多いヒドロキシル官能性を有するポリオールは、熱硬化性（架橋された）ポリマーを調製する場合に使用することができる。

本発明によるポリウレタン又はポリウレタン尿素は、組織工学スキャフォールドとして使用することのできる多孔性及び非多孔性架橋又は線状ポリマーを形成することが分かった。また、本発明による或る種の生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、室温〜３７℃の間でガラス転移を示すことが分かった。この性質は、生体内で、さもなければ３７℃の生理学的温度にあるバイオリアクターにおけるスキャフォールド上のグループ細胞中で軟化し且つ弾性的にさえなるＦＤＭ装置（２０℃で開始する）で硬質材料を押し出すのに使用することができる。これは、また、軟質組織用途にとって極めて有用な性質である。

架橋及び線状形態の両方のポリマーは、種々の型のスキャフォールドを作るのに使用することができる。例えば、線状ポリマーは反応性押出し等の方法を使用して繊維組織を形成するために加工することができる。繊維組織は織ったり編んだりして、創傷修復等の用途で有用な膜を作ることができる。同様に、両方の形態のポリマーは、機械加工又は旋盤加工して、スクリュー、ピン、プレート及び脊椎ケージ等の整形外科固定スキャフォールドを形成することができる。そのような装置は、一般的に、ポリマーを固体又は多孔性ブロックとして圧縮成型することにより調製され、適当なスキャフォールド構造を形成するために機械加工される。

ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、これらの物理的及び化学的特徴に対して、好ましくは、殺菌性を高めるためにガンマ放射線を使用して、危険を伴わずに殺菌することができる。

ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、生体内での組織修復を助けるためにこれらの能力に対して選択される生物学的及び無機成分を導入してもよい。硬化した場合、本発明によるポリウレタン又はポリウレタン尿素は、多孔性で且つ相互侵入ポリマーネットワークを含むことにより生物学的及び無機成分の包含を可能とすることのできる生体分解性生体適合性スキャフォールドを形成する。これらの生物学的及び無機成分は、好ましくは、細胞、前駆細胞、成長因子、細胞成長を支持するその他の成分、薬剤、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ヒアルロン酸、非粒子リン酸三カルシウム及びヒドロキシアパタイト型充填剤、硫酸バリウム及び炭酸バリウムを含めた放射性不透明物質、フィブリン、コラーゲン及びトランスグルタミナーゼ系を含めた接着剤、シロキサン界面活性剤を含む界面活性剤、シリカ粒子、粉末シリカ、ポリウレタンにおいて細胞を播種するために使用されてもよい中空繊維、並びに例えば、ゼラチンビーズを含むその他のポロゲンからなる群から選択される。生物学的及び無機成分は、特に、細胞及び前駆細胞等の生きた添加剤の場合には必要に応じた量で存在してもよい。少なくとも２０％ｗ／ｗまでの量が許容されてもよい。

スキャフォールドは、好ましくは、細胞、前駆細胞、成長因子、細胞成長を支持するその他の成分、薬剤、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ヒアルロン酸、非粒子リン酸三カルシウム及びヒドロキシアパタイト型充填剤、フィブリン、コラーゲン及びトランスグルタミナーゼ系を含めた接着剤、シロキサン界面活性剤を含む界面活性剤、シリカ粒子、粉末シリカ、ポリウレタン又はポリウレタン尿素において細胞を播種するために使用されてもよい中空繊維、並びに例えば、ゼラチンビーズを含むその他のポロゲンからなる群から望ましくは選択される生物学的及び無機成分を導入してもよい。生物学的及び無機成分は、特に、細胞及び前駆細胞等の生きた添加剤の場合には必要に応じた量で存在してもよい。少なくとも２０％ｗ／ｗまでの量が許容されてもよい。

好ましくは、本発明のこの態様による硬化スキャフォールドは、０．０５〜２００ＭＰａの範囲の圧縮強度を有する。スキャフォールドの圧縮強度は、その多孔性によって、及び添加された生物学的成分によって変動する。好ましくは、スキャフォールドは、１００〜５００ミクロン、更に好ましくは１５０〜３００ミクロンのサイズ範囲の孔を有する。

更に好ましくは、多孔性スキャフォールドは、生きた生物学的成分又は治療を受ける患者の組織修復過程を助けるために選択された薬剤と一緒に播種される。そこで選択される生物学的成分は、細胞、前駆細胞、成長因子及び細胞成長を支持するその他の成分であってもよい。好適な細胞としては、骨芽細胞、軟骨細胞、繊維芽細胞又はその他の前駆細胞が挙げられてもよい。好適な薬剤は、対象の組織工学用途で助けとなる任意のものである。

