CN115487349A - 一种用于软组织修复的多孔微球组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于软组织修复的多孔微球组合物，含有可降解聚氨酯多孔微球和悬浮稳定剂，用于软组织修复或组织缺损替代。本发明选用含有特定结构D的可降解聚氨酯，分别制成两种孔径的多孔微球和实心微球，与一定比例的透明质酸钠和交联透明质酸钠混合，制成用于皮下填充的医美填充产品，多孔微球制备的产品悬浮稳定性好，与普通微球相比，具有更稳定的推挤力，便于临床使用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及一种用于软组织修复的多孔微球组合物，该组合物中含有可降解聚氨酯多孔微球和悬浮稳定剂，制备的产品用于软组织修复或组织缺损替代。
背景技术
近年来，用于微整形美容的可注射用填充材料发展十分迅速，其中透明质酸钠因为其良好的生物相容性和免疫原性被广泛运用，然而通过交联改善在体内被降解周期的透明质酸钠凝胶在人体内存在的时间在1年以内，需要重复注射保持微整形的效果，增加了安全风险和病人的痛苦，临床很需要刺激胶原纤维再生长久塑形的软组织植入物。市场上也有用胶原蛋白（也称胶原）制成的皮下填充物，同样也存在降解时间较短的问题，以聚乳酸和聚己内酯为主要成分的微球填充产品，降解时间可以达到2年以上，但由于异物的长期刺激，植入皮下后会造成持久的局部慢性炎症反应。
提高填充产品的生物相容性并维持长期的填充效果，一直是本领域技术人员努力研究的方向。
本申请发明人带领团队，对具有类细胞膜结构的可降解聚氨酯材料，不断的进行结构设计和研究，得到了加工性能和生物相容性俱佳的含有D化合物特定结构的可降解聚氨酯，用该结构的可降解聚氨酯制备了多孔微球，多孔微球通过复合不同的悬浮稳定剂，可以制成皮下填充、除皱、乳房假体填充的产品，也可以通过3D打印技术，得到用于组织缺损修复的医疗产品，本发明采用的含有D化合物的特定结构的可降解聚氨酯材料，制备的多孔微球组合物，在降解的过程能诱导成纤维细胞分泌胶原和纤维，保持长期的填充效果或得到活体组织，市场前景广阔。
发明内容
本发明提供一种用于软组织修复的多孔微球组合物及其用途，采用了一种特定结构的可降解聚氨酯材料研制了一定孔径范围的多孔微球，该多孔微球与悬浮稳定剂形成组合物，可以制成产品稳定性和生物相容性优于实心微球的医疗修复产品。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供用于软组织修复的多孔微球组合物，含有：
（1）可降解聚氨酯多孔微球，在组合物中的含量大于50mg/mL；
（2）悬浮稳定剂，在组合物中的含量不大于50mg/mL。
其中，可降解聚氨酯多孔微球的直径为1um～400um，孔径为10nm～10um。
其中，所述可降解聚氨酯多孔微球的直径为5um～100um，孔径为0.1um～3um，所述可降解聚氨酯多孔微球的孔径与直径的尺寸比为0.1%-3%。
优选的，所述悬浮稳定剂选自胶原、透明质酸钠、硫酸软骨素、纤维素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物中的一种或两种组合。
其中，制备多孔微球组合物的可降解聚氨酯的结构式如下：
式中，m、n、p为数字5～50；
各组分的重量百分比为：
A：0.5%～15%
CL：50%～80%
LDI：10%～50%
C：0.5%～5%
D：0.1%～5%
E：0.1%～5%
其中：
A选自聚乙二醇、小分子二醇中的一种；
CL为己内酯
LDI为L-赖氨酸乙酯/甲酯二异氰酸酯
C为扩链剂，选自带有两个羟基、两个氨基或如E所示的化合物中一种或两种；
D的结构式如下：
R选自H、乙酯、甲酯中的一种；
E选自两分子扩链剂与1分子LDI反应得到的化合物或该化合物的2个或多个重复单元，E在C中的百分含量为20%～100% 。
本发明还提供一种用于软组织修复的多孔微球组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1.1）将包括多孔微球粉末、交联透明质酸钠和非交联透明质酸钠粉末的无菌原料按比例混合均匀；
