JP4335448B2 - 生体医用ポリウレタン、その調製方法及び使用方法 - Google Patents

生体医用ポリウレタン、その調製方法及び使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4335448B2
JP4335448B2 JP2000553492A JP2000553492A JP4335448B2 JP 4335448 B2 JP4335448 B2 JP 4335448B2 JP 2000553492 A JP2000553492 A JP 2000553492A JP 2000553492 A JP2000553492 A JP 2000553492A JP 4335448 B2 JP4335448 B2 JP 4335448B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
diol
polyester
polyurethane
units
polyurethane according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2000553492A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002517577A (ja
JP2002517577A5 (ja
Inventor
スパーンズ，コエンラード，ジャン
グロート，ジャッククエリネ，ヘルミナ デ
デケンズ，フォルケルト，ゲルハルダス
ペンニングス，アルベルト，ヨハン
Original Assignee
ポリガニックス ビー． ブイ．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ポリガニックス ビー． ブイ． filed Critical ポリガニックス ビー． ブイ．
Publication of JP2002517577A publication Critical patent/JP2002517577A/ja
Publication of JP2002517577A5 publication Critical patent/JP2002517577A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4335448B2 publication Critical patent/JP4335448B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/80—Masked polyisocyanates
    • C08G18/8003—Masked polyisocyanates masked with compounds having at least two groups containing active hydrogen
    • C08G18/8006—Masked polyisocyanates masked with compounds having at least two groups containing active hydrogen with compounds of C08G18/32
    • C08G18/8009—Masked polyisocyanates masked with compounds having at least two groups containing active hydrogen with compounds of C08G18/32 with compounds of C08G18/3203
    • C08G18/8012—Masked polyisocyanates masked with compounds having at least two groups containing active hydrogen with compounds of C08G18/32 with compounds of C08G18/3203 with diols
    • C08G18/8016—Masked aliphatic or cycloaliphatic polyisocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/507—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials for artificial blood vessels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/60—Materials for use in artificial skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/30—Low-molecular-weight compounds
    • C08G18/32—Polyhydroxy compounds; Polyamines; Hydroxyamines
    • C08G18/3203—Polyhydroxy compounds
    • C08G18/3206—Polyhydroxy compounds aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/4266—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain prepared from hydroxycarboxylic acids and/or lactones
    • C08G18/4269—Lactones
    • C08G18/4277—Caprolactone and/or substituted caprolactone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/4266—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain prepared from hydroxycarboxylic acids and/or lactones
