CN101296958B - 扩链剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及扩链剂、其制备方法和其在用于诸如斯滕特支架以及用于组织工程的支架的生物医学应用的生物相容性生物可降解聚氨酯和聚氨酯脲的制备中的用途。所述扩链剂包含通式(I)的化合物。

Description

扩链剂
技术领域
本发明涉及扩链剂、其制备方法和其在用于诸如斯滕特支架、矫形固定支架和用于组织工程的支架的生物医学应用的生物相容性生物可降解聚氨酯和聚氨酯脲的制备中的用途。
背景技术
生物可降解的聚氨酯和聚氨酯脲通常用聚酯多元醇、脂肪族二异氰酸酯以及二醇或二胺扩链剂来制备。聚酯多元醇形成聚合物的“软”段，而二异氰酸酯和扩链剂形成硬段。硬段由于氢键合形成有序区并赋予所述材料高机械强度。软段区主要由聚酯多元醇形成并为聚合物提供弹性性能。聚酯多元醇，例如聚己内酯、聚乙交酯和聚丙交酯，在生物可降解聚氨酯中是使用最广泛的多元醇。这些聚合物的生物降解主要由于聚合物中的酯、氨基甲酸酯和脲键水解而发生。聚氨酯软段的降解远快于硬段。这主要归因于相对易于水解的酯键的存在和软段的无定形特性。生物可降解聚氨酯硬段是由二异氰酸酯如六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、丁烷二异氰酸酯(BDI)、赖氨酸乙酯二异氰酸酯和赖氨酸甲酯二异氰酸酯形成的。扩链剂为低分子量(典型地MW＜400)的二醇或二胺。其例子包括1，4-丁二醇、乙二醇、乙二胺和水。二醇和二异氰酸酯反应形成聚氨酯硬段中的氨基甲酸酯键。二胺扩链剂和水反应形成脲键。硬段中的氨基甲酸酯键或脲键也通过水解降解，但速度远低于酯键。
在生物可降解聚合物的设计中一个重要的考虑因素是前体的选择，这种选择使得具有主链官能团的聚氨酯易受体内一种或多种降解方式的影响，例如水解或酶降解。这类聚氨酯可通过一种体内废物处理方式降解成生物可再吸收的或从体内排出的低分子量产物。使用传统的二异氰酸酯和扩链剂，例如乙二醇或乙二胺，得到具有含氨基甲酸酯、脲或这类官能团的组合的硬段的聚氨酯。由于这些键的降解速度与酯键相比较低，聚合物的降解可能产生主要含有硬段的低聚物。这成为主要的关注点，特别是当制备具有较高百分含量硬段(硬段长度更长)的聚氨酯时。因此，期望的是硬段也可以快速分解成低分子量的化合物以快速地排出体外。此外，这对于具有适于特定应用的降解速率的生物可降解聚氨酯的设计而言，拓宽了制备选择余地。
可分解成如氨基酸的生物相容性化合物的扩链剂已经用于制备生物可降解的聚氨酯。这些扩链剂是基于环己烷二甲醇和苯丙氨酸的二胺，并且通常分子量太高(MW438)以致不能被视为扩链剂。高分子量且带有大的苄基侧基使得聚氨酯含有断裂的硬段，这限制了在聚氨酯中使用这类扩链剂所能达到的性能范围。
发明概述
本发明涉及主链中具有一个或多个可水解(可降解)官能团的扩链剂。
该扩链剂基于在主链上任选地含有可自由基聚合官能团的羟基酸或二羧酸的酯二醇。
根据本发明的一个方面，提供一种包含通式(I)化合物的扩链剂：
Figure GSB00000761528100021
其中r、s、t、u和v独立地为0或1，条件是r、s、t、u和v中的至少两个为1；
X为O、S或NR，该NR中的R为H或任选地取代的C1-6烷基；
R1和R3独立地选自任选地取代的C1-20亚烷基和任选地取代的C2-20亚烯基，任选地取代的C1-20亚烷基和任选地取代的C2-20亚烯基都可以被任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基任选地中断；和
R2选自任选地取代的C1-20亚烷基和任选地取代的C2-20亚烯基，任选地取代的C1-20亚烷基和任选地取代的C2-20亚烯基都可以被任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基任选地中断。
根据本发明的另一个方面，提供一种上文定义的通式(I)的扩链剂，条件是当r和s为1，t、u和v为0，X为O和R2为(CH2)2时，则R1不为CH2，CHCH3或(CH2)3(GA-EG、LA-EG或EG-4HB)。
通式(1)所包括的化合物的例子列于下表。
  r   s   t   u   v
  二醇二聚体   1   1   0   0   0
  二醇三聚体   1   0   1   1   0
  酸二聚体   0   1   1   0   0
