NL8703115A - Biodegradeerbare polyurethanen, daarop gebaseerde voortbrengselen, en polyesterpolyol prepolymeren. - Google Patents

Description

VO 9477

Titel: Biodegradeerbare polyurethanen, daarop gebaseerde voortbrengselen, en polyesterpolyol prepolymeren

De uitvinding heeft betrekking op een biodegradeer-baar polyurethaan op basis van een polyol prepolymeer en een polyisocyanaat.

De uitvinding heeft verder betrekking op voortbreng-5 selen, in het bijzonder biomedische voortbrengselen, zoals kunsthuid, wondafdekkingen, kunstaders, aderverbin-dingsstukken, zenuwverbindingsstukken e.d., die een dergelijke polyurethaan omvatten.

Voorts heeft de uitvinding betrekking op een 10 polyesterpolyol prepolymeer dat voor de bereiding van het polyurethaan kan worden gebruikt.

Polyurethanen worden uitstekende biomedische materialen beschouwd, welke goede mechanische en fysische eigenschappen bezitten en een bevredigende bloedcompatibi-15 liteit vertonen. Om deze redenen worden lineaire (thermoplastische) elastomere polyurethanen bijvoorbeeld gebruikt in biodegradeerbare polyurethaan/poly(L-lactide) mengsels voor de vervaardiging van biomedische voortbrengselen zoals entstukken voor bloedvaten, meniscus prothesen, 20 kunsthuidprodukten en zenuwverbindingsstukken. Zie bijv.

Gogolewski en Pennings, Makromol. Chem., Rapid Commun.

3 (1982) 839 en 4 (1983) 675.

De bekende polyurethaan/poly(L-lactide) mengsels vertonen echter in vivo, na een in het begin optredende 25 fragmentering, een zeer lage afbraaksnelheid. Bovendien worden bij dynamische belasting kruipgebreken waargenomen, welke bij entstukken voor bloedvaten tot aneurysmen leiden. Een nog gewichtiger nadeel van de voor biomedische toepassingen met biodegradatie bekende polyurethaan 30 elastomeren zoals Biomer, Estane, e.d. is dat bij afbraak toxische, mutagene en carcinogene stoffen, zoals 4,4'-methy-leendianiline wanneer het polyurethaan bereid is onder . 87 031 15 9 % -2- toepassing van 4,4'-methyleendifenyldiisocyanaat, kunnen vrijkomen. Het is bekend dat dit bezwaar gemitigeerd kan worden door niet-aromatische polyisocyanaten te gebruiken in de bereiding van de polyurethanen. Door 5 Szycher et al, J. Elastomers and Plastics 15 (1983) 81-95 is bijvoorbeeld voorgesteld om cycloalifatische diisocya-naten, zoals 4,4'-methyleen bis cyclohexyldiisocyanaat te gebruiken. Door dit diisocyanaat te laten reageren met een poly tetramethyleenether glycol (met een mol gewicht 10 van ca. 1000) en 1,4-butaandiol worden cycloalifatische polyurethaan elastomeren van biomedische kwaliteit verkregen, die onder het merk Tecoflex in de handel worden gebracht.

Ook is voorgesteld om niet-cyclische alifatische polyisocyanaten, zoals 1,6-hexaandiisocyanaat te gebruiken in de polyurethaan bereiding. De corresponderende diaminen, die bij afbraak van de polyurethanen kunnen vrijkomen, zijn echter in meerdere of mindere mate nog steeds toxisch.