    • C08G18/428—Lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/73—Polyisocyanates or polyisothiocyanates acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2230/00—Compositions for preparing biodegradable polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は生体医用ポリウレタン及び種々の用途におけるその使用方法を目的とする。
【０００２】
【従来技術】
生体医用ポリウレタン(PUs)は広い範囲の用途に使用されてきた。実例は、神経ガイド、半月板再建材料、人工皮膚及び人口血管を含む。
【０００３】
これらの用途に対して、通常商業的に入手可能なポリウレタンが使用される。これらの材料はしばしば良好な機械的特性を示すが、重大な欠点はこれらが芳香族のジフェニルメタンジイソシアネート（MDI）を含有することである。MDIを基礎とするポリウレタンは分解において発ガン性及び突然変異誘発性の生成物を放出することが知られる。さらに、これらはしばしば引裂きに対する低い抵抗性を示す。引裂きに対する高い抵抗性は縫合糸が生体材料を引きちぎることを防ぐために重要である。良好な機械的特性を有する新しい医療用品質等級のポリウレタンの開発は、従って非常に望まれる。
【０００４】
生体医用ポリウレタンのさらに重要な側面は、それらが多孔性性の形体、例えば移植片へ加工されうるという要求である。
【０００５】
本発明の新規物質の開発において、最初に多孔性の50/50のε-カプロラクトン/L-ラクチドのコポリマー材料が半月板損傷の再建用に使用された。これらは半月板組織に対する非常に良好な密着性、従って半月板損傷の良好な治癒を示した。このコポリマーの機械的特性は、高い分子量及び結晶性のL-ラクチドシーケンスの存在の故に、ポリウレタンの機械的特性と似ている。しかしこのポリマーはいくつかの欠点を有した。第一に、分解速度が幾分か高すぎる。新しい半月板組織、いわゆる線維軟骨は導入時の10〜20週の後に形成される。
【０００６】
第2に、ポリマーの非常に高い分子量の故に、5％の最大濃度が到達され得たことである。これは多孔性物質の非常に低い圧縮弾性率をもたらした。線維軟骨の内方成長のために、より高い弾性率が必要であった。最後に、8年の生体外での分解の後にもまだ存在するL-ラクチド結晶は、ポリ(ε-カプロラクトン)及びポリグリコリド結晶とは異なり、細胞がこれらを消化できない故に炎症作用を誘発し得る。
【０００７】
ラクチドの結晶性を防止するために、非晶性の50/50コポリ(ε-カプロラクトン/85、15L,D-ラクチド)が神経ガイドの生成用に使用される。しかし、結晶が無い故にこのポリマーは分解の際に膨潤を示した。従って、ε-カプロラクトンとL-ラクチドを基礎としたポリウレタンの合成に主眼がおかれた。ウレタンハードセグメント結晶はおそらく小さく酵素分解を受けやすい。加えて、ε-カプロラクトン及びL-ラクチドを基礎としたPUを作ることにより生体適合性が改善されるだろう。
【０００８】
コポリマーが単純にジイソシアネートで鎖延長された場合、相分離モフォロジーが無い故に、得られたポリマーの機械的特性は劣る。相分離モフォロジーは、イソシアネート末端停止されたポリオールがジアミン又はジオールで鎖延長され各々ポリウレタンユリア及びポリウレタンを与える場合に達成されうる。しかし、L-ラクチド及びε-カプロラクトンを基礎としたプレポリマーは、ジアミン及びジオールを用いた鎖延長に関して異常な挙動を示した。このプレポリマーは、ε-カプロラクトン及びグリコリド/トリメチレンカーボネートプレポリマーと異なり、アミノリシス及びエステル交換反応を受けやすいようであった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、移植片に好適な、上記欠点を有さない新規生体医用ポリウレタンを目的とする。
【００１０】
さらにこのポリウレタンの新規中間体及びこのポリウレタンを生成する新規方法を与えることも本発明の側面である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
第1の側面において、本発明はジイソシアネートで連結された、ポリエステルポリマーとジオール成分を基礎とした生体医用ポリウレタンであって、該ジオール成分が均一なブロック長を有するポリウレタンを目的とする。
【００１２】
好ましい実施態様に従い、ポリウレタンは以下の式：
−(A-B-C-B)n-
〔ここで、Bは1,4-ブタンジイソシアネート残基を示し、Aはポリエステル残基を示し、Cはジオール残基を示し、そしてｎは繰り返し単位の数を示す〕により表されることができる。該ジオール成分が均一なブロック長を有する。該ブロック長が、ジオール単位の少なくとも90％について同じ長さである。
【００１３】
最も好ましい実施態様に於いて、ポリウレタンは以下の式：
｛C(O)-NH-R1-NH-C(O)-O-D-O-C(O)-NH-R1-NH-C(O)-O-E-O｝ｎ
〔ここで、 R1はn-ブチレン残基であり、Dはポリエステル残基であり、Eはn-ブチレンジオール、n-ヘキシレンジオール又はジエチレングリコールを基礎とした残基であり、そしてnは繰り返し単位の数を示す〕の繰り返し単位からなる。
上記式に関し、これらはポリウレタンの繰り返し単位を表すことは注意されるべきである。末端基はここには表されていない。末端基の性質は、コポリエステル及びジオールの型にしたがい、及び生成方法により変化する。
本発明のさらに好ましい実施態様は従属クレームにおいて示される。
【００１４】
本発明の生成物は生体医用の用途におけるこれらの使用に必要な特性、例えば良好な弾性率、引張強度及び圧縮弾性率間の良好なバランスを示す。これらの物質を塩抽出及び凍結乾燥により多孔性の移植片に加工し、150μm〜300μmの範囲のマクロ孔を有する物質を与えることができることが見出された。この物質はマクロ孔をその場で(in situ)生成することと組み合わせてさえ、押出し機内においその場で(in situ)生成されることもできる。
上記に示されたように、ポリウレタンを生成する従来の方法は、物質が十分でないバランスの特性を有するという結果を伴う、エステル交換反応とアミノリシスをもたらしうる。特に、ブロック長の均一性が失われ、相分離の喪失をもたらす。これらの結果、多くの生体医用用途に対して許容されるより低いレベルに機械的特性が低下する。