  酸三聚体   0   0   1   1   1
  羟基酸二聚体   0   0   1   1   0
本发明还提供上文定义的通式(I)化合物作为扩链剂的用途。
本发明另外提供上文定义的通式(I)化合物，其作为扩链剂使用。
通式(I)化合物中的一些本身是新的并形成本发明的部分，例如ε-己内酯与乙二醇的二聚体(CL-EG)。
本发明还提供上文定义的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括通式(II)或通式(III)化合物与通式(IV)定义的化合物的酯交换步骤，其中通式(II)和通式(III)为：
Figure GSB00000761528100031
其中R2和n如上文定义，
通式(IV)为：
HOR1OH  (IV)
其中R1如上文所定义的。
应该理解，通式(I)的化合物可以与传统扩链剂结合使用。
根据本发明的另一方面，提供一种包含上文定义的通式(I)化合物和传统扩链剂的扩链剂组合物。
扩链剂和扩链剂组合物特别适于制备生物医学应用的生物相容性生物
可降解聚氨酯或聚氨酯脲。
根据本发明的又一方面，提供一种包含由上文定义的扩链剂或扩链剂组合物形成的链段的生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲。
在一个实施方案中，生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲包含异氰酸酯、多元醇与上文定义的扩链剂或扩链剂组合物的反应产物。
在另一实施方案中，生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲也可仅用异氰酸酯与上文定义的扩链剂或扩链剂组合物来制备。在这种情况下，所述扩链剂具有扩链剂和多元醇的双重功能。
生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲特别地适用于作为冠状动脉、血管或心脏组织的支架，伤口修复，整形或美容手术，神经再生，椎间盘的修复或强化、矫形，或组织工程的应用。
因此，本发明还提供一种包含交联或线型的上文定义的聚氨酯或聚氨酯脲的生物相容生物可降解聚合物支架。
在一个实施方案中，支架为斯滕特支架；斯滕特支架涂层；骨骼替代品；骨骼填充物；骨骼胶结剂；矫形固定支架，例如螺钉，销，盘或椎间盘或射针箭头，用于软组织修复的销或胶粘剂，所述软组织包括半月板和关节软骨、肌腱韧带和连接组织；或用于脊椎整形术或驼背整形术的填充物。
本发明还提供全部或部分由上文定义的支架构成的医疗器械或组件。
详细描述
扩链剂
术语“扩链剂”指的是具有两个或更多可与异氰酸酯反应的官能团并分子量低于400的低分子量化合物。
本发明的扩链剂在主链中有一个或多个可水解(可降解)的官能团。术语“可水解(可降解)的官能团”指的是分子的可以为扩链剂部分的任何部分，并且优选地是生物相容性的，以及在由扩链剂形成的生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲的体内降解过程中可生物再吸收的。
本发明的扩链剂是基于在主链上任选地含有可自由基聚合官能团的α-羟基酸或二羧酸的酯二醇。当这些扩链剂单独或与传统的扩链剂结合使用制备聚氨酯和聚氨酯脲时，聚氨酯以比基于传统扩链剂的那些聚氨酯更快的速度降解。此外，由于由本发明扩链剂形成的硬段的降解速度与软段的相当，聚氨酯和聚氨酯脲降解为低分子量的化合物，这导致了降解产物中低聚硬段的种类为最低水平。基于二羧酸酯二醇的扩链剂在扩链剂主链内提供了两个可水解(可降解)官能团，从而利于硬段结构更快速地分解。主链中可自由基聚合官能团的存在也利于硬段的交联。可以对基于这些扩链剂的聚氨酯或聚氨酯脲处理，然后交联形成具有改良力学性能的网状结构。
优选的通式(I)的扩链剂具有下面所列的通式(Ia)和(Ib)，
Figure GSB00000761528100051
其中R1和R3如上文所定义，优选地为任选地取代的C1-6亚烷基或任选地取代的C2-6亚烯基。
通式(Ia)化合物代表性的例子如下：
Figure GSB00000761528100052
羟基乙酸3-羟基-丙酯(GA-1，3-PD)
6-羟基-己酸2-羟基乙酯(CL-EG)
Figure GSB00000761528100061
6-羟基-己酸4-羟基丁酯(CL-BDO)
通式(Ib)化合物代表性的例子如下：