Wat de voor de bereiding van polyurethanen te gebruiken polyolen betreft, is bekend om daarvoor polyester-20 polyol prepolymeren te gebruiken. Zo is bijvoorbeeld door Schindler et al, J. Polym. Sci. 20 (1982) 319 de vorming van stervormige polycaprolacton polymeren beschreven door een met een alkohol geïnitieerde ring-openings polymerisatie van e-caprolacton, waarbij als alkohol 25 een cyclische suiker, zoals sorbitol, xylitol of ribitol wordt toegepast. Door Pitt et al, J. Polym. Sci. 25 (1987) 955 is de bereiding van biodegradeerbare polyurethanen uit prepolymeren met 3 eindstandige hydroxylgroepen, verkregen door een met glycerol geïnitieerde ring-openings 30 copolymerisatie van een 1:1 mengsel van δ-valerolacton en ε-caprolacton, beschreven. Deze prepolymeren werden verknoopt met 1,6-hexaandiisocyanaat.

Verder zijn ook reeds door Schindler et al, in "Cont. Topics in Polym. Sci." (Eds. Pearce en Schaefgen) 35 Plenum Press N.Y., USA, vol. 2 (1977) en Kricheldorf .8703115 ·* -3- s et alr Macromolecules 17 (1984) 2173 biodegradeerbare copolyesters van L-lactide of glycolide en ε-caprolacton beschreven.

Totnogtoe zijn echter geen biodegradeerbare 5 polyurethaan elastomeren beschreven, die een combinatie van voor diverse biomedische toepassingen geschikte eigenschappen bezitten en in het bijzonder bij afbraak geen toxische afbraakprodukten geven.

De uitvinding verschaft nu een biodegradeerbaar 10 polyurethaan op basis van een polyol prepolymeer en een polyisocyanaat, dat wel aan deze behoefte voldoet en gekenmerkt wordt doordat het polyisocyanaat een L-lysine derivaat met ten minste 2 isocyanaatgroepen is. Meer in het bijzonder betreft de uitvinding een dergelijke 15 biodegradeerbaar polyurethaan, waarin het polyol prepolymeer een polyesterpolyol prepolymeer is.

Het volgens de uitvinding in de bereiding van het polyurethaan te gebruiken L-lysine derivaat is bij voorkeur een verbinding met de struktuurformule 20 OCN-CH-COOR

(CH2)4

NCO

waarin R een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkylgroep 25 voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn door een of meer isocyanaatgroepen en/of in de polyurethaan vormingsreactie inerte groepen, zoals alkoxygroepen. Bij voorkeur stelt R een lage alkylgroep, liefst de ethylgroep voor, en is deze lage alkylgroep niet gesubstitueerd of gesubsti-30 tueerd door een isocyanaatgroep.

Dergelijke L-lysine polyisocyanaten zijn op zichzelf bekend uit het Franse octrooischrift 1.351.368, waarin ook hun bereiding wordt beschreven en hun bruikbaarheid voor de bereiding van polyurethaanschuimstoffen, 35 kleefmiddelen en elastomeren wordt genoemd. Deze publikatie . 8703 1 15 r t -4- bevat echter geen enkele suggestie voor de omzetting . van dergelijke L-lysine polyisocyanaten met polyol prepoly- meren, in het bijzonder polyesterpolyol prepolymeren tot biomedisch toepasbare polyurethanen.

5 Het polyurethaan volgens de uitvinding kan gebaseerd zijn op een polyesterdiol prepolymeer en een L-lysine derivaat met ten minste 3 isocyanaatgroepen, bij voorkeur L-lysine-aminoethylester-triisocyanaat met de struktuurfor-mule

10 OCN-CH-COO(CHo)2NCO

(CH2)4 NCO

Het polyesterdiol prepolymeer is bij voorkeur 15 een prepolymeer, verkregen door een ring-openings polymerisatie reactie van L-lactide, glycolide, en/of een of meer lactonen, zoals ε-caprolacton en δ-valerolacton, desgewenst geïnitieerd met een diol, zoals glycol, 1,4-butaan-diol, 1,6-hexaandiol e.d. Liefst is het prepolymeer 20 verkregen door een desgewenst met een diol geïnitieerde ring-openings copolymerisatie van L-lactide en/of glycolide met een of meer lactonen, zoals ε-caprolacton en δ-valero-lacton.

