CN1950098B - 生物可降解聚氨酯和聚氨酯脲 - Google Patents

生物可降解聚氨酯和聚氨酯脲 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物相容、生物可降解的热塑性聚氨酯或聚氨酯/脲，其包含异氰酸酯、多元醇和常规扩链剂和/或具有可水解连接基团的扩链剂，以及其在组织工程和组织修复应用中、尤其是作为支架和支架涂层的用途。

Description

生物可降解聚氨酯和聚氨酯脲
技术领域
本发明涉及生物可降解、可加工和优选热塑性的聚氨酯或聚氨酯脲及其制备方法。该聚合物是生物可降解、可加工和优选热塑性的，这使其可用于生物医学应用，包括例如用于组织工程应用的支架制造中。本发明具体涉及该聚氨酯和聚氨酯/脲在使用快速成形技术制造支架中的用途。 
背景技术
生物可降解的合成聚合物在包括组织修复的各种生物应用中提供优于其它材料的大量优点。例如，对于在组织工程中研发支架而言，关键优点包括调节力学性能和降解动力学以适合各种应用的能力。简单和常规制造具有类似于器官或部分器官的尺寸和形状的支架例如有助于组织工程技术以研发利用生物反应器的体内或体外的此类器官。同样，可以制造具有适当力学性能的支架并将其植入体内以帮助修复受损组织，例如冠状动脉和其它血管中的内支架。例如，制作成冠状动脉内支架的生物可降解支架可在愈合过程中支撑血管，并在血管修复之后降解并从体内释放。 
合成聚合物也在组织工程应用中具有吸引力是因为它们可以被制造成具有引导组织生长所需的孔形态特征的各种形状。此外，聚合物可被设计成具有化学官能团，所述官能团可例如诱导组织生长或用来使聚合物适应所述应用。 
本领域中研究的绝大多数生物可降解聚合物属于聚酯家族。其中，聚(α-羟基酸)例如聚乙醇酸、聚乳酸及其一系列共聚物在历史上已经包含了大多数生物可降解聚酯的已公开材料并且具有在大量临床应用中用作合成生物可降解材料的长久历史。最为广泛地用作支架的是聚乙醇酸、 聚乳酸及其共聚物、聚对-二氧杂环己烷以及三亚甲基碳酸酯与乙交酯的共聚物。其主要应用包括作为可再吸收的缝合线、药物递送系统和矫形固定装置如钉、棒和螺钉。在合成聚合物家族中，聚酯对于这些应用具有吸引力的原因是(i)其易于通过酯键的水解而降解，(ii)在某些情况下，降解产物可通过新陈代谢途径被再吸收和(iii)调整结构以改变降解速率的潜力。 
最近，在寻找修复由于受伤/疾病而受损的组织和器官的组织工程解决方案中的兴趣已经被引导到满足多种苛刻要求的新型可降解聚合物的开发上。这些要求包括从聚合物支架在组织生长期间提供机械支撑和逐渐降解成生物相容性产物的能力到更多的苛刻要求，例如引入例如药物、细胞和生长因子以及提供细胞传导和诱导环境以及促进愈合过程的能力。可将抑制炎症反应和促进愈合过程的药物引入生物可降解聚合物支架或作为所述支架表面上的药物洗脱涂层。许多目前可使用的可降解聚合物不满足用于这些应用的所有要求。聚酯和酯家族的大多数生物可降解聚合物例如在本质上是疏水的，因而只有有限数量的药物可被引入到该聚合物中。 
具体而言，为了开发用于经透皮介入来治疗冠状动脉疾病的生物可降解内支架和内支架涂层而寻找具有合适力学性能的生物可降解合成聚合物。内支架提供对血管的机械支撑并保持内腔张开至其正常直径，同时进行组织生长以修复受损的血管壁。目前使用金属如不锈钢或镍钛合金制造内支架，并且一旦使用该内支架就永久保留在血管内。生物可降解聚合物具有一旦血管被修复即可通过聚合物降解和再吸收而从血管中移除的优点。这使得被修复的血管不含有异物材料并允许未来根据需要重新植入内支架。生物可降解聚合物还可用于递送药物例如西罗莫司、依维莫司和紫杉醇D-放线菌素，所有这些药物都有助于通过抑制血小板激活、抑制炎症反应和促进愈合来防止形成内膜增生。 
已经深入研究了由合成和天然聚合物制造的用于矫形修复的支架和陶瓷。使用支架具有优点，例如产生合适的孔结构的能力和使尺寸、形 状和力学性能匹配各种应用的能力。然而，使用已知支架材料的少数主要缺点在于使这些支架成型以配合具有复杂几何形状的孔洞或缺陷、结合至骨组织和引入细胞、药物和生长因子以及要求进行开放手术。 
用于制造生长细胞的支架和生物可降解内支架和内支架涂层的最常见合成聚合物是聚酯家族。例如，聚乙醇酸和聚乳酸是最通常使用的聚合物，因为其相对容易在水解条件下降解和将降解产物再吸收到体内。然而，这些聚合物有很多缺点，包括快速丧失力学性能、长降解时间、加工困难和降解产物的酸性导致组织坏死。当这些聚合物用于生物可降解内支架时，其不得不在使用过程中加热至高达70℃的温度，这会导致细胞损伤。 
目前用于合成三维生物可降解组织工程支架的常用方法包括：成孔剂浸出、气体发泡、相分离和使用无纺筛网。所有这些方法包括如下缺点： 
●它们需要模具来成型支架-成本高并且仅可生产单一形状； 
●这些方法很少提供或无法控制孔的取向和相互连通程度； 
●通常聚合物皮层形成在模制支架上(即使支架是多孔的)，这可能 需要深入的合成后处理；和 
●某些支架制造方法例如相分离和成孔剂浸出经常涉及使用不希望 的有毒有机溶剂。 
可控快速成形(rapid prototyping)方法可以解决这些问题。模具形状可通过计算机设计快速改变，方向和孔隙度可限定至精确水平，在生产中不形成聚合物皮层并且该过程是无溶剂的。例如，当制造支架如内支架时，该过程可改进为将具有聚合物条的网格状布置沉积成满足内支架设计的尺寸和图案。随后，可利用该网格结构制造内支架。作为选择，该网格结构可沉积在旋转的心轴上，从而经一次操作制造内支架。 
市场上存在大量可得到的不同的快速成形机。 