Figure GSB00000761528100062
乙二醇丁二酸二酯二醇(EG-Suc-EG)
(丁二酸-二(2-羟基-乙基)酯)
Figure GSB00000761528100063
乙二醇反丁烯二酸二酯二醇(EG-Fum-EG)
(反-丁-2-烯二酸-二(2-羟基-乙基)酯)
术语“C1-20亚烷基”和“C2-20亚烯基”是分别相应于术语“C1-20烷基”和“C2-20烯基”的二价基团。把亚烷基或亚烯基与相邻基团连接的两个键可以来自二价基团中相同的碳原子或不同的碳原子。
术语“C1-20烷基”指的是具有1到20个碳原子，优选地具有1到6个碳原子的直链烃、支链烃或环烃基团。这类烷基基团的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烯基”指的是具有2到20碳原子，优选地具有2到6个碳原子，和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基，丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“芳基”指的是含有一个、两个或三个环的碳环芳香族基团，其中这些环可以以支化方式或稠合方式彼此连接。术语“芳基”包括例如苯基、萘基、四氢化萘基、二氢化茚基和联苯基的芳香族基团。
术语“杂环基”指的是饱和的或不饱和的，包含至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的单环或多环烃基团。
合适的杂环基团包括含氮的杂环基团，例如包含1到4个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；
包含1到4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基；
包含1到5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑哒嗪基；
包含氧原子的不饱和3至6元杂单环基团，如吡喃基或呋喃基；
包含1到2个硫原子的不饱和的3至6元杂单环基团，如噻吩基；
包含1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，如噁唑基、异噁唑基或噁二唑基；
包含1到2个氧原子和1到3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团，如吗啉基；
包含1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，如苯并噁唑基或苯并噁二唑基；
包含1到2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，如噻唑基或噻二唑基；
包含1到2个硫原子和1到3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团，如噻唑烷基；和
包含1到2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
术语“任选地取代”指的是基团可以进一步地被一个或多个基团取代或不取代，取代基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、卤代芳基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6亚烷氧基、C1-6芳氧基、苄氧基、卤代C1-6烷氧基、卤代亚烷氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基C1-6烷基、硝基C2-6烯基、硝基C2-6炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、芳氨基、二芳氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、C1-6烷基磺酰氧基、芳基次磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、C1-6烷基次磺酰基、芳基次磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、巯基、C1-6烷基硫基、苄硫基、酰硫基、含磷的基团等等。优选的任选取代基团为甲基、乙基、丙基、丁基和苯基。