De uitvinding omvat echter ook al dan niet lineaire 25 biodegradeerbare polyurethanen, gebaseerd op een L-lysine derivaat met 2 of meer isocyanaatgroepen, zoals L-lysine-ethyl-ester-diisocyanaat en L-lysine-aminoethylester-triisocyanaat; een diol prepolymeer, bijvoorbeeld een polyetherdiol zoals polytetramethyleenglycol met een molgewicht van 30 ca. 1000-2000, of een polyesterdiol zoals polycaprolacton-diol met een molgewicht van ca. 1000-2000; en een chain extender zoals 1,4-butaandiol.

Het polyurethaan volgens de uitvinding is echter bij voorkeur gebaseerd op een L-lysine diisocyanaat, 35 liefst L-lysine-ethylester-diisocyanaat met de struktuur- .8703115 ψ -5- formule OCN-(j;H-COOC2H5 «?H2)4

NCO

5 en een polyesterpolyol prepolymeer met ten minste 3 hydroxylgroepen. Dit prepolymeer is bij voorkeur verkregen door een ring-openings polymerisatiereactie van L-lactide, glycolide, en/of een of meer lactonen, zoals ε-caprolacton 10 en δ-valerolacton, met een polyol dat ten minste 3 hydroxylgroepen bevat. Ook hier heeft een copolymerisatie van L-lactide en/of glycolide met een of meer lactonen, zoals ε-caprolacton en δ-valerolacton de voorkeur. Het voor initiatie van de polymerisatie reactie te gebruiken 15 polyol is bij voorkeur een cyclisch polyol, en met name myo-inositol is voor dit doel, in relatie tot de beoogde toepassingen van het polyurethaan, buitengewoon geschikt gebleken.

De grootste voorkeur heeft een polyurethaan 20 volgens de uitvinding, waarbij het polyesterpolyol prepolymeer verkregen is door een ring-openings polymerisatiereactie van L-lactide of glycolide met ε-caprolacton en met myo-inositol, en het L-lysine polyisocyanaat de verbinding L-lysine-ethylester-diisocyanaat is. De 25 monomere produkten, die bij volledige afbraak van een dergelijk polyurethaan kunnen vrijkomen, zijn myo-inositol (een in de mens voorkomend vitamine), L-melkzuur of glycolzuur, 6-hydroxyhexaanzuur, L-lysine en ethanol.

Deze monomere verbindingen zijn alle niet-toxisch, hetgeen 3O’ van grote betekenis is voor het gebruik van het polyurethaan als afbreekbaar biomedisch materiaal. Een aan het gebruik van L-lysine-ethylester-diisocyanaat te danken tweede voordeel is, dat de carboxylgroep, die bij hydrolyse van de ethylester ontstaat, een katalytisch effect heeft 35 op de verdere afbraak van het polymeer. Het voordeel .8703115 ♦ -6- t van L-lactide (of glycolide)/ε-caprolacton copolyester prepolymeren is dat de daarop gebaseerde polyurethanen goede elastomeereigenschappen combineren met een hoge biodegradatiesnelheid. Polyurethanen op basis van L-lacti-5 de/myo-inositol of glycolide/myo-inositol prepolymeren hebben glasovergangstemperaturen (Tg) boven kamertemperatuur, terwijl polyurethanen op basis van poly(ε-caprolacton) prepolymeren een lage biodegradatiesnelheid hebben, hetgeen voor veel toepassingen ongewenst is. De volgens 10 de uitvinding geprefereerde polyurethanen op basis van copolyester prepolymeren, die liefst ongeveer equimolaire hoeveelheden van L-lactide (of glycolide) en ε-caprolacton bevatten, combineren lage glasovergangstemperaturen, bijvoorbeeld in het bereik van 0-10°C, met een relatief 15 hoge biodegradatiesnelheid. De glasovergangstemperatuur kan worden ingesteld op een gewenste waarde door regeling van de ketenlengtes van de copolyester prepolymeren; grotere ketenlengtes leiden tot lagere waarden van de glasovergangstemperatuur. Hierbij moet wel rekening 20 worden gehouden met het feit, dat resten van niet-gereageerd hebbende monomeren en oligomeren een weekmaker-werking vertonen, zodat een extractie-behandeling van het polymeer, bijv. met chloroform, als gevolg van de verwijdering van dergelijke monomeren en oligomeren tot een iets 25 hogere glasovergangstemperatuur zal leiden.

