JP5684154B2 - 注射用生体材料 - Google Patents
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Description
「トロポエラスチン」が通常リシルオキシダーゼによりリジン残基にて架橋されてエラスチンを形成することができるタンパク質分子に由来する疎水性ドメインの少なくとも一部を含むタンパク質を意味することは理解されよう。トロポエラスチンの多くのイソフォームが知られている(例えば引用により本明細書にそのまま組み込まれる国際公開公報WO 99/03886を参照)。トロポエラスチンは通常、合成直後に架橋されて多かれ少なかれエラスチンを形成する傾向にあるため、組織中に任意の有意な量にて見いだすことができない。トロポエラスチンはGenBankエントリーAAC98394にて示されるエントリーと同一の配列を有することができる。他のトロポエラスチン配列は当分野にて知られており、CAA33627 (Homo sapiens)、P15502 {Homo sapiens)、AAA42271 (Rattus norvegicus)、AAA42272 (Rattus norvegicus)、AAA42268 {Rattus norvegicus)、AAA42269 {Rattus norvegicus)、AAA80155 (Mus musculus)、AAA49082 (Gallus gallus)、P04985 {Bos taurus)、ABF82224 (Danio rerio)、ABF82222 {Xenopus tropicalis)、P11547 (Ovis aries)が挙げられるが、これらに限定されない。トロポエラスチンはまた、これらの配列のフラグメントであってもよい。例は、AAC98394の27〜724のアミノ酸である。トロポエラスチンの別の例は、UniProtKB/Swiss ProtエントリーP15502により記載される。用語トロポエラスチンはまた、ペプチドまたは「ELP」のようなエラスチンをも意味するものである。トロポエラスチンは天然または組換えであってよい。例えば、トロポエラスチンは、例えば引用により本明細書にそのまま組み込まれる国際公開公報WO 00/04043および国際公開公報WO 94/14958、および国際公開公報WO 99/03886に記載される組換え発現系、または固相ペプチド合成などのペプチド合成から得てもよい。
いくつかの具体的態様にて、組織欠損を修正するための注射用組成物であって、該組成物がトロポエラスチンから形成される多数の粒子または小球を含む液相を含み、該液相が小球の癒着を軽減するのに有効な量の溶解した癒着制御薬剤を有する、組成物を提供する。
別の具体的態様にて、本発明は、溶解した癒着制御薬剤を有する液相中にてトロポエラスチンをコアセルベート化またはポリマー化させる工程を含む、トロポエラスチンから形成される組成物を製造する方法を提供する。
いくつかの具体的態様にて、組成物は、組成物を入れた容器などの使い捨てまたは再利用可能な装置の形態にて提供してもよい。ある具体的態様にて、装置はシリンジである。装置は、0.1〜10 mlの組成物を入れることができる。より好ましくは、装置は、0.5〜5 mlの組成物を入れることができる。組成物は、例えば架橋された形態での使用に準備ができている状態、または架橋剤(架橋が必要である場合)などのさらなる成分の混合もしくは添加を必要とする状態における装置にて提供してもよい。
−本発明の組成物を入れた容器;
−使用のための指示を備えたラベルまたは添付文書
を含むキットが提供される。
いくつかの具体的態様にて、組織欠損、特に軟組織または真皮の増大を必要とする欠陥を修正するための製剤または人工器官の製造における本発明の組成物の使用が提供される。
材料および方法
20 mg トロポエラスチンを10 mL リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に4℃にて終夜(推定16時間)溶解し、最終トロポエラスチン濃度2 mg/mlとした。その間、溶液を氷上に置き、溶液の始めのpHを測定し(pH 7.2)、39μl 1 M NaOHを加えて溶液のpHを10.7とした。次いで、得られた溶液を、インキュベーターから取り出し室温にて置く前に、37℃にて4時間15 mLチューブ中にてインキュベーションした。
結果
製造された微粒子は、チューブの側面を被覆する傾向にある。溶液サンプルのSEMイメージ(Figure 1A)は、1μmの推定直径を有する微粒子の存在を示す。球は、エラスチン材料の「粘着性」特性により一緒になって凝集する傾向にある。
材料および方法