方法
扩链剂可以通过通式(II)的α-羟基酸或二羧酸聚合物与通式(III)的烷二醇进行酯交换来制备，其中烷二醇优选地过量存在。α-羟基酸的例子包括羟基乙酸、L-乳酸、D，L-乳酸、3-羟基丙酸、4-羟基丁酸、3-羟基丁酸和5-羟基戊酸。二羧酸的例子包括琥珀酸、反丁烯二酸和顺丁烯二酸。烷二醇的例子包括乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇。然后采用合适的已知任意工艺提纯通过本方法制备的扩链剂，例如分馏、溶剂分馏、色谱分离如制备凝胶渗透色谱或高效液相色谱。
扩链剂组合物
传统的扩链剂优选地是双官能的，可以为二元醇、二硫醇、二胺、氨基酸或二羧酸。其实例包括，二醇如乙二醇、二乙二醇、四乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇和1，6-己二醇；二胺如丁二胺、乙醇胺、甘氨酸和赖氨酸；和二硫醇如烷基二硫醇，即乙烷或丙烷的二硫醇。
聚氨酯或聚氨酯脲
本发明的生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲优选地通过异氰酸酯、多元醇与上文定义的扩链剂或扩链剂组合物反应来制备。
所述聚氨酯或聚氨酯脲优选地为热塑性的，且其通式为：
Figure GSB00000761528100081
其中Rx来自于异氰酸酯、Ry来自于扩链剂，Rz来自于软段多元醇。变量“a”代表硬段的平均重复单元数；变量“c”正比于聚合物的分子量，并且包含所述硬段重复单元和所述软段。
适于制备本发明的聚氨酯或聚氨酯脲的异氰酸酯为选自任选地取代的脂肪族、芳香族和受阻异氰酸酯或异硫代氰酸酯的那些。优选的异氰酸酯为二异氰酸酯。
实例包括异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯和下列各项：
Figure GSB00000761528100091
MLDI：赖氨酸甲酯二异氰酸酯
Figure GSB00000761528100092
ELDI：赖氨酸乙酯二异氰酸酯
Figure GSB00000761528100093
BDI：丁烷二异氰酸酯
HDI：六亚甲基二异氰酸酯
Figure GSB00000761528100095
H12MDI：4，4’-亚甲基-二(环己基异氰酸酯)
二环己基甲烷二异(硫代)氰酸酯
Figure GSB00000761528100101
丁烷二异(硫代)氰酸酯
Figure GSB00000761528100102
己烷二异(硫代)氰酸酯
术语“多元醇”指的是具有至少两个或更多个可与异氰酸酯基团反应生成氨基甲酸酯基团的官能羟基的分子。多元醇的实例包括但不限于二元醇、三元醇和诸如大分子二元醇的大分子单体。优选地多元醇具有200-5000，更优选地为200-2000，最优选地为200-1000的分子量。多元醇可以被例如羟基、硫醇基或羧基封端。
多元醇的结构优选地为，
Figure GSB00000761528100103
其中h和/或k可以等于0(例如在二聚体的情况下，如，h＝0，j＝1且k＝1)或者为整数，j也一样，R4和R7独立地选自氢、羟基、烷基、(伯和仲)氨基烷基和羧烷基，R6和R5不能为氢，但是可以独立地为直链或支化烷基、烯基、氨基烷基、烷氧基或芳基。整个结构的分子量优选地为120到400。较不优选地为分子量可以高达2000，更加不优选地超过2000。
合适的软段的四个实例如下：
聚(ε-己内酯)二醇，MW400，其中R6为(CH2-CH2)，R5为(CH2)5，R4和R7都为H，以及j＝1和(h+k)＝2.96；
(羟基乙酸-乙二醇)二聚体，其中R6为(CH2-CH2)，R5为(CH2)，R4和R7都为H，j＝1和(h+k)＝1；
聚(乙二醇)，MW400，其中，h＝0，k＝0，j≈13，R6为(CH2-CH2)，R4和R7都为H；和
二(3-氨基丙基)封端的聚(乙二醇)(Aldrich)，其中R为(CH2-CH2)，R4和R7都为-(CH2)2NH2，j＝34和(h+k)＝0。
R6和R7之一或二者可含有非线型结构，例如R’＝(CH2CHCH3)时，其为乳酸。但是，R6和R7优选地不应当含有可能导致交联的基团如OH和NH2。合适的化合物包括但不限于下列聚酯多元醇：
Figure GSB00000761528100111
PGA：聚-(羟基乙酸)二醇，其中R典型地为-(CH2CH2)-