可用于这种快速成形设备的合成聚合物需要满足特定的性能要求，包括熔体加工特性、力学性能和其它性能。例如，在熔融沉积造型(FDM) 应用中，聚合物必需能够被熔体加工成适合具体FDM装置的挤出速率的合适直径的纤丝。 
大多数合成生物可降解聚合物不满足必要的性能要求。文献综述指出在生物可降解聚合物中，仅有聚(ε-己内酯)满足某些要求。新加坡国立大学的Hutmacher等(Biomaterials，24：4445-4448，2003)报道使用聚(ε-己内酯)(PCL)(MW 80000)制造组织工程支架。他们还报道在PCL中使用羟基磷灰石作为填料(Schantz等，Materials Science andEngineering 20：9-17，2002)来制造用于骨组织应用的3D构造。来自诺丁汉大学的小组(Christian等，Composites：Part A，32：969-976，2001)的报道讨论了在MDM(材料沉积造型)过程中用长玻璃纤维浸渍PCL来制造支架。具有互通孔的生物可降解结构的商业市场非常大并且成长迅速。一种可得到的产品是 泡沫，其基于聚氨酯但是对孔隙度、孔取向和孔形态的控制较少，并且仅可以得到为小泡沫碟(除特别订单外)。 
可使用快速成形技术例如FDM制造生物可降解支架的聚合物需要满足一系列标准，包括： 
●聚合物必须是热塑性的； 
●聚合物必须可挤出； 
●纤丝必须具有力学强度和具有低熔体粘度(高熔体流动指数)；和 
●聚合物必须是生物可降解和生物相容性的(例如含有易于水解的 基团和具有无毒的降解产物)。 
简而言之，使用快速成形机制造多孔、高度可控和互通的组织工程结构要求各种技术的复杂组合，所述技术包括聚合物化学、聚合物加工、快速成形和组织工程，因此特别复杂。 
因此，需要这样的生物相容性和生物可降解的聚合物，其可使用包括快速成形以及基于热和溶剂的方法加工以制造用于包括组织工程的各种生物医学应用的支架和涂层。 
因而，本发明的一个目的是开发具有适合用于快速成形技术的性能 的聚合物，其反过来将能够制造用于组织生长和修复疗法及技术的具有复杂结构的三维支架，包括制造内支架和用于药物递送的内支架涂层。 
发明内容
为此，提供一种生物相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯/脲，其包含异氰酸酯、多元醇和常规扩链剂和/或具有可水解连接基团的扩链剂，其中所述扩链剂选自二元醇和二硫醇。优选异氰酸酯是二异氰酸酯。该聚氨酯或聚氨酯/脲还可仅使用二异氰酸酯和扩链剂制备，其中这种情况下的扩链剂具有既是常规扩链剂又是多元醇的双重功能。优选聚氨酯或聚氨酯/脲是热塑性的。 
优选本发明的生物相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯/脲具有以下通式 
Figure DEST_PATH_GA20180529200580014001001D00011
其中R1来自异氰酸酯，R2来自扩链剂，R3来自软段多元醇。变量“n”代表硬段的平均重复单元数。变量“p”正比于聚合物分子量并且包括硬段重复单元和软段。 
本说明书中，术语“多元醇”是指具有至少两个或更多可与异氰酸酯基团反应形成氨酯基团的羟基官能团的分子。多元醇的实例包括但不限于二元醇、三元醇和诸如大分子二元醇的多元醇。优选多元醇的分子量为200-1000、更优选200-600、甚至更优选200-400。多元醇可通过例如羟基、硫醇或羧酸基团封端。 
适合制备本发明的聚氨酯或聚氨酯/脲的异氰酸酯选自任选取代的脂肪族、芳香族和受阻的异氰酸酯。 
本说明书中，术语“扩链剂”是指具有两个或更多可对异氰酸酯反应的官能团并且分子量低于350的低分子量化合物。扩链剂包括具有可降解臂的官能单体。可使用扩链剂以将可容易降解的硬段组分引入聚氨酯或聚氨酯/脲结构中。引入此类扩链剂允许制备具有较少降解产物的可 容易降解的聚氨酯。例如，基于赖氨酸二异氰酸乙酯和乙醇酸基多元醇以及扩链剂的聚氨酯降解成可生物再吸收的乙醇酸、赖氨酸、乙二醇和乙醇。 
根据本发明的“可降解臂”是可以成为部分扩链剂的任意分子部分，当生物相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯/脲在体内降解时，优选所述分子部分结构是生物相容的和可生物再吸收的。 
根据本发明的“硬段”聚合物是使共聚物具有由于所选扩链剂和异氰酸酯的性质而得到的物理强度的聚合物。 
根据本发明的优选实施方案，硬段占聚氨酯或聚氨酯/脲的20-100wt％。当硬段占100wt％时，扩链剂具有既是常规扩链剂又是多元醇的双重功能。 
在本说明书中，术语“包含”用于说明存在的状态特征、整体、步骤或组分，但不排除存在或增加一个或多个其它特征、整体、步骤、组分或其集合。 
已经发现根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲形成可用作组织工程支架的多孔或无孔交联或线型聚合物，并且可用于包括FDM的快速成形技术中。还发现特定的根据本发明的生物可降解聚氨酯表现出室温至37℃之间的玻璃化转变温度。该性质可用于在FDM设备中挤出硬材料(20℃下进行)，其在体内将软化并甚至变成弹性体或者同时在37℃的生理温度下在生物反应器中的支架上生长细胞。这对于软组织应用而言也是非常有用的性质。 
聚氨酯和聚氨酯/脲可进行灭菌而不损害其物理和化学特性，优选使用γ辐射来确保无菌。 