【００１５】
これらのポリウレタンの重要な特徴は良好な機械的特性が相分離モフォロジーによることである。ソフトセグメント(例えばポリエステル、ポリカーボネート又はポリエーテル)がハードセグメント(ウレタン、ユリア又はアミド残基)と化学的に非相溶であるゆえに、相分離が起こる。ハードセグメントは結晶化し、他のハードセグメントと強力な水素結合を形成し、物理的架橋をもたらす。
【００１６】
これらのポリウレタンの挙動は、しばしば適用されるその他のポリウレタンとは強く対照的である。よく知られる例は、2つの異なる化学的に非相溶のソフトセグメント(例えばポリエステル及びポリエーテル)がジイソシアネートにより連結されるポリウレタンである。これらの例は米国特許4,2844,506号公報に開示される。この場合において、ある程度の相分離が起こるだろうが、これらの物質は、これらの機械的特性が水素結合を形成するウレタン官能性に帰するのではなく、絡み合い及び異なるソフトセグメント間の相分離の寄与に帰する。ウレタン官能性が物質の機械的特性に寄与できない理由は、ウレタン残基が結晶し水素結合を形成するには小さすぎるからである。
【００１７】
ミクロ相分離モフォロジーを有するポリウレタンは良好な機械的特性をしばしばに示し、比較的低い融点の故に一般的に加工が容易である。
【００１８】
ポリウレタンユリアの機械的特性は、ユリア残基の増加された結晶性及び水素結合能力の故に、通常はさらに良好である。しかしこのポリマーはしばしば分解温度に近い融点を有し、狭い加工条件幅を導く。
【００１９】
本発明のポリマーは長い均一なサイズのウレタンを基礎としたハードセグメントを含有する。これはハードセグメントが「古典的な」ポリウレタンと比べて、増加された結晶性及び水素結合能力を有するところの系をあたえる。この機械的特性はポリウレタンユリアのそれらと同等である。しかし融点はまだかなり低く、これが比較的容易な加工性を生む。
【００２０】
ウレタンを基礎としたハードセグメントの均一性は物質の機械的特性にとって重要な因子であることは述べられるべきである。これらのポリウレタンの好ましい合成方法は従って、ジオール成分と過剰のジイソシアネートとの反応及びこれに続くマクロジオール(例えばポリカーボネート又はL-ラクチドとカプロラクトンのコポリマー)との反応であるべきである。この方法において、ソフトセグメントの鎖延長剤とのエステル交換反応は防止され、均一なサイズのハードセグメントが得られる。
【００２１】
上記に示されたように、本発明のポリウレタンは、最も一般的な形において、ジイソシアネートで連結されたジオールとポリエステル、特に線状ランダムコポリエステル成分を含む。ジオール成分の性質は、特にブロック長の均一性に関して非常に重要である。ジオール及び(線状ランダムコ)ポリエステルはジイソシアネート、特に1,4-ブタンジイソシアネートにより互いに結合される。
【００２２】
本発明のポリウレタンは種々の方法により調製されうる。第1の方法において、ジオール成分、即ちブタンジオール、ヘキサンジオール又はジエチレングリコール、又は上記ジオールの2分子と1,4-ブタンジイソシアネートとの反応生成物(BDO-BDI-BDO)は、イソシアネート末端停止されたポリエステル、即ちランダムポリエステルと過剰のBDIの反応生成物(BDI-ポリエステル-BDI)と反応される。反応条件(温度、時間、触媒等)の選択により、ポリウレタンの分子量は選択され得る。
【００２３】
あるいは、ジオール成分がBDIにより末端封止され、ランダムコポリエステルと反応される。
更なる方法に従い、ポリエステルをイソシアネートで末端封止されたジオールで末端封止し、(ジヒドロキシ末端停止されたポリエステルの場合)以下の組成：
OCN-E-NH-C(O)-D-C(O)-NH-E-NCO
のプレポリマーを与えることも可能である。
【００２４】
このプレポリマーは続いて水と反応されて、本発明に従うポリウレタンユリアを生成する。この方法は多孔性物質をその場で、例えばプレポリマーを塩及び水と混合し、この物質を好適な温度である時間反応させることにより、生成する可能性を与える。この物質から塩を抽出した後、孔の一部は塩により、一部はプレポリマーと水との反応におけるCO2の発生によりもたらされた多孔性のポリウレタンユリアが得られた。
【００２５】
種々の成分間の反応が、ポリウレタンの調製に好適であると知られる条件下で行われる。
これらの方法は全て、上記に示された有利な特性を有する有用な生体医用ポリウレタンを与える。イソシアネート末端封止されたジオールの使用が、特にポリエステル成分がエステル交換する傾向を有する場合に好まれることは述べられるべきである。
【００２６】
ベース材料の調製後、これをさらに、例えば有機溶媒、例えばジオキサン中の溶液から形状のある物質に加工することも可能である。いくつかの用途に対して、多孔性の構造を有することは有用である。これはDe Groot等著、「Use of biodegradable polymer implants in meniscus reconstruction」,Colloid Polum.Sci.,1990年268号,1073〜1081ページに記載された方法により得られうる。半月板再建における本発明のポリウレタンの使用の場合、50〜99容積％の多孔率を有することは有用である。
【００２７】
本発明において使用されるジオール成分は均一なブロック長の要求に適合しなければならない。実際にこれは少なくとも90％、好ましくは98％のジオール成分分子が同じブロック長を有することを意味する。好適なジオール成分は1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール又はジエチレングリコールを基礎とされうる。ジオールをそのまま使用することも可能であるが、ジイソシアネート (例えば1,4-ブタンジイソシアネート) と2分子のジオールとの反応生成物(BDO-BDI-BDO)を使用することも可能である。任意的に、この反応生成物を2分子のBDIで末端封止し、線状ランダムコポリエステルとの反応において使用されうる5ブロックを生じることもできる。
【００２８】