好ましくは、スキャフォールドは、冠状動脈性心臓病の治療において有用な生体分解性ステントである。本発明の別の態様では、本発明の生体分解性生体適合性ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、冠状動脈性心臓病の治療においてステントコーティングとして使用される。

また、組織修復又は工学において、そのような治療を必要とする対象に、本発明による架橋又は線状の、生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素を含むスキャフォールドを挿入する工程を含む、本発明によるポリウレタン又はポリウレタン尿素の使用が提供される。

本発明の説明では、文脈が別の言語又は必要な意味合いを求めている場合を除いて「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」或いは「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化の言葉は、包含的意味で、即ち、言及されている特徴の存在を特定化はするが、本発明の種々の実施形態における更なる特徴の存在又は付加を除外しないものとして使用される。

実施例では、添付の図面に対して参照が行われる。

（実施例１）
グリコール酸−１，３−プロパンジオールエステルジオール（ＧＡ−１，３−ＰＤ）の調製
工程１−重縮合又は脱水−５６．７ｇのグリコール酸を、磁気撹拌ビード、蒸留器頭部側腕及び流出水を集めるための冷却器を備えた大きな丸底フラスコ中で窒素ガス発生下で、水を除去するために、２２０℃で５時間加熱した。得られた生成物は、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）の白色固体ポリマーであった。

工程２−エステル交換反応−おおよそ４３ｇの白色固体ＰＧＡに、２８３．６ｇの１，３−プロパンジオールを添加し（５対１のモル比）、温度を、１７時間３０分のエステル交換反応のために２００℃に設定した。グリコール酸エステルジオールを以下で概要説明する分別蒸留により精製した。

工程３−分別蒸留による精製−次いで、二量体含有液体を、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）において５０℃で、真空下（０．０１〜０．００１ｔｏｒｒ）で加熱して未反応１，３−プロパンジオールを除去し、次いで、温度を７０℃まで上げて二量体を蒸留した。二量体画分を集め、次いで、存在する全ての１，３−プロパンジオールを除去するために二度目の蒸留を行った。ＧＡ−１，３−ＰＤは、白色の幾分スラリー状の固体であった。合計で５３ｇのＧＡ−１，３−ＰＤ二量体であった（収率５３％）。

調製したエステルジオールの化学構造及び性質は、以下の表１に纏められる。

（実施例２）
ジカルボン酸エステルジオール鎖延長剤の調製
工程１−縮合−２３．６ｇの琥珀酸（二酸）を、磁気撹拌ビード、蒸留器頭部側腕及び流出水を集めるための冷却器を備えた丸底フラスコ中で窒素ガス発生下で、１７０℃で２０時間、２４８ｇのエチレングリコールと一緒に（１：１０モル比）加熱した。

工程２−分別蒸留による精製−次いで、工程１からの生成物を、クーゲルロールで真空下（０．０１ｔｏｒｒ）で、４０〜５０℃で加熱してエチレングリコールを除去し、次いで、１２０℃まで上げて、ＥＧ−Ｓｕｃ−ＥＧ三量体を蒸留して無色の液体を得た。収量は２２．７ｇであった（収率５５．１％）。

（実施例３）
実施例１及び２の鎖延長剤を使用してポリウレタンの調製
材料：ポリ（ε−カプロラクトン）、（ＰＣＬ）、軟質セグメント（分子量４２６）を、９０℃で、４時間、真空下（０．１ｔｏｒｒ）で乾燥した。ＨＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（無色）は受取り次第使用した。無水状態に保たれたオクタン酸第一スズ（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、受取り次第使用した。鎖延長剤を合成し、蒸留し、次いで密閉して冷凍し、使用まで乾燥した。

方法：ＰＣＬ軟質セグメントジオール（３５．０００ｇ）、鎖延長剤（２１．３１１ｇ）及びオクタン酸第一スズ（０．０５０ｇ）の混合物を１００ｍｌの予備乾燥したポリピロピレンビーカーに量り入れ、アルミニウムホイルで覆い、実験室オーブンで窒素下で７０℃に加熱した。ＨＤＩ（４３．６８９ｇ）を別の湿気を除いた予備乾燥ポリプロピレンビーカーに量り入れ、また、７０℃まで加熱した。次いで、ＨＤＩを、ジオール／ＥＧ／オクタン酸第一スズのビーカーに添加し、ゲル化が生起するまで手で撹拌し、この時点で熱粘稠混合物をＴｅｆｌｏｎ（登録商標）被覆金属トレーに注入し、１００℃で約１８時間硬化させた。得られたポリマーは透明で無色であった。