聚氨酯和聚氨酯/脲中可引入生物和无机组分，所述组分根据其辅助体内组织修复或产生适用于快速成形目的的特定物理特性的能力而选择。当固化时，根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲形成生物可降解的生物相容性支架，其可以是多孔的和含有互穿聚合物网络，以便能够包合生物和无机组分。这些生物和无机组分优选选自细胞、祖细胞、生长因子、 支持细胞生长的其它组分、药物、磷酸钙、羟基磷灰石、透明质酸、磷酸三钙纳米颗粒和羟基磷灰石型填料、粘合剂包括纤粘蛋白、胶原和转谷氨酰胺酶系统、表面活性剂包括硅氧烷表面活性剂、二氧化硅颗粒、粉末二氧化硅、可用于在聚氨酯中种植细胞的中空纤维、和其它成孔剂包括例如明胶珠。生物和无机组分的含量可根据需要来确定，尤其是在活的添加剂如细胞和祖细胞的情况下。至少20w/w％量是可以接受的。 
本发明还提供生物可降解的生物相容性聚合物支架，其包含固化的生物相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯/脲，其为异氰酸酯、多元醇和常规扩链剂和/或具有可水解连接基团的扩链剂的反应产物。 
在根据本发明的该方面的生物可降解的生物相容性聚合物支架中，异氰酸酯优选是二异氰酸酯。支架还可以使用二异氰酸酯和扩链剂制备，其中扩链剂具有常规扩链剂和多元醇的双重功能。优选异氰酸酯选自任选取代的脂肪族、芳香族和受阻的异氰酸酯。 
支架可优选引入生物和无机组分，其希望选自细胞、祖细胞、生长因子、支持细胞生长的其它组分、药物、磷酸钙、羟基磷灰石、透明质酸、磷酸三钙纳米颗粒和羟基磷灰石型填料、粘合剂包括纤粘蛋白、胶原和转谷氨酰胺酶系统、表面活性剂包括硅氧烷表面活性剂、二氧化硅颗粒、粉末二氧化硅、可用于在聚氨酯中种植细胞的中空纤维、和其它成孔剂包括例如明胶珠。生物和无机组分的含量可根据需要来确定，尤其是在活的添加剂如细胞和祖细胞的情况下。至少20w/w％量是可以接受的。 
优选根据本发明该方面的固化支架具有0.05-100MPa的压缩强度。支架的压缩强度随其孔隙率和所加入的生物组分而变化。优选支架具有100-500微米尺寸的孔，更优选150-300微米。 
更优选的是，多孔支架种植有所选的活生物组分或药物，从而帮助所治疗患者的组织修复过程。如此选择的生物组分可以是细胞、祖细胞、生长因子、支持细胞生长的其它组分。合适的细胞可包括成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞或其它前体细胞。合适的药物是有助于所关注的组 织工程应用的任意药物。 
在本发明的一个优选实施方案中，支架是用于治疗冠心病的生物可降解内支架。 
在本发明的另一方面，根据本发明的生物可降解的生物相容性聚氨酯或聚氨酯/脲被用作冠心病治疗中的内支架涂层。 
在本发明的另一方面，提供根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲在快速成形技术例如熔融沉积造型中的用途。 
在本发明的另一方面，提供根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲在需要治疗的患者的组织修复或组织工程中的用途，所述用途包括将支架插入所述患者体内，所述支架是通过快速成形技术例如但不限于熔融沉积造型所制备的所述根据本发明的生物相容、生物可降解聚氨酯或聚氨酯/脲的固化最终产品。聚氨酯或聚氨酯/脲可优选包括帮助例如修复受损骨或软骨的添加剂或药物，例如细胞、祖细胞、生长因子或其它合适的材料或其它添加剂，例如用于药物递送的药物。所用的生物添加剂可优选包括成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、纤粘蛋白、胶原、转谷氨酰胺酶系统等。 
本发明还提供根据本发明的生物相容、生物可降解的聚氨酯和聚氨酯/脲作为组织工程支架用于辅助组织工程应用如骨和软骨修复的用途。 
根据以下对本发明各方面的详细说明，本发明的其它实施方案将显而易见。 
附图说明
图1示出根据实施例1制备的聚氨酯支架的SEM。 
图2示出根据实施例1制备的聚氨酯支架的SEM，但放大倍数更高。 
图3示出实施例1的支架，并证实Z轴上的分层设计和叠层。 
图4示出实施例1的支架，显示具有规则截面的互通孔。 
图5示出光学显微镜下的实施例1支架并证实光学清晰性和融合。 
图6示出光学显微镜下的实施例1支架并证实其中的初级绵羊成纤 维细胞的增殖。 
图7示出光学显微镜下的经9周细胞培养后的实施例9的支架。 
图8示出扫描电子显微镜下的实施例9的支架，证实融合的细胞生长。 
图9示出扫描电子显微镜下的实施例9的支架，证实融合和某些桥接。 
图10示出扫描电子显微镜下的实施例9的支架，证实支架一角通过细胞生长而桥接。 
图11示出扫描电子显微镜下的实施例9的支架，并示出未支撑细胞，图示纤维状细胞外基质。 
具体实施方式
本发明提供聚氨酯和聚氨酯/脲，其特别适用于快速成形技术例如熔融沉积造型，因此具有如本说明书前述中的具体特性。 
在优选形式中，本发明提供一种生物相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯/脲，其包含二异氰酸酯、分子量200-600的多元醇和常规扩链剂和/或具有可水解连接基团的扩链剂。 
适用于制备根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲的异氰酸酯包括但不限于以下化合物： 
MLDI-赖氨酸二异氰酸甲酯 
Figure S05814001020061102D000092
ELDI-赖氨酸二异氰酸乙酯 
BDI-丁烷二异氰酸酯 
Figure S05814001020061102D000102
HDI-六亚甲基二异氰酸酯 
H12MDI-4，4’-亚甲基-二(环己基异氰酸酯) 