Deze resten van monomeren en oligomeren hebben ook invloed op het gel-gehalte van de polyurethanen volgens de uitvinding. De hoogste gel-gehaltes worden bereikt wanneer het prepolymeer, voordat het met het 30 L-lysine polyisocyanaat wordt omgezet, bevrijd wordt van dergelijke laagmoleculaire residuen door het prepolymeer met behulp van een non-solvent, zoals ethanol, te precipiteren uit een oplossing van het prepolymeer in een organisch oplosmiddel, zoals chloroform. Hogere gel-gehaltes kunnen 35 ook worden bereikt door een geringe overmaat van de .87031 15 -7- isocyanaatgroepen ten opzichte van de hydroxylgroepen te gebruiken. Bovenop de vorming van urethaanbindingen kan een extra verknoping plaatsvinden via de vorming van allophanaatgroepen.

5 In verband met diverse biomedische toepassingen, zoals gebruik als onderlaag van kunsthuidprodukten voor het afdekken van (brand)wonden, of gebruik als inwendige laag van bloedvat- en zenuwverbindingsstukken, bestaat het polyurethaan volgens de uitvinding bij voorkeur 10 uit een poreus netwerk. Een dergelijk poreus polyurethaan netwerk is verkrijgbaar door de reactie tussen polyester-polyol prepolymeer en L-lysine polyisocyanaat uit te voeren in tegenwoordigheid van een zout, zoals natrium-chloride, en dit zout later, bijvoorbeeld door behandeling 15 met water, te verwijderen waardoor poriën achterblijven.

De uitvinding omvat ook voortbrengselen, die geheel of gedeeltelijk bestaan uit een polyurethaan volgens de uitvinding, in het bijzonder velvormige biomedische voortbrengselen zoals kunsthuid, wondafdekkingen 20 e.d. en buisvormige biomedische voortbrengselen zoals kunstaders, aderverbindingsstukken, zenuwverbindingsstukken e.d. Voorts kunnen de polyurethanen volgens de uitvinding ook gebruikt worden als biodegradeerbare drager voor geneesmiddelen e.d., als (component van) biodegradeerbaar 25 hechtdraad, enz.

De uitvinding strekt zich tevens uit over een polyesterpolyol prepolymeer op basis van (1) een cyclische polyhydroxyverbinding met ten minste 3 functionele hydroxylgroepen, (2) L-lactide en/of glycolide, en (3) een of 30 meer lactonen, zoals ε-caprolacton en <5 -valerolacton, in het bijzonder over een dergelijk prepolymeer waarin de polyhydroxyverbinding myo-inositol is en/of het lacton e -caprolacton is.

De uitvinding wordt aan de hand van een voorbeeld 35 nader toegelicht.

.8703115 ( -8- «

Voorbeeld (a) Bereiding van de prepolymeren 5 Men loste L-lactide (verkrijgbaar bij C.C.A.