Figure GSB00000761528100112
PLA：聚-(乳酸)二醇，其中R典型地为-(CH2CH2)-
PCL：聚-(ε-己内酯)二醇，其中R典型地为-(CH2CH2)-
Figure GSB00000761528100114
PEG：聚乙二醇
可作为软段的其它多元醇的实例包括聚(4-羟基丁酸酯)二醇(P4HB二醇)、聚(3-羟基丁酸酯)二醇(P3HB二醇)、聚丙二醇和其包括PLGA二醇、P(LA/CL)二醇和P(3HB/4HB)二醇的任何共聚物。
聚合物支架
当制备热固性(交联)聚合物时，可以使用具有2个以上羟基官能团的多元醇。
已经发现根据本发明的聚氨酯或聚氨酯脲形成了可用作组织工程支架的多孔或非多孔交联和线型聚合物。还发现根据本发明的某些生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲表现出玻璃转变温度在室温到37℃之间。这一性质可被利用来在FDM设备中挤出硬材料(在20℃下进行)，该硬材料在体内将软化并甚至变成弹性体，或同时在37℃的生理温度下在生物反应器中使细胞在支架上聚集。这对于软组织应用而言也是非常有用的性质。
交联和线型形式聚合物都能够用于制造各种类型的支架。例如，线型聚合物可以用例如反应挤出这样的工艺制成纤维。纤维可以被机织或针织以制造用于例如损伤修复应用中的膜。同样地，两种形式的聚合物可以机械加工或车床加工来制造矫形固定支架如螺钉、销、盘和椎间融合器。这些器械通常为通过把聚合物压塑成固体或多孔块并机械加工成合适的支架结构来制造。
聚氨酯或聚氨酯脲可以进行灭菌而不损害其物理和化学特性，优选地使用γ射线来确保无菌。
可以在聚氨酯或聚氨酯脲中引入生物组分和无机组分，所述组分根据其帮助体内组织修复的能力而选择。当固化时，根据本发明的聚氨酯或聚氨酯脲形成生物可降解生物相容性支架，其可以是多孔的且含有互穿聚合物网络，以便能够包合生物组分和无机组分。这些生物组分和无机组分，优选地选自细胞，祖细胞，生长因子，支持细胞生长的其他组分，药物，磷酸钙，羟基磷灰石，透明质酸，非颗粒状磷酸三钙和羟基磷灰石类填充物，不透辐射物质包括硫酸钡和碳酸钡，粘合剂包括纤维蛋白、胶原蛋白和转谷氨酰胺酶系统，表面活性剂包括硅氧烷表面活性剂、二氧化硅颗粒、粉末二氧化硅，可用于在聚氨酯中接种细胞的中空纤维，其它的致孔剂包括例如明胶珠。生物组分和无机组分可以以所需要的量存在，尤其是在活的添加物如细胞和祖细胞的情况下。高达至少20％w/w的量是可以接受的。
优选地可以在支架中引入生物组分和无机组分，这些组分理想地选自细胞，祖细胞，生长因子，支持细胞生长的其他组分，药物，磷酸钙，羟基磷灰石，透明质酸，非颗粒状的磷酸三钙和羟基磷灰石类填充物，不透辐射物质包括硫酸钡和碳酸钡，粘合剂包括纤维蛋白、胶原蛋白和转谷氨酰胺酶系统，表面活性剂包括硅氧烷表面活性剂、二氧化硅颗粒、粉末二氧化硅，可用于在聚氨酯或聚氨酯脲中接种细胞的中空纤维，其它的致孔剂包括例如明胶珠。生物组分和无机组分的含量可以以所需要的量存在，尤其是在活的添加物如细胞和祖细胞的情况下。至少高达20％w/w的量是可以接受的。
优选根据本发明该方面的固化支架具有0.05-200MPa的压缩强度。支架的压缩强度随其孔隙率和添加的生物组分而变化。优选地，所述支架具有100-500微米尺寸的孔，更优选地具有150-300微米尺寸的孔。
更优选地，多孔支架接种有被选用来帮助所治疗患者的组织修复的活性生物组分或药物。如此选择的生物组分可以是细胞、祖细胞、生长因子和支持细胞生长的其他组分。合适的细胞包括成骨细胞、软骨细胞、纤维原细胞或其它的原细胞。合适的药物是有助组织工程应用的任何药物。
优选地，支架为可用于冠心病的治疗中的生物可降解支架。在本发明的另一个方面中，本发明的生物可降解的生物相容性聚氨酯或聚氨酯脲被用作冠心病治疗中的斯滕特支架涂层。
还提供了在组织修复或工程中根据本发明的聚氨酯或聚氨酯脲的用途，包括在需要治疗的对象中植入包含根据本发明的交联的或线型的生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲的支架。
在本发明的说明书中，除了上下文的需要，否则由于语言表达或必要隐含含义，词“包含”或例如“包括”或“含有”的变形是作为开放性的意义使用的，也就是说明了指定特征的存在，而不排除在本发明的各个实施方案中其它特征的存在和添加。
附图详述
在实施例中，将参考附图，其中：
图1为GA-1，3-PD，NaCI盘的IR谱图；