（1.2）加入处方量的0.9%的氯化钠无菌溶液，快速搅拌后静置溶胀成粘稠的膏状凝胶；
（1.3）充氮气无菌灌装于预充式注射器中或冻干瓶中，其中预充式注射器用塑壳包装后环氧乙烷灭菌，经过无菌冻干后充氮气压盖即得。
一种用于软组织修复的多孔微球组合物的第二种制备方法包括如下步骤：
（2.1）将无菌多孔微球粉末分散在含有注射用磷脂的氯化钠和适量磷酸盐缓冲溶液的中，分散均匀，边分散边加入处方量的交联透明质酸钠和非交联透明质酸钠粉末混合原料；
（2.2）快速搅拌至粘稠溶液，静置溶胀成膏状凝胶，调整凝胶的渗透压范围为270-350 mOsm/L；
（2.3）充氮气无菌灌装在预充式注射器中或冻干瓶中，其中预充式注射器用塑壳包装后环氧乙烷灭菌，冻干瓶中的凝胶经过无菌冻干后充氮气压盖即得。
本发明还提供一种用于软组织修复的多孔微球组合物的用途，用于皮下整形填充或组织修复。
一种用于软组织修复的多孔微球组合物可以通过3D打印技术制备软组织修复或组织替代的医疗产品，包括如下步骤：
S1、将包括多孔微球粉末、胶原粉末或粘稠液体的无菌原料按比例混合均匀；
S2、采用3D打印技术，先设定3D打印组织的结构，再采用3D打印技术制备各种支架或脏器结构，包括心脏瓣膜、胰脏、肾脏、肝脏、肺、气管、肌肉、半月板、乳房假体、耳朵、鼻子、韧带、神经、脑膜补片、人工皮肤、软骨和腔道；
S3、将打印得到的产品用特卫强纸包装密封，经过环氧乙烷灭菌后即得无菌医疗产品；
步骤S3得到的无菌医疗产品用于组织缺损的填充或替代。
本发明的有益效果总结如下：
1、选用含有特定结构D的可降解聚氨酯，分别制成两种孔径的多孔微球和实心微球，与一定比例的透明质酸钠和交联透明质酸钠混合，制成用于皮下填充的医美填充产品，产品主要性能对比如下；
（1）多孔微球制备的产品悬浮稳定性好，与普通微球相比，具有更稳定的推挤力，便于临床使用；
（2）不同孔径的多孔微球制备的产品，微球粒径范围10-100um，90%的孔径范围在0.1-3um范围的多孔微球制备的产品B，诱导成纤维细胞生长的速度，高于90%的孔径范围在2-10um范围的多孔微球制备的产品C，但都比普通的实心微球生长速度快。
2、选用同一分子量范围的羟基封端的可降解聚氨酯和本发明含有特定结构D的可降解聚氨酯，制成大小一致的多孔微球，两种微球与胶原蛋白混合制成3D打印用的材料，通过3D打印技术制成条状物，肌肉植入试验表明，羟基封端的可降解聚氨酯多孔微球引发了较轻微的炎症反应，含有特定结构D的可降解聚氨酯多孔微球几乎未引发炎症反应，两种微球在第四周都形成了完整的纤维膜，含有特定结构D的多孔微球出现了明显的新生血管，提示含有特定结构D的可降解聚氨酯具有诱导组织生长的功能。
附图说明：
图1为孔径范围在0.1-3um的多孔微球示意图；
图2为孔径范围在2-10um的多孔微球示意图；
图3为实施例1中编号A和B 的样品存放半年后的产品照片。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
本发明提供一种用于软组织修复的多孔微球组合物，含有：
（1）可降解聚氨酯多孔微球，在组合物中的含量大于50mg/mL；可降解聚氨酯多孔微球的直径为1um～400um，孔径为10nm～10um；
（2）悬浮稳定剂，在组合物中的含量不大于50mg/mL。所述悬浮稳定剂选自胶原、透明质酸钠、硫酸软骨素、纤维素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物中的一种或两种组合。
制备多孔微球组合物的可降解聚氨酯的结构式如下：
式中，m、n、p为数字5～50；
各组分的重量百分比为：
A：0.5%～15%
CL：50%～80%
LDI：10%～50%
C：0.5%～5%
D：0.1%～5%
E：0.1%～5%
其中：
A选自聚乙二醇、小分子二醇中的一种；
CL为己内酯
LDI为L-赖氨酸乙酯/甲酯二异氰酸酯
C为扩链剂，选自带有两个羟基、两个氨基或如E所示的化合物中一种或两种；