分解は、３７℃で３ヶ月間、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中で、１ｍｍ厚の溶融加圧試料で行った。

分解方法は、ＡＳＴＭ国際標準Ｆ １６３５によるものであった：手術による移植のためのポリ（Ｌ−乳酸）樹脂及び加工形態の体外分解試験のための標準試験方法（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｃ Ａｃｉｄ）Ｒｅｓｉｎ ａｎｄ Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｆｏｒｍ ｆｏｒ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ）。要するに、条件は次の通りであった：ポリマーは１００〜２００μｍ厚に溶融加圧し、ストリップは５ｍｍｘ４５ｍｍで切り出し、緩衝液は０．１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．４であり、温度は３７℃であり、溶液：試料比は１００：１〜３００：１であり、０．１％アジ化ナトリウムを抗菌薬として添加し、サンプルは、全て５０ｒｐｍ撹拌培養器に入れ、材料当たり６個の試料、ジャー毎に試料１つのみ入れた。

（実施例４）
ＣＬ−ＥＧ二量体の調製
ε−カプロラクトン（１１４．１４ｇ）及びエチレングリコール（３１０．３５ｇ）を丸底フラスコに添加し、試薬の損失を避けるために垂直冷却器を伴い一晩中１９０℃で加熱した。

エチレングリコールをクーゲルロール（０．０１〜０．００１ｔｏｒｒ）において、４０〜５０℃で除去し、次いで、ＣＬ−ＥＧ二量体を１００℃で蒸留した。ＣＬ−ＥＧ二量体を集め、これを再蒸留してエチレングリコールを除去し、１２０ｇのＣＬ−ＥＧ二量体を得た。この二量体は無色低粘性液体であった。特徴付けは^１Ｈ ＮＭＲで行った（図４）。

（実施例５）
ＣＬ−ＢＤＯ二量体の調製
ε−カプロラクトン（７９．８３ｇ）及び１，４−ブタンジオール（４５０．６０ｇ）を丸底フラスコに添加し、試薬の損失を避けるために垂直冷却器を伴い週末にかけて（約６６時間）１８０℃で加熱した。

１，４−ブタンジオールをクーゲルロール（０．０１〜０．００１ｔｏｒｒ）において、８０℃で除去し、次いで、ＣＬ−ＢＤＯ二量体を１１０℃で蒸留した。ＣＬ−ＢＤＯ二量体を集め、再蒸留してＢＤＯを除去し、６３．７５ｇのＣＬ−ＢＤＯ二量体を得た。この二量体は無色低粘性液体であった。特徴付けは^１Ｈ ＮＭＲで行った（図５）。

（実施例６）
１００℃での比較加水分解
表３の２つのポリマーについて、１００℃での加水分解的分解を比較し、溶液中のアミン（ウレタンの加水分解による）濃度変化を測定する。おおよそ５ｇのポリマーを計量し、丸底フラスコに入れる。次いで、蒸留水を、サンプル対水比がおおよそ１：５０（濃縮された分解生成物を得るために）である様にサンプルを含むフラスコに添加する。次いで、丸底フラスコを、１３０℃に設定された油浴に置き、垂直冷却器を伴って２４時間還流する。分解生成物を集め、ニンヒドリン分析に掛ける。ニンヒドリン分析：ニンヒドリン試薬溶液はＳｉｇｍａ社から、製品コード番号Ｎ７２８５で入手する。分析並びに標準曲線の作成に関しては製品情報シートのプロトコールに従う。

（実施例７）
分解性鎖延長剤を導入する架橋ポリマーの調製
ＥＬＤＩを伴うペンタエリスリトール（ＰＥ）のプレポリマー（２．０ｇ）をガラスバイアル中に量り入れる。脱気し乾燥した表３の二量体０．４６１ｇ（ＭＷ １２０）をプレポリマーに添加する。混合物を、２−エチルヘキサン酸第一スズ触媒（０．００２ｇ、プレポリマーの合計量を基準にして０．１％）と一緒に、へらを使用して手で３分間撹拌し、真空下で５分間脱気する。粘稠混合物を２．５ｍｌシリンジに取り、複数キャビティーＴｅｆｌｏｎ金型の各円筒形キャビティー（６ｍｍ Ｄｘ１２ｍｍ Ｌ）中に０．３３ｇを懸濁させ、３８℃で一晩中硬化させて円筒状のポリマーテスト試料を得る。二番目のポリマーは、５重量％のβ−リン酸三カルシウム（ＴＣＰ、粒径５ミクロン）を導入して調製する。ＴＣＰは、反応体混合物に添加し、均一分散のために高速機械撹拌機を使用して撹拌する。