图2为在含氘的DMSO中GA-1，3-PD的1HNMR谱图；
图3为在含氘的DMSO中GA-1，3-PD的13CNMR谱图；
图4为CL-EG二聚体的1HNMR谱图；和
图5为CL-BDO二聚体的1HNMR谱图。
实施例
实施例1羟基乙酸-1，3-丙二醇酯二醇(GA-1，3-PD)的制备
步骤1-缩聚或脱水：在通氮气的条件下，在装有磁力搅拌珠、侧臂蒸馏头(still-head sidearm)和用于收集流出水的冷凝器的大圆底烧瓶中，把56.7g的羟基乙酸在220℃加热5个小时以去除水分。得到的产物为聚羟基乙酸(PGA)，白色固体聚合物。
步骤2-酯交换反应：在约43g的白色固体PGA中加入283.6g的1，3-丙二醇(摩尔比为5比1)，温度设定在200℃，酯交换反应17小时30分钟。羟基乙酸酯二醇通过下面概述的分馏法提纯。
步骤3-分馏提纯：将含有二聚体的液体随后在Kugelrohr上50℃真空(0.01-0.001托)条件下加热以除去未反应的1，3-丙二醇，然后将温度升高到70℃以蒸馏二聚体。收集二聚体馏分，然后二次蒸馏除去任何存在的1，3-丙二醇。GA-1，3-PD是白色有点浆状的固体。总共得到53g的GA-1，3-PD二聚体(产率53％)。
制备的酯二醇的化学结构式和性能概括于下表1：
表1：GA-1，3-PD的性能
Figure GSB00000761528100141
实施例2二羧酸酯二醇扩链剂的制备
步骤1-缩合：在通氮气的条件下，在装有磁力搅拌珠、侧臂蒸馏头和用于收集流出水的冷凝器的圆底烧瓶中，将23.6g琥珀酸(一种二酸)和248g的乙二醇(摩尔比1∶10)在170℃的条件下加热20小时。
步骤2-分馏提纯：将步骤1的产物随后在Kugelrohr上40-50℃真空(0.01托)的条件下加热以除去乙二醇，然后将温度升高到120℃蒸馏EG-Suc-EG三聚体，使其变为无色液体。产量是22.7g(产率55.1％)。
表2：二羧酸酯二醇的性能
Figure GSB00000761528100151
实施例3使用实施例1和2的扩链剂制备聚氨酯
原料：聚(ε-己内酯)(PCL)软段(分子量426)在90℃真空(0.1托)下干燥4小时。HDI(Aldrich)以收到的状态使用(无色)。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。合成扩链剂并将其蒸馏，然后将其保持密封、冷藏和干燥待使用。
方法：称取PCL软段二醇(35.000g)、扩链剂(21.311g)和辛酸亚锡(0.050g)的混合物，将其装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。称取HDI(43.689g)，将其装入单独除湿的(wettared)预干燥聚丙烯烧杯中，也加热到70℃。然后将HDI加入到二醇/EG/辛酸亚锡的烧杯中并手动搅拌直到发生凝胶化，此时，将热的粘稠混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在100℃下固化约18小时。所得聚合物为透明无色的。
表3包含生物可降解扩链剂的聚氨酯混合物
＊使用非可降解的扩链剂EG制备的对比聚氨酯
将1mm厚的熔压样品在PH7.4的PBS缓冲液中37℃下降解三个月。
降解方法根据ASTM国际标准F1635：用于测试聚(L-乳酸)树脂和外科植入物构件体外降解的标准测试方法。简而言之，条件是：将聚合物熔压成100-200μm厚，并切成5mm×45mm的条，缓冲液为PH7.4的0.1MPBS，温度为37℃；溶液：抽样比为100∶1和300∶1，加入0.1％的叠氮化钠作为抗微生物剂，样品都置于50rmp搅拌的恒温箱中，每种材料6个样本，每罐仅有一个样本。
表4：表3的聚氨酯降解前后质量损失和GPC分子量
Figure GSB00000761528100161
实施例4CL-EG二聚体的制备
将ε-己内酯(114.14g)和乙二醇(310.35g)加入圆底烧瓶中，在190℃下加热过夜，并使用垂直冷凝器避免反应物的损失。
在Kugelrohr上(0.01-0.001托)40-50℃条件下除乙二醇，然后在100℃下蒸馏CL-EG二聚体。收集CL-EG二聚体，然后将其二次蒸馏除乙二醇，得到120g CL-EG二聚体。该二聚体是无色低粘度液体。用1HNMR(图4)表征。
实施例5CL-BDO二聚体的制备