Gorinchem, Nederland; na herkristallisatie uit droog tolueen) of glycolide (verkrijgbaar bij Dupont), alsmede e-caprolacton (verkrijgbaar bij Janssen Chemical, België; na destillatie) en myo-inositol (verkrijgbaar bij Merck) 10 bij 140°C op in droog dimethylformamide. Men voegde als katalysator 0,5 gew.% tin(II)octoaat (verkrijgbaar bij Sigma Chem. Corp., USA) toe en voerde de polymerisatie gedurende 20 uur bij 120-130°C uit onder een stikstofatmos-feer. Nadat het oplosmiddel onder verminderde druk was 15 verwijderd bleef een kleverig, geelachtig gekleurd pre-polymeer achter. Een deel van dit prepolymeer werd in ethanol (-70°C) geprecipiteerd uit een oplossing in chloroform en onder verminderde druk bij kamertemperatuur gedroogd.

20 (b) Bereiding van L-lysine-ethylester-diisocyanaat

Men zette L-lysine monohydrochloride (verkrijgbaar bij Janssen Chemical, België) om in L-lysine-ethylester-di-25 hydrochloride door in ethanol onder terugvloeikoeling te koken terwijl HC1 gas door de oplossing werd geleid.

Door fosgenering van dit L-lysine-ethylester-dihydrochloride in ortho-dichlorobenzeen gedurende ca. 8 uur bij 100-110°C werd L-lysine-ethylester-diisocyanaat verkregen, dat 30 door vacuumdestillatie werd gezuiverd (kookpunt 125°C bij 0,1 mm Hg).

(c) Vorming van het polyurethaan netwerk 35 Men verknoopte L-lactide/e-caprolacton copolyester .8705115 -9- prepolymeren door behandeling met L-lysine-ethylester-diiso-cyanaat in tolueen. De verknoping van glycolide/ε-capro-lacton copolyester prepolymeren werd uitgevoerd in dichloro-methaan. De molverhouding van hydroxylgroepen tot isocyanaat-5 groepen bedroeg 1. Door een reactie van één dag bij kamertemperatuur onder stikstof in een Petri-schaal en een na-harding van 3 uur bij 100-110°C werden dunne films verkregen. De elastische, transparante films werden onder verminderde druk bij 50°C gedroogd.

10 Poreuze films met een poriënvolume van ca. 85% werden verkregen door op de bovenstaand aangegeven wijze een visceuze suspensie van prepolymeer, diisocyanaat, oplosmiddel en een hoeveelheid droog NaCl poeder met variabele deeltjesgrootte uit te harden en het zout 15 door wassen van het NaCl-polymeer mengsel met water te verwijderen.

(d) Resultaten 20 De gel-gehaltes (% w/w) werden bepaald door de netwerken te extraheren met chloroform. De geëxtraheerde netwerken werden gedurende enkele dagen onder verminderde druk bij 50°C gedroogd.

Zwellingsproeven werden aan de geëxtraheerde 25 netwerken uitgevoerd bij kamertemperatuur in chloroform.

De zwellingsgraad werd berekend uit de gewichtstoename na de opzwelling, gebruikmakend van de dichtheden van chloroform (p = 1,48 g/cm3) en de droge geëxtraheerde netwerken (p= 0,90 - 0,95 g/cm3).

30 Een thermische analyse van de netwerken werd uitgevoerd met behulp van een Perkin-Elmer DSC-7, welke gecalibreerd was met door de l.C.T.A. (International Confederation for Thermal Analysis) gewaarmerkte referentiematerialen en gebruikt werd met een aftastsnelheid van 35 10°C/min.

.8703115 c « -10-

Mechanische eigenschappen werden bij kamertemperatuur bepaald met behulp van een Instron (4301) trekbank voorzien van een ION belastingscel, met een treksnelheid van 12 mm/min. Uit al dan niet geëxtraheerde dunne films 5 werden hiervoor monsters gesneden van 15 x ca. 0,75 x ca. 0,25 mm.

Voor de poreuze materialen werd de microstructuur onderzocht met behulp van een I.S.I.-DS130 scanning-elektro-nenmicroscoop.

10 De resultaten van de bovenstaand beschreven onderzoeken, met uitzondering van het elektronenmicroscopische onderzoek, zijn in onderstaande tabel samengevat.