本発明に従い使用されるポリエステルは、好ましくは線状であり、特にランダムコポリエステルであり、反応性末端基を有するだろう。これらの末端基は水酸基又はカルボキシル基でありうる。ジヒドロキシ末端停止されたコポリエステルを有することが好ましいが、ヒドロキシ-カルボキシル基またはジカルボキシル基末端停止されたコポリエステルもまた使用されうる。末端基の性質はコモノマーの型、これらの量、開始剤の型(使用される場合)、及び反応条件により決定される。本発明のポリウレタンの分子量は、必要な機械的特性を得るために、先行技術における場合ほど重要ではないことは述べられるべきである。従って、より低い分子量でしばしば十分である。
【００２９】
ポリエステルのための好適なモノマーは開環重合条件下で重合されうる環状モノマーである。実例は、ラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート及び/又はε-カプロラクトンである。好ましいものはラクチド(D、L、D-L、メソ)及びε-カプロラクトンである。特に、ほぼ等モル量のε-カプロラクトン及びL-ラクチドを有する線状ランダムコポリエステルが好ましい。その他の可能性はコハク酸とエチレングリコール又は1,4-ブタンジオールを基礎とした、又は乳酸の(コ)ポリエステルを基礎としたポリエステルを含む。ポリマーが線状でなければならない場合、2官能性成分(ジオール)を開始剤として使用して調製されうるが、3又はそれより多い官能性のポリオールが使用される場合、星型ポリエステルが得られうる。
【００３０】
ポリエステルを調整するための条件は従来技術において知られている。
本発明はここで実施例に基づいて説明される。
【００３１】
【実施例】
材料
L-ラクチド及びε-カプロラクトンはHycail bv.(オランダ国Noordhorn)から入手され、標準的な精製後使用された。触媒のオクタン酸第1スズ(SnOct2)はSigma Corp.(米国)から入手され、製造業者からのものが直接使用された。1,4-ブタンジイソシアネート(DSM、Gleen、オランダ国)は減圧窒素下で蒸留され；1,4-ブタンジオール（BDO、Acros Organics）は４Åモレキュラーシーブから、ジメチルスルフォキシド(DMSO、Acros Organics)はCaH2から蒸留された。
【００３２】
ポリマーの合成
50/50のL-ラクチド/ε-カプロラクトンについて、20グラムのL-ラクチド0.14モル)が窒素雰囲気下で16グラムのε-カプロラクトン(0.14モル)と混合された。1.70グラムのブタンジオール(18.87ミリモル)及び40mgのオクタン酸第1スズが開始剤及び触媒として夫々加えられた。混合物は24時間130℃で重合された。1H-NMRは完全な変換を示した。
【００３３】
ブロックの合成
イソシアネートで末端停止されたウレタンブロック(BDI/BDO/BDI)が、80℃において無触媒で5時間の、ブタンジオールの、6倍過剰のブタンジイソシアネートとの反応により調製された。過剰のジイソシアネートは、乾性へキサンにより洗浄除去された。
【００３４】
水酸基で末端停止されたウレタンブロック(BDO/BDI/BDO)が、80℃において無触媒で5時間の、ブタンジイソシアネートの、6倍過剰のブタンジオールとの混合により調製された。過剰のブタンジオールは乾性アセトンにより洗浄除去された。
【００３５】
重合
プレポリマー(50/50のε-カプロラクトン/L-ラクチド)又はジイソシアネート末端封止されたプレポリマーがDMSO中に溶解された。機械的撹拌下で鎖延長剤溶液がプレポリマー溶液へ滴状に添加された。鎖延長後の合計のポリマー濃度は、ブタンジアミンの場合5重量/重量％、イソシアネートで末端停止されたブロックの場合30重量/重量％、そしてブタンジオール及び水酸基で末端停止されたブロックについては50重量/重量％であった。
【００３６】
キャラクタリゼーション
固有粘度はウベローデ粘度計を用いて測定された。
熱量計による検討はPerkin Elmer DSC 7熱量計により行われた。走査速度は1分間に10℃であった。
1H-NMR(200MHz)がブロックをキャラクタリゼーションするために使用された。
引裂き強度及びヒステリシスが測定された。
【００３７】
【表１】
Figure 0004335448
【００３８】
ブタンジイソシアネート末端停止されたプレポリマーがBDI-BDO-BDIブロック(表1、b)で鎖延長された場合、1.0dl/gの固有粘度を有するポリマーが作られうる。このポリマーのDSC温度記録図が図1に示される。a〜ｃ(表1)を基礎とした生成物の機械的特性は表2に表される。
【表２】
Figure 0004335448
【００３９】
これらの実験は表1のb法がa法より良好な機械的特性を有する生成物を与えることを示す。
【００４０】
ハードセグメントの均一性の役割は以下の実施例により明らかにされた：
ポリカプロラクトン(m=2000)が過剰の1,4-ブタンジイソシアネートにより末端封止された。過剰のジイソシアネートは蒸留により除去された。得られたマクロ-ジイソシアネートはBDO.BDI.BDOブロックにより鎖延長された。得られたポリウレタンは2.00ｄL/ｇの固有粘度及び70MPaの弾性率を有した。
【００４１】
ポリカプロラクトン(M=2000)がBDI.BDO.BDI.BDO.BDIブロックにより鎖延長された場合、同一の組成のポリウレタンが得られた。しかしこの場合、鎖延長剤のポリカプロラクトンソフトセグメントとのエステル交換反応が防止された。これは1.00ｄL/gの固有粘度及び105MPaの弾性率を有するポリマーを与えた。ポリマーのより低い粘度はBDO.BDI.BDOブロックと比較したBDI.BDO.BDI.BDO.BDIブロックのより低い反応性により説明され得る。しかし弾性率は著しく増加された。これは均一なハードセグメントの結果である。均一なサイズのハードセグメントはより結晶性であり従って破壊するのがより困難である。
【００４２】
60℃における融解吸熱の消失はこの方法によりエステル交換反応が防止されたことの追加的な証拠を与える。
【図面の簡単な説明】
【図１】 種々のε-カプロラクトン及びL-ラクチドを基礎としたポリウレタンのDSC温度記録図。
【符号の説明】
a:ブタンジイソシアネート末端停止されたコポリマープレポリマーがブタンジオールにより鎖延長されたポリウレタン。b:ブタンジイソシアネート末端封止されたブタジエンブロックにより鎖延長されたコポリマー。c:1,4-ブタンジイソシアネート末端停止されたコポリマーがブタンジオール末端封止された1,4-ブタンジイソシアネートブロックにより鎖延長されたポリウレタン。