将ε-己内酯(79.83g)和1，4-丁二醇(450.60g)加入圆底烧瓶中，在180℃下加热过周末(～66小时)，使用垂直冷凝器避免反应物的损失。
在Kugelrohr上(0.01-0.001托)80℃条件下除1，4-丁二醇，然后在110℃下蒸馏CL-BDO二聚体。收集CL-BDO二聚体，然后二次蒸馏除去BDO，得到63.75g CL-BDO二聚体。该二聚体是无色低粘度液体。用1HNMR(图5)表征。
实施例6  100℃下的对比水解
对比来自表3的两种聚合物在100℃下的水解降解，并通过溶液中胺的浓度改变(由于聚氨酯的水解)来测量。称取约5g的聚合物并置于圆底烧瓶中。然后在装有样品的烧瓶中加入蒸馏水，使得样品与水的比例为约1∶50(得到浓缩的降解产物)。随后把圆底烧瓶置于130℃的油浴装置中，用垂直冷凝器回流24小时。收集降解产物，经茚三酮分析(Ninhydrin Assay)。茚三酮分析(Ninhydrin Assay)：茚三酮试剂溶液是从Sigma以产品代码N7285获得的。关于试验和标准曲线的绘制按产品信息表上的说明进行。
实施例7引入可降解扩链剂的交联聚合物的制备
称取含有ELDI的季戊四醇(PE)预聚物(2.0g)置于玻璃小瓶中。将表3中脱气干燥的二聚体(MW120)0.461g加入到该预聚物中。将混合物与2-乙基己酸亚锡催化剂(0.002g，基于预聚物总重量的0.1％)用调刀手动搅拌3分钟，在真空下脱气5分钟。把粘稠的混合物吸入到2.5ml的注射器中，并给多腔特氟隆模具的每个圆柱腔(6mmD×12mmL)内分配0.33g，在38℃下固化过夜得到圆柱形的聚合物试验样品。第二种聚合物通过引入5wt％的β-磷酸三钙(TCP，5微米颗粒尺寸)来制备。将TCP加入到反应混合物中，为了分散均匀用高速机械搅拌器进行搅拌。
固化的聚合物样品用Instron(Model 5568)根据ASTM方法F451-756测试压缩强度和模数。
实施例8
原料：在90℃真空(0.1托)下干燥4小时的聚(乙二醇)(PEG)(分子量1000)。HDI(Aldrich)以收到的状态使用。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。扩链剂是用实施例1所述方法合成的。蒸馏产品在使用前保持在密封、冷藏和干燥的条件下。
方法：用实施例3所述的方法制备聚合物。称取聚乙二醇(10.000g)、扩链剂(1.713g)、EG(1.330g)和辛酸亚锡(0.010g)的混合物，装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。称取HDI(7.862g)，装入单独的除湿预干燥聚丙烯烧杯中，加热到70℃。然后将HDI加入到烧杯中的多元醇/扩链剂混合物中，并手动搅拌3分钟。然后将粘稠混合物倒在特氟隆
Figure GSB00000761528100171
涂层的金属盘上，在氮循环炉中在100℃下固化18个小时。
对于本领域技术人员来说明显的是：虽然为了清楚和理解的目的，已经在某些细节上对本发明进行了说明，但是可以在不背离本发明说明书公开的发明构思的范围的情况下，对本文所述的实施方案和方法进行各种变型和替代。

Claims (27)

1.通式(Ia)或通式(Ib)化合物在制备生物相容性生物可降解聚氨酯或聚氨酯脲中作为扩链剂的用途，
Figure FSB00000761528000011
其中R1、R2和R3独立地选自任选地取代的C1-20亚烷基和任选地取代的C2-20亚烯基，二者都可以被任选地取代的芳基或任选地取代的杂环基任选地中断；和
其中在通式(Ia)中，当R1为(CH2)2时，R2不为CH2，CHCH3或(CH2)3。
2.根据权利要求1的用途，其中R1至R3独立地选自任选地取代的C1-6亚烷基和任选地取代的C2-6亚烯基。
3.根据权利要求1的用途，其中通式(Ia)的化合物如下：
Figure FSB00000761528000012
羟基乙酸3-羟基-丙酯。
4.根据权利要求1的用途，其中通式(Ib)的化合物如下：
Figure FSB00000761528000013
乙二醇琥珀酸二酯二醇
(琥珀酸二(2-羟基-乙基)酯)
Figure FSB00000761528000021
乙二醇反丁烯二酸二酯二醇
(反-丁-2-烯二酸-二(2-羟基-乙基)酯)。
5.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中所述扩链剂具有低于400的分子量。