D的结构式如下：
R选自H、乙酯、甲酯中的一种；
E选自两分子扩链剂与1分子LDI反应得到的化合物或该化合物的2个或多个重复单元，E在C中的百分含量为20%～100% 。
可降解聚氨酯多孔微球，含有图1中所示的结构，其中含有D特定结构的聚氨酯在多孔微球中的含量大于30% 。
本实施例中，所述可降解聚氨酯多孔微球的直径为5um～100um，孔径为0.1um～3um，所述可降解聚氨酯多孔微球的孔径与直径的尺寸比为0.1%-3%。
悬浮稳定剂选自交联透明质酸钠和非交联透明质酸钠的混合物，该混合物在组合物中的含量不大于20mg/ml；其中交联透明质酸钠选自通过交联剂（比如：BDDE、DVS等）交联得到的透明质酸钠，也可以是通过自身的羧基和羟基通过催化剂（硝酸、硫酸、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或N,N，-二一丙基碳二亚胺中的一种或几种）缩合后得到的交联透明质酸钠，交联透明质酸钠和非交联透明质酸钠的重量百分比为：1:0.1～1，交联透明质酸钠的粒径范围5um～400um，非交联的透明质酸的分子量在100KDa～10,000KDa之间。
本发明还提供一种用于软组织修复的多孔微球组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1.1）将包括多孔微球粉末、交联透明质酸钠和非交联透明质酸钠粉末的无菌原料按比例混合均匀；
（1.2）加入处方量的0.9%的氯化钠无菌溶液，快速搅拌后静置溶胀成粘稠的膏状凝胶；
（1.3）充氮气无菌灌装于预充式注射器中或冻干瓶中，其中预充式注射器用塑壳包装后环氧乙烷灭菌，经过无菌冻干后充氮气压盖即得。
一种用于软组织修复的多孔微球组合物的第二种制备方法包括如下步骤：
（2.1）将无菌多孔微球粉末分散在含有注射用磷脂的氯化钠和适量磷酸盐缓冲溶液的中，分散均匀，边分散边加入处方量的交联透明质酸钠和非交联透明质酸钠粉末混合原料；
（2.2）快速搅拌至粘稠溶液，静置溶胀成膏状凝胶，调整凝胶的渗透压范围为270-350 mOsm/L；
（2.3）充氮气无菌灌装在预充式注射器中或冻干瓶中，其中预充式注射器用塑壳包装后环氧乙烷灭菌，冻干瓶中的凝胶经过无菌冻干后充氮气压盖即得。
本发明还提供一种用于软组织修复的多孔微球组合物的用途，用于皮下整形填充或组织修复。
本发明的使用方法如下：
（1）预充式注射器中的复合物，打开预充式注射器上的螺帽，装上合适的注射针头进行注射填充；
（2）冻干瓶中的凝胶为粉末状，使用前需要用生理盐水复融后再抽取至注射器中，装上针头进行注射填充。
本发明的目的之二，是将多孔微球组合物，通过3D打印技术制备成软组织修复或组织替代的医疗产品，其制备方法如下：
S1、将包括多孔微球粉末、胶原粉末或粘稠液体的无菌原料按比例混合均匀；
S2、采用3D打印技术，先设定3D打印组织的结构，再采用3D打印技术制备各种支架或脏器结构，包括心脏瓣膜、胰脏、肾脏、肝脏、肺、气管、肌肉、半月板、乳房假体、耳朵、鼻子、韧带、神经、脑膜补片、人工皮肤、软骨和腔道；
S3、将打印得到的产品用特卫强纸包装密封，经过环氧乙烷灭菌后即得无菌医疗产品。
以上制备的3D打印的得到的无菌产品，可以用于相应组织缺损的填充或替代。
实施例一、不同孔径的微球制备产品的性能评价
产品制备方法：取可降解聚氨酯（重均分子量12-15W），用常规方法制成多孔微球（图1和图2所示）和实心微球，分别取3种微球无菌粉末各500mg，与交联透明质酸钠粒装凝胶100mg和非交联透明质酸钠粉末50mg混合均匀，加入处方量的0.9%的氯化钠无菌溶液，快速搅拌后静置溶胀成粘稠的膏状凝胶，无菌灌装于预充式注射器中，进行评价：
1、稳定性评价：分取取1g装入离心管中，在1500转条件下离心30分钟，肉眼观察是否分层，同时套上25G针头，用万能材料试验机测试推挤力，通过推挤力的变化进一步判断产品的稳定性。
2、成纤维细胞增值率：分别取以上三种凝胶，稀释2倍后均匀铺在细胞培养板内，用培养基浸泡2-4小时，种植大鼠皮下第３代处于对数生长期的成纤维细胞，置37℃，5%５CO2 、95% 湿度培养箱中培养48h，倒置显微镜下观察成纤维细胞形态，计算细胞增值率。