可用于制备本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲的多元醇或“软段”最优选具有200-400的分子量。本发明中的多元醇结构优选为： 
其中h和/或k可等于0(例如在二聚体情况下，如h＝0，j＝1和k＝1)或为整数，j也为整数，R”和R”’相互独立地为氢、羟烷基、氨基烷基(伯和仲)或羧烷基，R和R’不能为氢，但可以是线型或支化烷基、烯基、氨基烷基、烷氧基或芳基。整个结构的分子量更优选为120-400。较不优选的是分子量可至多为2000，更加不优选超过2000。合适的软段的四个实例如下： 
●聚(ε-己内酯)二醇，MW 400(来自实施例1)：其中R是(CH2-CH2)， R’是(CH2)5，R”和R”’都是H，j＝1且(h+k)＝2.96 
●(乙醇酸-乙二醇)二聚体(来自实施例8)：其中R是(CH2-CH2)， R’是(CH2)，R”和R”’都是H，j＝1且(h+k)＝1 
●聚(乙二醇)，MW 400(来自实施例4)：其中h＝0，k＝0，j＝约13， R是(CH2-CH2)，R”和R”’都是H 
●双(3-氨基丙基)封端的聚(乙二醇)(Aldrich)：其中R是(CH2-CH2)， R”和R”’都是-(CH2)3NH2，j＝34且(h+k)＝0。 
R和R’之一或二者可含有非线型结构，例如当R’＝(CH2CHCH3)时，其为乳酸。但是，R和R’应该优选不含有例如OH和NH2的基团，这些基团可能导致交联。合适的化合物包括但不限于以下聚酯多元醇： 
PGA-聚乙醇酸二醇，其中R通常是-(CH2-CH2)- 
PLA-聚乳酸二醇，其中R通常是-(CH2-CH2)- 
PCL-聚(ε-己内酯)二醇，其中R通常是-(CH2-CH2)- 
PEG-聚乙二醇 
可作为软段的其它多元醇的实例包括聚(4-羟基丁酸酯)二醇(P4HB二醇)、聚(3-羟基丁酸酯)二醇(P3HB二醇)、聚丙二醇和前述多元醇的任意共聚物，包括PLGA二醇、P(LA/CL)二醇、P(3HB/4HB)二醇。 
根据本发明的扩链剂是具有两个或更多官能团的任意低分子量分子，所述官能团与二异氰酸酯反应时形成氨酯或脲键。优选扩链剂是双官能度的，这种扩链剂的实例是二元醇、二硫醇、二胺、氨基醇和二羧酸。二元醇还相对无毒并可在降解时再吸收或从体内排出，其实例包括乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、GA-EG 二聚体、LA-EG二聚体、包括LA和/或GA和EG组合的三聚体和低聚二元醇例如二聚体和三聚体。可用的胺的实例包括丁二胺和乙醇胺。引入硬段，则这些扩链剂增加降解。硬段中酯的降解远快于氨酯键的降解。示出以下扩链剂： 
Figure 270458DEST_PATH_G200580014001001D00021
可降解二醇扩链剂EG-GA二醇，MW～120 
Figure 187599DEST_PATH_G200580014001001D00022
可降解扩链剂EG-LA二醇，MW～134 
可降解二醇扩链剂EG-4HB二醇，MW～148 
根据本发明制备的优选聚氨酯和聚氨酯/脲可使用PCL二醇、PGA二醇、PLA二醇或PEG二醇和HDI/EG作为硬段。另一根据本发明的优选聚氨酯或聚氨酯/脲包括聚(4-羟基丁酸酯)的二醇或其共聚物，以得到改进的性能和降解速率的范围。 
根据本发明，本发明的聚氨酯或聚氨酯/脲的单体单元优选通过本体聚合反应，形成直链聚(酯-氨酯)嵌段共聚物。催化剂如丁氧钛、Tyzor-LA、辛酸亚锡、丙酮酸乙酰亚铁、甲基氧化镁、辛酸锌、2-乙基己酸锰，胺催化剂可根据需要用于该聚合反应中。聚合后的聚合物中重复单元的通式为： 
Figure 362545DEST_PATH_G200580014001001D00024
其中R1来自二异氰酸酯，例如六亚甲基二异氰酸酯。R2来自低分子量二 醇扩链剂，例如乙二醇。R3来自软段二醇，例如PCL二醇(MW 400)。变量“n”代表硬段中平均重复单元数。变量“p”正比于聚合物分子量并且包括硬段重复单元和软段。 
在本发明优选实施方案中，硬段占聚氨酯/聚氨酯/脲的20-100wt％。更优选硬段占60-70wt％。多元醇和扩链剂可以是相同的化合物，这对应于硬段占聚氨酯/聚氨酯/脲的100wt％时的实施方案。已经发现对于材料必须具有合理高比例的硬段以具备通过FDM挤出的足够性能和合理高的熔体流动指数。 
实施例 
以下实施例并非用来限制本发明，相反说明本发明的宽广本质及其实用性。 
实施例1-12TM4(65％硬段，35％PCL二醇400)的制备。 
材料：将来自ERA Polymer Pty的PCL二醇(分子量402.1)在90℃下真空(0.1托)干燥4小时。将乙二醇(Aldrich)在90℃下真空(0.1托)脱气3小时并且HDI(Aldrich)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于PCL二醇、EG和HDI的混合物的聚氨酯组合物。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。 
将PCL(25.000g)和EG(9.696g)和辛酸亚锡(0.0714g)的混合物装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将HDI(36.732g)称重装入单独的湿配衡预干燥聚丙烯烧杯中并加入到PCL/EG/辛酸亚锡烧杯中并手动搅拌直至发生凝胶化(90秒)，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在100℃下固化约18小时。所得聚合物清澈、无色和强韧。 