Claims (17)

  1. ジイソシアネートで連結された、ポリエステルポリマーとジオール成分を基礎とした生体医用ポリウレタンであって、以下の式：
    −(A-B-C-B) n −
    〔ここで、Bは1,4-ブタンジイソシアネート残基を示し、Aはポリエステル残基を示し、Cはジオール残基を示し、そしてｎは繰り返し単位の数を示す〕を有し、該ジオール成分が均一なブロック長を有し、該ブロック長がジオール単位の少なくとも90％について同じ長さである上記ポリウレタン。
  2. 以下の式：
    ｛C(O)-NH-R1-NH-C(O)-O-D-O-C(O)-NH-R1-NH-C(O)-O-E-O｝ｎ
    〔ここで、 R1はn-ブチレン残基であり、Dはポリエステル残基であり、Eはn-ブチレンジオール、ｎ-ヘキシレンジオール又はジエチレングリコールを基礎とした残基であり、そしてnは繰り返し単位の数を示す〕の繰り返し単位からなる、請求項1に従う生体医用ポリウレタン。
  3. Eがジオール、又はジオール(X)と1,4-ブタンジイソシアネート(Y)のXYX反応生成物であるところの請求項2に従うポリウレタン。
  4. ブロック長が、ジオール単位の少なくとも98%について同じ長さであるところの請求項1〜3の何れか1つに従うポリウレタン。
  5. ポリエステルが開環重合により調製されたポリエステルを基礎とするところの請求項1〜4の何れか1つに従うポリウレタン。
  6. ポリエステルが開環重合により調製されたランダムコポリエステルを基礎とするところの請求項1〜4の何れか1つに従うポリウレタン。
  7. ランダムコポリエステルがラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート及び/又はε-カプロラクトンのコポリエステルであるところの請求項5又は6に従うポリウレタン。
  8. ポリエステルが乳酸、コハク酸、ジエチレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール及び/又はジエチレングリコールを基礎とするところの請求項1〜6の何れか1つに従うポリウレタン。
  9. ポリエステルとイソシアネート末端封止されたジオール成分を反応させること、但しポリエステル末端基のイソシアネート基に対する比率が少なくとも2である、及びこれに続いて得られたプレポリマーと水とを反応させること含む方法により得られる、請求項1〜8の何れか1つに従うポリウレタン。
  10. ラクチドとε-カプロラクトンのコポリエステルであって、数を基礎として5〜95％のラクチド単位及び40〜60%のε-カプロラクトン単位を含むコポリエステルを基礎とする、請求項7に従うポリウレタン。
  11. 1,4-ブタンジオール、1,6-ヘキサンジオール又はジエチレングリコールを基礎とする、均一なブロック長を有するジオール成分であって、該ブロック長がジオール単位の少なくとも90％について同じ長さであり、該成分がジオール(X)と1,4-ブタンジイソシアネート(Y)のXYX反応生成物であるジオール成分。
  12. 少なくとも2モルのジイソシアネートとポリエステルの反応生成物と、ジオール成分が反応されるところの請求項1〜9又は11の何れか1つに従う生体医用ポリウレタンの調製方法。
  13. 少なくとも2モルのジイソシアネートとジオール成分の反応生成物と、ポリエステルが反応されるところの請求項1〜9又は11の何れか1つに従う生体医用ポリウレタンの調製方法。
  14. 50〜99容積％の多孔率を有する、請求項1〜10のいずれか１項に従う生体医用ポリウレタンを基礎とする移植片。
  15. 半月板再建における生分解性ポリマー移植片として、請求項1〜10のいずれか１項に従うポリウレタンを使用する方法。
  16. ポリエステル及び/又はポリエーテル成分のソフトセグメント並びにハードセグメントを含む、相分離モフォロジーを有する生体医用ポリウレタンであって、該ハードセグメントが均一なブロック長を有するジオール成分から成り、該ブロック長がジオール単位の少なくとも90％について同じ長さであり、かつここで、一方におけるジオール成分並びに他方におけるポリエステル及び/又はポリエーテル成分が、1,4-ブタンジイソシアネートにより結合されているところのポリウレタン。
  17. ラクチドとε-カプロラクトンのコポリエステルであって、数を基礎として40〜60%のラクチド単位及び40〜60%のε-カプロラクトン単位を含むコポリエステルを基礎とする、請求項7又は10に従うポリウレタン。
JP2000553492A 1998-06-05 1999-06-04 生体医用ポリウレタン、その調製方法及び使用方法 Expired - Lifetime JP4335448B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201868 1998-06-05
JP98201868.1 1998-06-12
JP10-164833 1998-06-12
PCT/NL1999/000352 WO1999064491A1 (en) 1998-06-05 1999-06-04 Biomedical polyurethane, its preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2002517577A JP2002517577A (ja) 2002-06-18
JP2002517577A5 JP2002517577A5 (ja) 2006-08-03
JP4335448B2 true JP4335448B2 (ja) 2009-09-30