3、产品存放半年后，编号A和B的预充式产品照片（图3）。
表1：稳定性评价
试验结果显示：离心后，推挤力均略有增加，可能是出现了少量微球的聚集，实心微球聚集最严重，推挤到一半就无法再推动，不能满足临床的使用，多孔微球推挤力虽略有增加，但尚在可以接受的范围内，编号A和B的产品存放半年后，样品A（实心微球复合物）产品发生了分层，基本无法推注，临床无法使用，样品B（多孔微球产品）平均推挤力范围为20-22N，可以满足临床的使用；实心微球的细胞增值率均低于多孔微球，其中编号B的产品，细胞增值率最高，有更好的生物相容性。
实施例二、羟基封端的可降解聚氨酯和含有特定结构D的可降解聚氨酯制备的医疗产品，植入后局部反应评价：
1、取分子量范围为15-20的羟基封端的可降解聚氨酯和含有特定结构D的可降解聚氨酯分别制成粒径大小80-300um，90%孔径范围为1-5um的多孔微球，分别分散在5%胶原溶液中，混合均匀后制成膏体状（微球：胶原质量比=5:1），试验样品A为羟基封端的可降解聚氨酯多孔微球胶原复合物， 试验样品B为含有特定结构D的可降解聚氨酯多孔微球胶原复合物。
2、采用3D打印技术，先设定3D打印组织的结构为类肌肉组织的条状物（直径0.5mm，长5mm），分别将试验样品A 试验样品B打印成条状，剪成直径0.5mm，长1mm的微粒，用特卫强纸包装密封，经过环氧乙烷灭菌。
依照GB/T16886.6-2015《医疗器械生物学评价：第6部分：植入后局部反应试验》中推荐的方法进行试验，用市售胶原海绵（制成直径0.5mm，长1mm的微粒）做对照品，试验步骤简要介绍如下：
取2只新西兰白兔，试验前，减去兔脊椎两侧的兔毛，试验时用戊巴比妥钠静脉注射麻醉，按外科常规手术要求以碘伏消毒手术区域皮肤，在兔脊椎两侧约2.5cm处等距离各选择4个植入点，分别植入样品A和样品B，每点间隔2.5cm，将试验样品植入到肌肉组织内，将对照品植入到对侧肌肉组织内。试验1周和4周分别对动物处以安乐死，肉眼观察植入部位并切取包括植入样品及周围足够多未受影响的组织，甲醛固定后，按照GB/T16886.6-2015推荐的方法评判，结果见表2、表3。
表2 肌肉植入后局部反应半定量评价结果（植入周期1周）
表3 肌肉植入后局部反应半定量评价结果（植入周期4周）
实验结果：
1、肉眼观察植入1周、4周，试验样品A、B和对照品植入部位组织结构未见异常，组织病理学检查植入1周和4周，试验样品A与对照品记分之差大于2.0，试验样品B与对照品记分之差均小于2.0，试验样品A与对照品相比在第1周和第4周均出现轻微刺激反应，试验样品B与对照品相比在第4周均为无刺激反应，由此，样品B比样品A具有更好的生物相容性。
2、对照品在第4周基本被吸收，样品A和样品B在第4周都出现了纤维化，尤其是试验样品B在第4周出现了新生血管增生，含有特定结构D的可降解聚氨酯具有诱导新生组织生长的作用。
本发明的有益效果总结如下：
1、选用含有特定结构D的可降解聚氨酯，分别制成两种孔径的多孔微球和实心微球，与一定比例的透明质酸钠和交联透明质酸钠混合，制成用于皮下填充的医美填充产品，产品主要性能对比如下；
（1）多孔微球制备的产品悬浮稳定性好，与普通微球相比，具有更稳定的推挤力，便于临床使用；
（2）不同孔径的多孔微球制备的产品，微球粒径范围10-100um，90%的孔径范围（图1）在0.1-3um范围的多孔微球制备的产品B，诱导成纤维细胞生长的速度，高于90%的孔径范围（图2）在2-10um范围的多孔微球制备的产品C，但都比普通的实心微球生长速度快。