将固化后的聚合物样品在175℃下模压成1mm厚平板，用于拉伸测试。利用Instron Model 5568万能试验机对从所述板上冲切下来的哑铃状试片进行拉伸测试。 
分析实施例1中制备的材料的力学性能，结果示于表1。 
实施例1a-合成后处理 
使用干净的铁皮剪将固体聚合物片裁成约1cm3的片，在液氮中冷却并利用低温研磨器将其磨成粉末。随后将聚合物粉末在100℃下真空干燥过夜。将聚合物在装配有1.7mm口模的微型挤出机上在180℃和40rpm下挤出。聚合物通过皮带传送器取出并于室温下在空气而不是水浴中冷却。缠绕纤丝并在使用前将其在氮气下、无水环境中保持至少一周。 
聚合物纤丝供应通过FDM设备并且制备小网格，显示该材料适用于FDM。支架通过光学显微镜和SEM来表征，并且显示出具有非常好的精确性和熔接性。已经显示可用于多种市购喷嘴直径。 
机器内部的操作包被温度为25℃，加热区设定在168℃。FDM支架的SEM显微图和光学显微图示于图1-6中。 
实施例2-12TM1(比实施例1软的材料，60％硬段，40％PCL二醇400)的制备 
材料：将来自ERA Polymer Pty的PCL二醇(分子量402.1)在90℃下真空(0.1托)干燥4小时。将乙二醇(Aldrich)在90℃/0.1托下脱气3小时并且HDI(Aldrich)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于PCL二醇、EG和HDI的混合物的聚氨酯组合物。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。 
将PCL(40.0g)和EG(11.663g)和辛酸亚锡(0.100g)的混合物装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将HDI(48.337g)称重装入单独的湿配衡预干燥聚丙烯烧杯中，覆盖并随后加入到PCL/EG/辛酸亚锡烧杯中并手动搅拌直至发生凝胶化(90秒)，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在70℃下固化约18小时。所得聚合物清澈、无色和强韧。 
将固化后的聚合物样品在170℃下模压成1mm厚平板，用于拉伸测 试。利用Instron Model 5568万能试验机对从所述板上冲切下来的哑铃状试片进行拉伸测试。 
分析实施例2中制备的材料的力学性能，结果示于表1。 
实施例2a-合成后处理 
使用干净的铁皮剪将固体聚合物片裁成约1cm3的片，在液氮中冷却并利用低温研磨器将其磨成粉末。随后将聚合物粉末在70℃下真空干燥过夜。将聚合物在装配有1.7mm口模的微型挤出机上在175℃和35-40rpm下挤出。在转动轴上取出聚合物并于室温下在空气而不是水浴中冷却。缠绕纤丝并在使用前将其在氮气下、无水环境中保持至少一周。 
聚合物纤丝供应通过FDM设备并且制备小网格，显示该材料适用于FDM。 
实施例3-12TM6(比实施例1硬的材料，70％硬段，30％PCL二醇400)的制备 
材料：将来自ERA Polymer Pty的PCL二醇(分子量402.1)在90℃下真空(0.1托)干燥4小时。将乙二醇(Aldrich)在90℃/0.1托下脱气3小时并且HDI(Aldrich)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于PCL二醇、EG和HDI的混合物的聚氨酯组合物。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。 
将PCL(21.0g)和EG(10.840g)和辛酸亚锡(0.070g)的混合物装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将HDI(38.160g)称重装入单独的预干燥聚丙烯烧杯中，并加入到PCL/EG/辛酸亚锡烧杯中并搅拌直至发生凝胶化(60秒)，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在100℃下固化约18小时。所得聚合物清澈、无色和强韧。 
将固化后的聚合物样品在175℃下模压成1mm厚平板，用于拉伸测试。利用Instron Model 5568万能试验机对从所述板上冲切下来的哑铃 状试片进行拉伸测试。 
分析实施例3中制备的材料的力学性能，结果示于表1。 
实施例3a-合成后处理 
使用干净的铁皮剪将固体聚合物片裁成约1cm3的片，在液氮中冷却并利用低温研磨器将其磨成粉末。随后将聚合物粉末在70℃下真空干燥过夜。将聚合物在装配有1.7mm口模的微型挤出机上在175℃和40rpm下挤出。在转动轴上取出聚合物并于室温下在空气而不是水浴中冷却。缠绕纤丝并在使用前将其在氮气下、无水环境中保持至少一周。 
聚合物纤丝供应通过FDM设备并且制备小网格，显示该材料适用于FDM。 
实施例4-14TM12(软段变为PEG二醇)的制备 
材料：将来自Aldrich的PEG二醇(分子量394.7)在90℃下真空(0.1托)干燥4小时。将乙二醇(Aldrich)在90℃/0.1托下脱气3小时并且HDI(Aldrich)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于PEG二醇、EG和HDI的混合物的聚氨酯组合物。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。 