Polyesterurethaan netwerk gegevens 15 polyurethaan prepolymeer T (°C) gel trek- zwellings- , a) , ^ -i „ b) ° gehal- breuk- sterkte _ ,c) netwerk ketenlengte &te rek graad (%) (%) 20 1 2,1 91 300 8 6.3 2 8,2 400 30-36 2,70 3 7,7 95 300 11-12 6.3 25 4 8,3 425 28-34 3,05 5 - 94,2 350 16-20 9,5 6 2,3 500 40 4,75 30 1 = myo-inositol/glycolide/e-caprolacton-prepolymeer + L-lysine-ethylesterdiisocyanaat 2 = geëxtraheerd netwerk 1 3 = geprecipiteerd myo-inositol/glycolide/ε-caprolacton- 35 prepolymeer + L-lysine-ethylesterdiisocyanaat .8703115 -11- 4 = geëxtraheerd netwerk 3 5 = myo-inositol/L-lactide/e-caprolacton-prepolymeer + L-lysine-ethylesterdiisocyanaat 6 = geëxtraheerd netwerk 5 5 ^ ketenlengte = hoeveelheid lactonen (L-lactide, glycolide, ε-caprolacton) per OH groep, berekend uit de gebruikte hoeveelheid myo-inositol 10 in chloroform, 20 °C.

In fig. 1 worden de stress-strain krommen voor de glycolide/e-caprolacton copolyesterurethaan netwerken vóór (stippellijn) en na (getrokken lijn) extractie met chloroform, in concreto de netwerken 3 en 4 van de tabel, getoond.

Alle polyurethaan netwerken vertoonden een rub-ber-achtig gedrag, waarbij de geëxtraheerde polyurethaan 20 netwerken betere mechanische eigenschappen, een hogere breukrek en een hogere treksterkte (30-40 MPa) vertoonden dan de niet-geëxtraheerde netwerken.

. 87031 15

Claims (22)

1. Biodegradeerbaar polyurethaan op basis van een polyol prepolymeer en een polyisocyanaat, met het kenmerk, dat het polyisocyanaat een L-lysine derivaat met ten minste 2 isocyanaatgroepen is.

2. Polyurethaan volgens conclusie 1, waarbij het polyol prepolymeer een polyesterpolyol prepolymeer is.

3. Polyurethaan volgens conclusie 1 of 2, waarbij het L-lysine derivaat voldoet aan de struktuurformule OCN-CH-COOR 10 (£h2)4 NCO waarin R een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn door een of meer 15 isocyanaatgroepen en/of in de polyurethaan vormingsreactie inerte groepen, zoals alkoxygroepen.

4. Polyurethaan volgens conclusie 2 of 3, waarbij het polyesterpolyol prepolymeer een polyesterdiol prepolymeer is en het L-lysine derivaat ten minste 3 isocyanaat- 20 groepen bevat.

4 -12- CONCLPSIES

5. Polyurethaan volgens conclusie 4, waarbij het L-lysine derivaat de verbinding L-lysine-aminoethylester-triisocyanaat is met de struktuurformule 0CN-<jÜH-C00 (CH2) 2NC0 25 (CH2)4 NCO

6. Polyurethaan volgens conclusie 4 of 5, waarbij het polyesterdiol prepolymeer verkregen is door een 30 ring-openings-polymerisatiereactie van L-lactide, glycolide, en/of een of meer lactonen, zoals e-caprolacton en δ-valero-lacton, desgewenst met een diol. . 87 03 1 15 -13- «

7. Polyurethaan volgens conclusie 4 of 5, waarbij het polyesterdiol prepolymeer verkregen is door een ring-openings-polymerisatiereactie van L-lactide en/of glycolide met een of meer lactonen, zoals ε-caprolacton 5 en δ-valerolacton, en desgewenst met een diol.