硬化ポリマーサンプルを、Ｉｎｓｔｒｏｎ（Ｍｏｄｅｌ ５５６８）を使用して、ＡＳＴＭ法Ｆ４５１−７５６による圧縮強度及び弾性率について試験する。

（実施例８）
材料：ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（分子量 １０００）を、９０℃で、４時間、真空下（０．１ｔｏｒｒ）で乾燥する。ＨＤＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）は受取り次第使用する。無水状態に保たれたオクタン酸第一スズ（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、受取り次第使用する。鎖延長剤を、実施例１に記載の方法を使用して合成する。蒸留生成物を冷蔵及び乾燥条件下で使用まで密閉して保つ。

方法：ポリマーを、実施例３に記載の方法を使用して調製する。ポリエチレングリコール（１０．０００ｇ）、鎖延長剤（１．７１３ｇ）、ＥＧ（１．３３０ｇ）及びオクタン酸第一スズ（０．０１０ｇ）の混合物を１００ｍｌの予備乾燥したポリプロピレンビーカーに量り入れ、アルミニウムホイルで覆い、実験室オーブンで窒素下で７０℃に加熱する。ＨＤＩ（７．８６２ｇ）を別の湿気を除いた予備乾燥ポリプロピレンビーカーに量り入れ、７０℃まで加熱する。次いで、ＨＤＩを、ビーカー中のポリオール／鎖延長剤混合物に添加し、手で３分間撹拌する。次いで、粘稠混合物をＴｅｆｌｏｎ（登録商標）被覆金属トレーに注入し、窒素循環オーブン中で、１００℃で約１８時間硬化させる。

本発明は明確さ及び理解を目的として或る程度詳しく記述されたが、本明細書で説明された実施形態及び方法に対する種々の変更及び変化は、本明細書に開示される発明の概念の範囲から逸脱することなく為すことができる。

ＧＡ−１，３−ＰＤ、ＮａＣｌプレートのＩＲスペクトルを示す図である。 重水素化ＤＭＳＯにおけるＧＡ−１，３−ＰＤの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 重水素化ＤＭＳＯにおけるＧＡ−１，３−ＰＤの^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ＣＬ−ＥＧ二量体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 ＣＬ−ＢＤＯ二量体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。

Claims (26)

1. 式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物：
   

   

   
   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、独立に、置換されてもよいＣ_１〜２０アルキレン及び置換されてもよいＣ_２〜２０アルケニレンから選択され、その両方とも置換されてもよいアリール又は置換されてもよいヘテロシクリルで中断されてもよい。式（Ｉａ）において、Ｒ_１が（ＣＨ_２）_２である場合、Ｒ_２は、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３又は（ＣＨ_２）_３ではない。）
   を、生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素を調製するために、鎖延長剤として使用する方法。
2. Ｒ_１からＲ_３が、独立に、置換されてもよいＣ_１〜６アルキレン及び置換されてもよいＣ_２〜６アルケニレンから選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記式（Ｉａ）の化合物が、下記の化合物から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
   

   
4. 前記式（Ｉｂ）の化合物が、次の化合物から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
   

   
5. 前記化合物が４００未満の分子量を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記式（Ｉａ）の化合物は、６−ヒドロキシ−ヘキサン酸２−ヒドロキシエチルエステルである、請求項１に記載の方法。
7. 式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物に加えて他の鎖延長剤を使用する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記他の鎖延長剤が、ジオール、ジチオール、ジアミン、アミノ酸又はジカルボン酸である、請求項７に記載の方法。
9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法であって、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の調製は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ_２及びｎは請求項１で定義されている通りである）、
   の化合物と、式（ＩＶ）：
   ＨＯＲ_１ＯＨ （ＩＶ）
   （式中、Ｒ_１は請求項１で定義されている通りである）
   の化合物とのエステル交換反応の工程を含む、前記方法。
10. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法によって形成されるセグメントを含む、生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素。
11. イソシアネート、ポリオール及び鎖延長剤の反応生成物を含む、生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素であって、該鎖延長剤は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物：
    