将PEG(20.000g)和EG(7.715g)和辛酸亚锡(0.0571g)的混合物装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖上铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将HDI(29.428g)称重装入单独的预干燥聚丙烯烧杯中，并加入到PEG/EG/辛酸亚锡烧杯中并搅拌直至发生凝胶化(150秒)，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在70℃下固化约18小时。所得聚合物清澈、无色和强韧。 
将固化后的聚合物样品在150℃下模压成1mm厚平板，用于拉伸测试。利用Instron Model 4032万能试验机对从所述板上冲切下来的哑铃状试片进行拉伸测试。 
实施例4a-合成后处理     
使用干净的铁皮剪将固体聚合物片裁成约1cm3的片，在液氮中冷却并利用低温研磨器将其磨成粉末。随后将聚合物粉末在100℃下真空干燥过夜。将聚合物在装配有1.7mm口模的微型挤出机上在150℃和40rpm下挤出。通过皮带传送器取出聚合物并于室温下在空气而不是水浴中冷却。缠绕纤丝并在使用前将其在氮气下、无水环境中保持至少一周。 
聚合物纤丝供应通过FDM设备并且制备小网格，显示该材料适用于FDM。支架通过光学显微镜和SEM来表征，并且显示出具有非常好的精确性和熔接性。已经显示可用于多种市购喷嘴直径。 
机器内部的操作包被温度为25℃，加热区设定在168℃。实施例5-14TM3-1(使用不同的二异氰酸酯-MLDI)的制备 
材料：将来自Aldrich的PEG二醇(分子量394.7)在90℃下真空(0.1托)干燥4小时。将乙二醇(Aldrich)在90℃/0.1托下脱气3小时。赖氨酸二异氰酸甲酯MLDI(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd.)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于PEG二醇、EG和HDI的混合物的聚氨酯组合物。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。 
将PEG(12.814g)和EG(16.380g)和辛酸亚锡(0.0992g)的混合物装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖上铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将MLDI(70.00g)称重装入单独的预干燥聚丙烯烧杯中，并加入到含有PEG/EG/辛酸亚锡混合物的烧杯中并搅拌直至发生凝胶化(约300秒)，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在70℃下固化约18小时。所得聚合物清澈、稍微带金色和强韧。 
将固化后的聚合物样品在175℃下模压成1mm厚平板，用于拉伸测试。 
实施例6-16TM9(使用MLDI和EG的100％硬段)的制备 
材料：将EG(Aldrich)在90℃/0.1托下脱气3小时。MLDI(KyowaHakko Kogyo Co.Ltd.)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于1∶1比率的MLDI和EG的聚氨酯组合物。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。 
将EG(22.000g)和辛酸亚锡(0.0972g)称重装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将MLDI(75.214g)称重装入单独的预干燥聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下加热至70℃，随后加入到EG/辛酸亚锡中并搅拌直至发生凝胶化(约700秒)，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在70℃下固化过夜约18小时。所得聚合物清澈、金色、非常硬且脆。 
实施例6a-合成后处理 
测量所得材料的熔体流动指数为2.16kg负荷下136g/10分钟。 
实施例7-说明形状记忆效果的12TM19(使用MLDI和2-乙基-1，3-己二醇的100％硬段)的制备 
材料：将2-乙基-1，3-己二醇(Fluka)在90℃/0.1托下脱气3小时。MLDI(Kyowa Hakko Kogyo Co.Ltd.)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于1∶1比率的MLDI和2-乙基-1，3-己二醇的聚氨酯组合物。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。 
将2-乙基-1，3-己二醇(8.269g)和辛酸亚锡(0.021g)称重装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将MLDI(12.000g)称重装入单独的预干燥聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并同样在氮气下加热至70℃，随后加入到2-乙基-1，3-己二醇/辛酸亚锡中并搅拌直至发生凝胶化(约30分钟)，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在70℃下固化过夜约18小时。所得聚合物清澈、金色、非常硬且脆。 