Family

ID=8233784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000553492A Expired - Lifetime JP4335448B2 (ja) 1998-06-05 1999-06-04 生体医用ポリウレタン、その調製方法及び使用方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6784273B1 (ja)
EP (2) EP1308473A1 (ja)
JP (1) JP4335448B2 (ja)
AT (1) ATE254636T1 (ja)
AU (1) AU756740B2 (ja)
BR (1) BR9910968B1 (ja)
CA (1) CA2334110C (ja)
DE (1) DE69912956T2 (ja)
ES (1) ES2212602T3 (ja)
ID (1) ID28196A (ja)
IL (2) IL140049A0 (ja)
NO (1) NO332315B1 (ja)
NZ (1) NZ508907A (ja)
WO (1) WO1999064491A1 (ja)
ZA (1) ZA200007439B (ja)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE526106C2 (sv) * 2002-06-20 2005-07-05 Artimplant Ab Linjär blockpolymer samt fiber, film, poröst material och implantat innefattande polymeren
EP1382628A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-21 Polyganics B.V. Biodegradable phase separated segmented/block co-polyesters
US20060216267A1 (en) * 2002-08-20 2006-09-28 Kovacs Stephen G Hydrophobic elastomeric polymer chemistry device for inhibiting the growth of onychomycosis and urushiol-induced allergic contact dermatitis
CN1717263A (zh) * 2002-10-23 2006-01-04 比奥米瑞斯公司 动脉瘤的治疗装置和方法
DK1581268T3 (da) * 2003-01-09 2011-08-15 Polyganics Bv Biomedicinske skum
US7943678B2 (en) 2003-02-19 2011-05-17 Orteq, B.V. Method for the preparation of new segmented polyurethanes with high tear and tensile strengths and method for making porous scaffolds
JP2007521843A (ja) 2003-05-15 2007-08-09 バイオメリクス コーポレーション 網状化エラストマー系マトリックス、その製造、及び移植可能な装置における使用
US7763077B2 (en) 2003-12-24 2010-07-27 Biomerix Corporation Repair of spinal annular defects and annulo-nucleoplasty regeneration
US7786326B2 (en) * 2004-07-21 2010-08-31 Stichting Voor De Technische Wetenschappen Polyacylurethanes based on diisocyanates and polyesterpolyols
US20060135725A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-22 Scimed Life Systems, Inc. New balloon materials
JP4870071B2 (ja) * 2005-03-18 2012-02-08 三井化学株式会社 生分解性を有する水環境応答型ポリマー、その製造方法および水崩壊性材料
WO2008037772A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Futerro S.A. Process for producing polylactide-urethane copolymers
WO2008122044A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Georgia Tech Research Corporation Implantable device for communicating with biological tissue
US8182647B2 (en) * 2007-07-23 2012-05-22 Cohera Medical, Inc. Hydrophilic biodegradable adhesives
US20090035350A1 (en) 2007-08-03 2009-02-05 John Stankus Polymers for implantable devices exhibiting shape-memory effects
US8771725B2 (en) * 2007-10-12 2014-07-08 Chesson Laboratory Associates, Inc. Poly(urea-urethane) compositions useful as topical medicaments and methods of using the same
US20090123519A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-14 Surmodics, Inc. Swellable hydrogel matrix and methods
US20090226531A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-10 Allergan, Inc. Methods and composition for intraocular delivery of therapeutic sirna
US9259515B2 (en) * 2008-04-10 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with grafted radiopaque groups
WO2009141732A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Orteq B.V. Polyurethane foam for use in medical implants
EP2413838A4 (en) * 2009-04-03 2012-09-19 Biomerix Corp AT LEAST PARTIALLY RESORBIBLE RETICULATED ELASTOMER MATRIX PARTICLES AND PRODUCTION METHOD
US8992601B2 (en) 2009-05-20 2015-03-31 480 Biomedical, Inc. Medical implants
US20110319987A1 (en) 2009-05-20 2011-12-29 Arsenal Medical Medical implant
GB2475778B (en) * 2009-05-20 2013-03-13 Arsenal Medical Inc Medical implant
AU2010249558A1 (en) 2009-05-20 2011-12-08 Arsenal Medical, Inc. Medical implant