8. Polyurethaan volgens conclusie 2 of 3, waarbij het polyesterpolyol prepolymeer ten minste 3 hydroxylgroepen bevat en het L-lysine derivaat een L-lysine diisocyanaat is.

9. Polyurethaan volgens conclusie 8, waarbij het L-lysine diisocyanaat de verbinding L-lysine-ethylester-di-isocyanaat is met de struktuurformule 0CN-<jJH-C00C2 h5 (fH2)4

10. Polyurethaan volgens conclusie 8 of 9, waarbij het polyesterpolyol prepolymeer verkregen is door een ring-openings-polymerisatiereactie van L-lactide, glycolide, 20 en/of een of meer lactonen, zoals ε-caprolacton en δ-valerolacton, met een polyol dat ten minste 3 hydroxylgroepen bevat.

11. Polyurethaan volgens conclusie 8 of 9, waarbij het polyesterpolyol prepolymeer verkregen i's door een 25 ring-openings-polymerisatiereactie van L-lactide en/of glycolide met een of meer lactonen, zoals ε-caprolacton en δ-valerolacton, en met een polyol dat ten minste 3 hydroxylgroepen bevat.

12. Polyurethaan volgens conclusie 10 of 11, waarbij 30 het polyol een cyclisch polyol met ten minste 3 hydroxylgroepen is.

13. Polyurethaan volgens conclusie 12, waarbij het cyclische polyol myo-inositol is.

14. Polyurethaan volgens conclusie 1, waarbij het 35 polyol prepolymeer een polyesterpolyol prepolymeer is, . 87031 15 & ; -14- verkregen door een ring-openings-polymerisatiereactie * van L-lactide of glycolide met ε-caprolacton en met myo-inositol, en het L-lysine polyisocyanaat de verbinding L-lysine-ethylester-diisocyanaat is.

15. Polyurethaan volgens een van de voorgaande conclu sies , bestaande uit een poreus netwerk.

15 NCO

16. Polyurethaan volgens conclusie 15, verkrijgbaar door de reactie tussen polyesterpolyol prepolymeer en L-lysine polyisocyanaat uit te voeren in tegenwoordigheid 10 van een zout, zoals natriumchloride, en dit zout later, bijvoorbeeld door behandeling met water, te verwijderen waardoor poriën achterblijven.

17. Polyurethaan volgens een van de voorgaande conclusies, waarbij het polyester-polyol prepolymeer met behulp 15 van een non-solvent, zoals ethanol, is neergeslagen uit een oplossing van het prepolymeer in een organisch oplosmiddel, zoals chloroform.

18. Voortbrengselen, geheel of gedeeltelijk bestaande uit een polyurethaan volgens een van de voorgaande conclu- 20 sies.

19. Velvormige biomedische voortbrengselen zoals kunsthuid, wondafdekking, e.d. en buisvormige biomedische voortbrengselen zoals kunstaders, aderverbindingsstukken, zenuwverbindingsstukken, e.d., geheel of gedeeltelijk 25 bestaande uit een polyurethaan volgens een van de conclusies 1-17.

20. Biomedische voortbrengselen volgens conclusie 19, welke een of meer lagen van een poreus polyetherurethaan alsmede een of meer lagen van een polyurethaan volgens 30 een van de conclusies 1-17 omvatten.

21. Polyesterpolyol prepolymeer op basis van (1) een cyclische polyhydroxyverbinding met ten minste 3 functionele hydroxylgroepen, (2) L-lactide en/of glycolide, en (3) een of meer lactonen, zoals ε-caprolacton en 35 <5-valerolacton. .8703115 i'· -15-

22. Polyesterpolyol prepolymeer volgens conclusie 21, waarbij de cyclische polyhydroxyverbinding myo-inositol is.

22. Polyesterpolyol prepolymeer volgens conclusie 21 5 of 22, waarbij het lacton ε-caprolacton is. . 87031 15