实施例7a-合成后处理 
在Mettler DSC 30上进行DSC，显示Tg为约30℃。当置于室温下时，其为硬且脆，而在手中却可逆地软化并变得有弹性。 
实施例8-可水解扩链剂(15TM7，GA-EG二醇)的制备 
将22.19g乙醇酸(GA)(Sigma)在装配有收集逸出水的顶置侧臂和冷凝器的圆底烧瓶中、在氮气下加热至200℃脱气。18小时后停氮气并施加真空(0.1托)，通过这一阶段，GA已经聚合成白色固体(PGA)。将干燥的乙二醇(EG)(Aldrich)(106g)以约5∶1的比率加入PGA中，以对聚合物进行酯交换。总共回流8小时，随后进行GPC测量直至存在三种主要组分：EG、EG-GA和一些EG-GA-GA。真空移除EG并加热，所得扩链剂用于制备聚氨酯(16TM7)。 
实施例8a-使用可水解扩链剂(来自实施例8的16TM7)制备聚氨酯 
材料：将15TM7(GA-EG二醇扩链剂)在90℃/0.1托下脱气3小时，PCL二醇(MW400)一样处理。HDI(Aldrich)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于80％硬段组成的聚氨酯组合物。保持辛酸亚锡(Aldrich)无水并以收到的状态使用。 
将15TM7(30.73g)和PCL二醇(MW402.099)(20.05g)和辛酸亚锡(0.100g)称重装入100ml预先干燥的聚丙烯烧杯中，覆盖上铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将HDI(49.47g)称重装入单独的预干燥聚丙烯烧杯中，覆盖铝箔并同样在氮气下加热到70℃，随后加入到PCL二醇/15TM7/辛酸亚锡混合物中并搅拌直至发生凝胶化，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在70℃下固化过夜约18小时。所得聚合物略有混浊、硬但有弹性。 
表1-一些具有不同硬段百分比的PCL基聚氨酯的力学性能 
表2-各种材料的熔体流动指数 
计算根据本发明的各种材料的熔体流动指数，以及方便得到的商品材料：丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚酰胺和熔模铸造用蜡(ICW)。为了适合用于FDM，本发明材料优选应该具有类似于或高于商品样品的MFI，材料没有明显降解。 
应该理解本发明的范围不限于本文所述的具体实施例，而是可以延伸至所限定的一般发明概念。实施例不应认为是限制。 
实施例9-支架的细胞相容性 
本实施例说明利用根据本发明制备的聚合物制造的支架的细胞相容性。 
聚合物根据实施例1所述步骤制备，并利用实施例1a中的步骤制造3D支架。 
类似于图1-3中的三维支架种植有从大动脉心瓣膜移植的初级绵羊 成纤维细胞。细胞在Dulbecco’s Modified eagle’s介质(DMEM)中静态培养生长9周。温度37℃，孵育器含有5％CO2(g)。DMEM每5天换一次。9周结束时，利用戊二醛交联支架，随后通过乙醇逐渐脱水并干燥。 
细胞种植的FDM支架的SEM显微图和光学显微图示于图7-11。 
实施例10 
本实施例说明通过改变硬段的重量百分比、软段多元醇的分子量和多元醇类型来制备聚氨酯。二异氰酸酯、多元醇和扩链剂的用量示于表3。以下实施例说明用于制备表3中编号TM1-9的样品的方法。表中的其它材料根据相同的一步聚合过程制备。 
制备TM1-9(50％硬段，50％PCL二醇1000) 
材料：将来自ERA Polymer Pty的PCL二醇(分子量1000)在90℃下真空(0.1托)干燥4小时。将乙二醇(Aldrich)在90℃下真空(0.1托)蒸馏和脱气3小时。eLDI在使用前蒸馏。辛酸亚锡(Aldrich)以收到的状态使用。通过一步本体聚合过程制备基于PCL二醇、EG和eLDI的混合物的聚氨酯组合物。 
将PCL二醇(20.000g)和EG(3.336g)和辛酸亚锡(0.040g)的混合物装入100ml预先干燥的玻璃烧杯中，覆盖铝箔并在氮气下于实验室烘箱中加热至70℃。将ELDI(16.665g)称重装入单独的湿配衡预干燥聚丙烯烧杯中并加入到PCL/EG/辛酸亚锡烧杯中并手动搅拌直至发生凝胶化，此时将粘性混合物倒在特氟隆涂层的金属盘上，在100℃下固化约18小时。所得聚合物清澈、无色且为橡胶状。通过凝胶渗透色谱确定聚合物分子量，表3中报告的结果是相对于聚苯乙烯标样的。 
表3.所制备的各种聚氨酯的配方细节 
Figure S05814001020061102D000221
缩写：eLDI：赖氨酸二异氰酸乙酯，HDI：六亚甲基二异氰酸酯，EG-LA：乙二醇-乳酸酯二醇，TETEG：四甘醇，PCL：聚己内酯二醇，PEG：聚乙二醇，PD：多分散性。 
实施例11-用作内支架涂层 
本实施例说明聚合物可容易地溶解在诸如四氢呋喃的溶剂中并涂覆在不锈钢表面上。 
将聚合物TM1-9、TM1-11、TM1-14、TM1-15和TM-16分别溶解在四氢呋喃中，制备5％、10％和20％的溶液。溶液用来通过浸涂和旋涂(旋涂器：Model WS-400B-6NPP/Lite，Laurell TechnologiesCorporation)涂布在不锈钢取样管上。涂层良好附着在不锈钢上，显示其适合用于涂覆金属表面。这些聚合物同样可溶于诸如氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的溶剂中。 
实施例12 
以下实施例说明利用反应性挤出机(Prosm Model)制备条带、纤维和管。 