US9309347B2 (en) 2009-05-20 2016-04-12 Biomedical, Inc. Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers
NL2002931C2 (en) 2009-05-27 2010-11-30 Polyganics Bv HEMOSTATIC FOAMS.
WO2012097381A1 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Biomerix Corporation At least partially resorbable reticulated elastomeric matrix elements and methods of making same
GB201110601D0 (en) * 2011-06-23 2011-08-03 Controlled Therapeutics Scotland Ltd Improved bioresorbable
WO2013151991A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Surmodics, Inc. Hydrophilic polymeric coatings for medical articles with visualization moiety
US20160032239A1 (en) * 2013-03-12 2016-02-04 Northeastern University Deterministic Manufacturing Process For Creating 3D Living Tissues Based on 2D Directed Assembly And Origami Techniques
EP2842583A1 (en) 2013-08-29 2015-03-04 Ella-CS, s.r.o. Biodegradable and bioerodible polyurethanes, method of preparation thereof and use thereof
WO2015087741A1 (ja) * 2013-12-09 2015-06-18 株式会社ダイセル ラクトン重合体の製造方法
KR20170125061A (ko) 2015-02-27 2017-11-13 폴리가닉스 아이피 비.브이. 약물 용출 발포체 및 그 제조
NL2016524B1 (en) 2016-03-31 2017-10-17 Polyganics Ip B V Tissue-adhesive material
NL2016527B1 (en) * 2016-03-31 2017-11-02 Polyganics Ip B V Tissue-adhesive biomedical materials.
NL2016526B1 (en) * 2016-03-31 2017-11-02 Polyganics Ip B V Improved biomedical polyurethanes
EP3670567A4 (en) * 2017-08-17 2021-06-02 Toray Industries, Inc. POLYESTER COPOLYMER AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF
NL2019652B1 (en) * 2017-09-29 2019-04-08 Polyganics Ip B V Tissue-adhesive sealant device
US11890385B2 (en) 2017-12-20 2024-02-06 Stryker European Operations Holdings Llc Biomedical foam
EP4260821A3 (en) 2018-12-20 2023-11-22 Stryker European Operations Limited Skull base closure systems and methods
NL2022710B1 (en) 2019-03-11 2020-09-18 Polyganics Ip B V Tissue-adhesive hydrogels
JP2022530364A (ja) 2019-04-16 2022-06-29 ストライカー・ユーロピアン・オペレーションズ・リミテッド 副鼻腔ステント並びに患者の副鼻腔内でステントを展開させるシステム及び方法
NL2023358B1 (en) 2019-06-21 2021-02-01 Polyganics Ip B V Dopamine-functionalized polymers
CN112220968B (zh) * 2020-12-09 2021-03-26 中国科学院化学研究所 一种长期替代型组织工程半月板支架的光固化3d打印制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE553746A (ja) * 1955-12-27
JPS5113879A (en) * 1974-07-26 1976-02-03 Idemitsu Kosan Co Kaishitsutanpakuno seizohoho
US4284506A (en) * 1979-12-26 1981-08-18 Nl Industries, Inc. Biomedical devices
NL8202894A (nl) * 1982-07-16 1984-02-16 Rijksuniversiteit Polyesterhoudend filamentmateriaal.
US4543405A (en) * 1984-10-01 1985-09-24 Ppg Industries, Inc. High solids polyurethane polyols and coating compositions thereof
IL82834A (en) * 1987-06-09 1990-11-05 Yissum Res Dev Co Biodegradable polymeric materials based on polyether glycols,processes for the preparation thereof and surgical artiicles made therefrom
NL8703115A (nl) * 1987-12-23 1989-07-17 Groningen Science Park Biodegradeerbare polyurethanen, daarop gebaseerde voortbrengselen, en polyesterpolyol prepolymeren.
US4892920A (en) * 1988-11-21 1990-01-09 Air Products And Chemicals, Inc. Process for the preparation of cyclohexanediisocyanate containing polyisocyanate prepolymers and polyurethanes having high temperature performance
IL90193A (en) * 1989-05-04 1993-02-21 Biomedical Polymers Int Polurethane-based polymeric materials and biomedical articles and pharmaceutical compositions utilizing the same
US5703193A (en) * 1996-06-03 1997-12-30 Uniroyal Chemical Company, Inc. Removal of unreacted diisocyanate monomer from polyurethane prepolymers
SE510868C2 (sv) * 1997-11-03 1999-07-05 Artimplant Dev Artdev Ab Formkroppar för användning som implantat i humanmedicin samt förfarande för framställning av sådana formkroppar