    

    
    （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、独立に、置換されてもよいＣ_１〜２０アルキレン及び置換されてもよいＣ_２〜２０アルケニレンから選択され、その両方とも置換されてもよいアリール又は置換されてもよいヘテロシクリルで中断されてもよい。Ｒ_１が（ＣＨ_２）_２である場合、Ｒ_２は、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３又は（ＣＨ_２）_３ではない。）を含む、生体適合性生体分解性ポリウレタン又はポリウレタン尿素。
12. ポリウレタン又はポリウレタン尿素が熱可塑性であり、一般式：
    

    

    
    （式中、Ｒ_ｘは前記イソシアネート由来であり、Ｒ_ｙは前記鎖延長剤由来であり、Ｒ_ｚは軟質セグメントポリオール由来であり、
    「ｑ」は、硬質セグメントにおける繰返し単位の平均数であり、
    「ｒ」は、軟質セグメントにおける繰返し単位の平均数であり、
    「ｓ」は、ポリマーの分子量に比例し、硬質セグメント繰返し単位及び軟質セグメントの両方を含み、「ｑ」は１〜１００の整数であり、「ｒ」は０〜１００の整数であり、「ｓ」は１〜５００の整数である）
    を有する、請求項１１に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素。
13. 前記イソシアネートがジイソシアネートである、請求項１２に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素。
14. 前記ポリオールが、ジオール、トリオール、テトロール、ヘキソール又はマクロジオールである、請求項１２に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素。
15. 前記ポリオールが、ヒドロキシル、チオール又はカルボン酸基を末端とする、請求項１２に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素。
16. 請求項１２に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素であって、前記ポリオールが、
    

    

    
    （式中、ｈ、ｊ、ｋは０又は整数であり、Ｒ^４及びＲ^７は、独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、第一級又は第二級のアミノアルキル、及びカルボキシアルキルから選択され、Ｒ^６及びＲ^５は水素であることはできないが、独立に、直鎖又は分枝アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルコキシ又はアリールであることができる。）
    である、前記ポリウレタン又はポリウレタン尿素。
17. 請求項１６に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素であって、前記ポリオールが、
    ポリ（ε−カプロラクトン）ジオール、ＭＷ ４００：ここで、Ｒ^６は（ＣＨ_２−ＣＨ_２）であり、Ｒ^５は（ＣＨ_２）_５であり、Ｒ^４及びＲ^７は共にＨであり、ｊ＝１及び（ｈ＋ｋ）＝２．９６；及び
    （グリコール酸−エチレングリコール）二量体：ここで、Ｒ^６は（ＣＨ_２−ＣＨ_２）であり、Ｒ^５は（ＣＨ_２）であり、Ｒ^４及びＲ^７は共にＨであり、ｊ＝１及び（ｈ＋ｋ）＝１
    からなる群から選択される、前記ポリウレタン又はポリウレタン尿素。
18. 前記ポリオールが、
    

    

    
    からなる群から選択される、請求項１６に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素。
19. 前記ポリオールが、２００〜５０００の分子量を有する、請求項１１に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素。
20. 請求項１１に記載のポリウレタン又はポリウレタン尿素を含む、生体適合性生体分解性ポリマースキャフォールドであって、該ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、架橋又は直鎖である、生体適合性生体分解性ポリマースキャフォールド。
21. 前記ポリウレタン又はポリウレタン尿素が生物学的及び無機成分を含む、請求項２１に記載のスキャフォールド。
22. ０．０５〜２００ＭＰａの圧縮強度を有する、請求項２０に記載のスキャフォールド。
23. 冠動脈、動脈、血管又は心臓組織、創傷修復、形成若しくは美容外科、神経再生、脊髄盤修復若しくは増大又は整形外科又は組織工学用途で使用される、請求項２０に記載のスキャフォールド。
24. ステント、ステントコーティング、骨の代替物、骨の充填材、骨のセメント又は整形外科固定スキャフォールド或いは脊椎術又は脊柱術用充填材である、請求項２０に記載のスキャフォールド。
25. 前記整形外科固定スキャフォールドが、スクリュー、ピン、プレート若しくは脊椎ケージ又は軟質組織修復用のダート、アロー、ピン若しくは接着剤である、請求項２４に記載のスキャフォールド。
26. 請求項２０に記載のスキャフォールドから全体的に又は部分的に構成される医療装置又は組成物。
    

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