在Prism的16毫米L/D＝26∶1双螺杆挤出机上通过二异氰酸酯、聚酯多元醇、乙二醇和催化剂的液体进料来制备聚氨酯。 
使用赖氨酸二异氰酸甲酯(m-LDI)、聚己内酯二醇GMW约426(ERA 2043)、扩链剂乙二醇和催化剂2-乙基己酸亚锡作为试剂制备具有65％和95％硬段重量百分比的聚氨酯。 
异氰酸酯与羟基的比率保持为1∶1，催化剂量为0.1wt％。处理能力为约2g/分钟，反应通过挤出机螺杆速度(用于混合控制)和将温度设定穿过6个单独的料筒区域和口模来控制。基于95％和65％硬段的材料得到良好的管材和纤丝。利用本技术，通过在65％硬段的聚氨酯配方中用三羟甲基丙烷代替40％的乙二醇来制备交联聚氨酯。 
实施例13-15RA40∶ELDI/PEG/EG/TMP-80％硬段 
根据下述一步过程制备交联聚氨酯材料。 
将预干燥(脱气)的大分子二醇PEG(2.5g，MW394.75)、乙二醇(18.77g)、三羟甲基丙烷(1.50g，EG的40mol％)和催化剂二月桂酸二丁基锡(0.1wt％)的混合物称重装入聚丙烯烧杯中。随后将聚合物混合物在70℃、1托真空下脱气约1小时。将ELDI(7.10g)在注射器中称重并加入多元醇混合物中，快速搅拌约3分钟，然后倒入特氟隆涂层金属盘中并在100℃下在8顿标称负载下压制2小时，接着进一步在氮气循环的烘箱中固化16小时。聚合物表现出最大拉伸应力(34±3MPa)、杨氏模量(1.0+0.2MPa)和断裂伸长率(156±32％)。 
实施例14 
将预干燥(脱气)的大分子二醇PEG(10.0g，MW394.75)、乙二醇(7.17g)、和催化剂二月桂酸二丁基锡(0.1wt％)的混合物称重装入聚丙烯烧杯中。随后将聚合物混合物在70℃、1托真空下脱气约1小时。 将ELDI(32.82g)在注射器中称重并加入多元醇混合物中，快速搅拌约3分钟，然后倒入特氟隆涂层金属盘中并在100℃、8顿标称负载下压制2小时，接着进一步在氮气循环的烘箱中固化16小时。GPC显示分子量(MP)112000并且具有最大拉伸应力(10±0.5MPa)、杨氏模量(3.7+0.4MPa)和断裂伸长率(301±6％)。 

Claims (18)

1.一种生物相容、生物可降解、可加工的聚氨酯或聚氨酯/脲，其由异氰酸酯、多元醇和常规扩链剂和/或具有可水解连接基团的扩链剂制备，其中所述具有可水解连接基团的扩链剂是具有两个或更多与所述异氰酸酯反应的官能团并具有低于350的分子量的化合物，所述具有可水解连接基团的扩链剂选自二元醇，并且在所述聚氨酯或聚氨酯/脲的制备中所用的扩链剂仅包含常规扩链剂时，所述多元醇具有以下通式：
其中h和k为整数，但是不同时等于0，j也为整数，R”和R”’相互独立地为氢、羟烷基、伯氨基烷基、仲氨基烷基或羧烷基，R和R’不能为氢，而是线型或支化烷基、烯基、氨基烷基、烷氧基或芳基。
2.根据权利要求1的聚氨酯或聚氨酯/脲，其中所述异氰酸酯是二异氰酸酯，所述多元醇具有200-1000的分子量，所述具有可水解连接基团的扩链剂是具有两个或更多与所述二异氰酸酯反应的官能团的化合物并具有低于350的分子量。
3.根据权利要求1的聚氨酯或聚氨酯/脲，其中所述异氰酸酯选自赖氨酸二异氰酸甲酯、赖氨酸二异氰酸乙酯、丁烷二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯和4，4’-亚甲基-二(环己基异氰酸酯)。
4.根据权利要求1-3中任一项的聚氨酯或聚氨酯/脲，其中所述多元醇选自聚乙醇酸、聚乳酸二醇、聚(ε-己内酯)二醇、聚乙二醇、聚(4-羟基丁酸酯)二醇、聚(3-羟基丁酸酯)二醇、聚丙二醇和前述多元醇的共聚物。
5.根据权利要求1至3中任一项的聚氨酯或聚氨酯/脲，其中所述具有可水解连接基团的扩链剂选自乙醇酸-乙二醇二聚体、乳酸-乙二醇二聚体、以及包括乳酸和/或乙醇酸和乙二醇组合的三聚体。
6.根据权利要求4的聚氨酯或聚氨酯/脲，其中所述具有可水解连接基团的扩链剂选自乙醇酸-乙二醇二聚体、乳酸-乙二醇二聚体、以及包括乳酸和/或乙醇酸和乙二醇组合的三聚体。
7.根据权利要求1的聚氨酯或聚氨酯/脲，其中所述异氰酸酯选自赖氨酸二异氰酸乙酯或六亚甲基二异氰酸酯；所述具有可水解连接基团的扩链剂为乙二醇-乳酸二醇；所述多元醇选自聚(ε-己内酯)二醇和聚乙二醇。
8.一种生物相容、生物可降解聚合物支架，包含根据权利要求1-7中任一项的固化聚氨酯或聚氨酯/脲。
9.根据权利要求8的聚合物支架，其具有0.05-100MPa的压缩强度。
10.根据权利要求8的聚合物支架，其具有100-500微米的孔尺寸。
11.根据权利要求8、9或10的聚合物支架，其中引入生物和/或无机组分，所述组分根据其辅助体内组织修复或产生用于快速成形目的的物理特性的能力而选择。
12.根据权利要求11的聚合物支架，其中引入药物。
13.根据权利要求8、9或10的聚合物支架，其是用于治疗冠心病的内支架。
14.根据权利要求1-7中任一项的聚氨酯或聚氨酯/脲，其是内支架涂层。
15.根据权利要求1-7中任一项的聚氨酯或聚氨酯/脲在快速成形技术中的用途。
16.根据权利要求15的聚氨酯或聚氨酯/脲的用途，其中所述快速成形技术是熔融沉积造型。
17.根据权利要求1-7中任一项的聚氨酯或聚氨酯/脲在制备用于组织修复或组织工程中的支架的用途，所述支架是通过快速成形技术制备的所述生物相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯/脲的固化最终产品。
18.根据权利要求17的用途，包括将支架插入患者体内。
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