Also Published As

Publication number Publication date
CA2334110A1 (en) 1999-12-16
CA2334110C (en) 2011-09-20
AU4293299A (en) 1999-12-30
EP1308473A1 (en) 2003-05-07
DE69912956D1 (de) 2003-12-24
ZA200007439B (en) 2001-08-08
NO332315B1 (no) 2012-08-27
NO20006180L (no) 2001-01-22
DE69912956T2 (de) 2004-11-11
US6784273B1 (en) 2004-08-31
NZ508907A (en) 2004-12-24
AU756740B2 (en) 2003-01-23
ES2212602T3 (es) 2004-07-16
JP2002517577A (ja) 2002-06-18
WO1999064491A1 (en) 1999-12-16
BR9910968B1 (pt) 2009-05-05
ATE254636T1 (de) 2003-12-15
IL140049A0 (en) 2002-02-10
BR9910968A (pt) 2001-02-13
EP1093483B1 (en) 2003-11-19
NO20006180D0 (no) 2000-12-05
EP1093483A1 (en) 2001-04-25
IL140049A (en) 2008-03-20
ID28196A (id) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4335448B2 (ja) 生体医用ポリウレタン、その調製方法及び使用方法
JP5600062B2 (ja) 高弾性率ポリウレタン及びポリウレタン／尿素組成物
EP1138336B1 (en) Biomedical polyurethane-amide, its preparation and use
EP1551899B1 (en) Biodegradable phase separated segmented multi block co-polymers
EP0768329B1 (en) High strength, melt processable, lactide-rich, poly(lactide-co-p-dioxanone) copolymers
EP1945690B1 (en) Chain extenders
JP2006523246A (ja) 形状記憶特性を有するブレンド
JP2002517577A5 (ja)
De Groot et al. On the role of aminolysis and transesterification in the synthesis of ɛ-caprolactone and L-lactide based polyurethanes
WO2016135349A1 (en) Phase segregated block copolymers with tunable properties
CN109310802B (zh) 改进的生物医学聚氨基甲酸酯
Lipik et al. Synthesis of biodegradable thermoplastic elastomers (BTPE) based on epsilon-caprolactone
AU2006294414B2 (en) Chain extenders
JP2008120888A (ja) 生分解性共重合体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060602

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060609

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20081008

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081016

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090108

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090116

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090213

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090220

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090313

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090323

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090407

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090521

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090522

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090612

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090625

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4335448

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130703

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term