6.权利要求1的用途，其中通式(Ia)的化合物为ε-己内酯和乙二醇的二聚体。
7.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中包括通式(Ia)或(Ib)化合物的所述扩链剂包含其它扩链剂。
8.根据权利要求7的用途，其中所述其它扩链剂为二元醇、二硫醇、二胺、氨基酸或二羧酸。
9.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中通式(Ia)或(Ib)化合物的制备方法包括通式(II)或(III)化合物与通式(IV)化合物的酯交换步骤，其中通式(II)或(III)为：
Figure FSB00000761528000022
其中R2如权利要求1中所定义的，
通式(IV)为：
HOR1OH    (IV)
其中R1如权利要求1中所定义的。
10.一种生物相容性生物可降解的聚氨酯或聚氨酯脲，其包含由权利要求1至8的任一项中所用的扩链剂形成的链段。
11.一种生物相容性生物可降解的聚氨酯或聚氨酯脲，其包含异氰酸酯、多元醇与权利要求1至8的任一项中所用的扩链剂的反应产物。
12.根据权利要求11的聚氨酯或聚氨酯脲，其中所述聚氨酯或聚氨酯脲为热塑性的并具有如下通式：
Figure FSB00000761528000031
其中
Rx来自于异氰酸酯，Ry来自于扩链剂，和Rz来自于软段多元醇；
“a”为硬段中的平均重复单元数；和
“c”正比于聚合物的分子量，并且包含所述硬段重复单元和所述软段。
13.根据权利要求12的聚氨酯或聚氨酯脲，其中所述异氰酸酯为二异氰酸酯。
14.根据权利要求12的聚氨酯或聚氨酯脲，其中所述多元醇为二元醇、三元醇、四元醇、六元醇或大分子二元醇。
15.根据权利要求12的聚氨酯或聚氨酯脲，其中所述多元醇被羟基、硫醇基或羧酸基封端。
16.根据权利要求12的聚氨酯或聚氨酯脲，其中所述多元醇为：
Figure FSB00000761528000041
其中h和/或k可以等于0或者为整数，j也一样，R4和R7独立地选自氢，以及R6和R5不能为氢，但是可以独立地为直链或支化的烷基、烯基、氨基烷基、烷氧基或芳基。
17.根据权利要求16的聚氨酯或聚氨酯脲，其中所述多元醇选自：
聚(ε-己内酯)二醇，MW400，其中R6为(CH2-CH2)，R5为(CH2)5，R4和R7都为H，以及j＝1和(h+k)＝2.96；
(羟基乙酸-乙二醇)二聚体，其中R6为(CH2-CH2)，R5为(CH2)，R4和R7都为H，j＝1和(h+k)＝1；和
聚(乙二醇)，MW400，其中h＝0，k＝0，j＝13，R6为(CH2-CH2)，R4和R7都为H。
18.根据权利要求16的聚氨酯或聚氨酯脲，其中所述多元醇选自：
Figure FSB00000761528000042
PGA-聚(羟基乙酸)二醇，其中R为-(CH2CH2)-
Figure FSB00000761528000043
PLA-聚(乳酸)二醇，其中R为-(CH2CH2)-
PCL-聚(ε-己内酯)二醇，其中R为-(CH2CH2)-
Figure FSB00000761528000052
PEG-聚(乙二醇)。
19.根据权利要求11的聚氨酯或聚氨酯脲，其中所述多元醇具有200-5000、200-2000或200-1000的分子量。
20.一种生物相容性生物可降解的聚氨酯或聚氨酯脲，其包含异氰酸酯与权利要求1至8的任一项中所用的扩链剂的反应产物。
21.一种生物相容性生物可降解的聚合物支架，其包含交联的或线型的权利要求11或20定义的聚氨酯或聚氨酯脲。
22.根据权利要求21的支架，其中所述聚氨酯或聚氨酯脲包含生物组分和无机组分。
23.根据权利要求21的支架，其具有0.05-200MPa的压缩强度。
24.根据权利要求21的支架，其用于冠状动脉，血管或心脏组织，伤口修复，整形或美容手术，神经再生，椎间盘修复或强化或矫形，或组织工程应用。
25.根据权利要求21的支架，其为斯滕特支架、斯滕特支架涂层、骨骼替代品、骨骼填充物、骨骼胶结剂或矫形固定支架，或用于脊椎整形术或驼背整形术的填充物。
26.根据权利要求25的支架，其中所述矫形固定支架为螺钉、销、盘或椎间盘融合器或射针、箭形物、用于软组织修复的销或胶粘剂。
27.一种全部或部分由根据权利要求21的支架构成的医疗器械或组件。
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