2、选用同一分子量范围的羟基封端的可降解聚氨酯和本发明含有特定结构D的可降解聚氨酯，制成大小一致的多孔微球，两种微球与胶原蛋白混合制成3D打印用的材料，通过3D打印技术制成条状物，肌肉植入试验表明，羟基封端的可降解聚氨酯多孔微球引发了较轻微的炎症反应，含有特定结构D的可降解聚氨酯多孔微球几乎未引发炎症反应，两种微球在第四周都形成了完整的纤维膜，含有特定结构D的多孔微球出现了明显的新生血管，提示含有特定结构D的可降解聚氨酯具有诱导组织生长的功能。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的类似结构或工艺，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种用于软组织修复的多孔微球组合物，其特征在于，含有：
（1）可降解聚氨酯多孔微球，在组合物中的含量大于50mg/mL；
（2）悬浮稳定剂，在组合物中的含量不大于50mg/mL。
2.根据权利要求1所述的用于软组织修复的多孔微球组合物，其特征在于，可降解聚氨酯多孔微球的直径为1um～400um，孔径为10nm～10um。
3.根据权利要求2所述的用于软组织修复的多孔微球组合物，其特征在于，所述可降解聚氨酯多孔微球的直径为5um～100um，孔径为0.1um～3um，所述可降解聚氨酯多孔微球的孔径与直径的尺寸比为0.1%-3%。
4.根据权利要求1所述的用于软组织修复的多孔微球组合物，其特征在于，
所述悬浮稳定剂选自胶原、透明质酸钠、硫酸软骨素、纤维素及其衍生物、壳聚糖及其衍生物中的一种或两种组合。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用于软组织修复的多孔微球组合物，其特征在于，制备多孔微球组合物的可降解聚氨酯的结构式如下：
式中，m、n、p为数字5～50；
各组分的重量百分比为：
A：0.5%～15%
CL：50%～80%
LDI：10%～50%
C：0.5%～5%
D：0.1%～5%
E：0.1%～5%
其中：
A选自聚乙二醇、小分子二醇中的一种；
CL为己内酯
LDI为L-赖氨酸乙酯/甲酯二异氰酸酯
C为扩链剂，选自带有两个羟基、两个氨基或如E所示的化合物中一种或两种；
D的结构式如下：
R选自H、乙酯、甲酯中的一种；
E选自两分子扩链剂与1分子LDI反应得到的化合物或该化合物的2个或多个重复单元，E在C中的百分含量为20%～100% 。
6.一种用于软组织修复的多孔微球组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1.1）将包括多孔微球粉末、交联透明质酸钠和非交联透明质酸钠粉末的无菌原料按比例混合均匀；
（1.2）加入处方量的0.9%的氯化钠无菌溶液，快速搅拌后静置溶胀成粘稠的膏状凝胶；
（1.3）充氮气无菌灌装于预充式注射器中或冻干瓶中，其中预充式注射器用塑壳包装后环氧乙烷灭菌，经过无菌冻干后充氮气压盖即得。
7.一种用于软组织修复的多孔微球组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（2.1）将无菌多孔微球粉末分散在含有注射用磷脂的氯化钠和适量磷酸盐缓冲溶液的中，分散均匀，边分散边加入处方量的交联透明质酸钠和非交联透明质酸钠粉末混合原料；
（2.2）快速搅拌至粘稠溶液，静置溶胀成膏状凝胶，调整凝胶的渗透压范围为270-350mOsm/L；
（2.3）充氮气无菌灌装在预充式注射器中或冻干瓶中，其中预充式注射器用塑壳包装后环氧乙烷灭菌，冻干瓶中的凝胶经过无菌冻干后充氮气压盖即得。
8.一种用于软组织修复的多孔微球组合物的用途，其特征在于，用于皮下整形填充或组织修复。
9.一种用于软组织修复的多孔微球组合物的用途，其特征在于，通过3D打印技术制备软组织修复或组织替代的医疗产品，包括如下步骤：
S1、将包括多孔微球粉末、胶原粉末或粘稠液体的无菌原料按比例混合均匀；
S2、采用3D打印技术，先设定3D打印组织的结构，再采用3D打印技术制备各种支架或脏器结构，包括心脏瓣膜、胰脏、肾脏、肝脏、肺、气管、肌肉、半月板、乳房假体、耳朵、鼻子、韧带、神经、脑膜补片、人工皮肤、软骨和腔道；
S3、将打印得到的产品用特卫强纸包装密封，经过环氧乙烷灭菌后即得无菌医疗产品；
步骤S3得到的无菌医疗产品用于组织缺损的填充或替代。
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