50 mg トロポエラスチンを4.9 ml PBSに4℃にて終夜(推定16時間)溶解した。その間、溶液を氷上に置き、溶液の始めのpHを測定し(pH 7.22)、47μl 1 M NaOHを加えて溶液のpHを10.7とした。さらに53μl PBSを加えて、最終濃度10 mg/mLのトロポエラスチン溶液を調製した。次いで、溶液を、インキュベーターから取り出し室温にて置く前に、37℃にて終夜(推定16時間)5 mL平底チューブ中にてインキュベーションした。
結果
Figure 1Bに示されるように、製造された材料は、そのチューブの形状を保持した固体弾性材料であった。得られた固体から分離した4.5 mLより多い液体は、50 mg トロポエラスチン(>40 mg)の大部分が約0.5 mLの液体にて製造された構成物中に存在していたことを示す。すなわち、トロポエラスチンは、出発材料(10 mg/mL)と比較して、癒着制御薬剤の非存在下でのこの濃度におけるトロポエラスチンの高密度の凝集により、固体にて有意により濃縮される。
材料および方法
300 mg トロポエラスチンを1.5 mL PBS中に終夜4℃にて溶解することにより200 mg/mL トロポエラスチンストック溶液を製造した。終夜、室温にて撹拌しながら2 g CMCを100 mL PBS中に溶解することにより2% (w/v) 高粘性カルボキシメチルセルロース(CMC; Sigma Cat No.C5013)のストック溶液を製造した。
その間、溶液を氷上に置き、トロポエラスチンのストック溶液250μlを200μl PBSおよび2% (w/v) CMC 500μlと混合した。25% (v/v) グルタルアルデヒド (GA)溶液の新鮮なバイアルを氷上に開け、2μl 25% (v/v) GAを、すぐにトロポエラスチン溶液に加える前に、48μl PBSと混合した。50 mg/mL トロポエラスチン、1% (w/v) CMC、0.05% (v/v) GAの得られた混合物を、37℃にて24時間5 mL 平底チューブ中にてインキュベーションする前に、冷却したピペットチップを用いて撹拌した(ピペットチップは-20℃にて終夜置くことにより予め冷却した)。
結果
製造された材料は、3時間インキュベーション後にピンク色を呈し、粘性であり、24時間インキュベーション期間の残りの後も同じままであった。材料は29G針、次いで31G針を通過することができ、針通過の後にはより低粘性となった。材料サンプルのSEMイメージは、0.5〜1μmの範囲の直径を有する小球の均一な混合物を示す(Figure 2)。小球間の低レベルの癒着はこの形成において明らかである。
材料および方法
トロポエラスチンストック溶液
H2O (1 ml) + PBS (0.5 ml)を200 mg凍結乾燥トロポエラスチンに加え、2〜8℃にて維持して溶解した−得られた濃度は、H2O中1/250希釈の280 nmにおけるUV吸光度を測定することにより決定されるように、150 mg/mlであった。濃度は、0.3125 mL/mg.cmの吸光係数を用いて測定した。
ヒアルロン酸(HA)ストック溶液
オートクレーブ処理PBSをHA 1 g(最終容積50 ml)に加え、マグネチック・スターラーで撹拌することによりHAの2%溶液をPBS中に調製した。サンプルを2〜8℃にて貯蔵した。
グルタルアルデヒドストック溶液
25% GAの2μlをPBS 48μlに加え、エッペンドルフチューブ中にて混合することによりグルタルアルデヒドの1 %溶液を調製した。すべてのチップを使用前に<10℃にて冷却した。
試験サンプル調製および組成物
全薬剤を必要となるまで氷上に置いた。ピペットを用いてHA、PBSおよびトロポエラスチンストック溶液の必要量を氷上の5 mlチューブ中にて混合した。マグネチック・スターラーを用いて得られた組成物を2〜8℃にて2分間混合し、遠心分離機にて短く回転し、気泡を除去した。グルタルアルデヒドを加え、マグネチック・スターラーを用いて得られた組成物を2〜8℃にてさらに2分間混合した。撹拌棒を取り出し;サンプルを遠心分離機にて短く回転し、気泡を除去した後、37℃にて16時間インキュベーションした。最終組成:50 mg/ml トロポエラスチン, 1% HA, 0.05%グルタルアルデヒド。
結果
製造した材料は、ピンク色粘性ゲルに見えた。材料は直接31 G針を通過することができ、針を通過した後も外見は変化しなかった。材料サンプルのSEMイメージ(Figure 3)は、約1μmの直径を有する小球の均一な混合物を示す。小球間の明らかな連結性は明らかである。31 G針を通して押し出した後、過剰の水またはPBSによる洗浄後の材料のSEM分析は、材料の構造に変化はないことを示した。
材料および方法
300 mg トロポエラスチンを1.5 ml PBSに終夜4℃にて溶解することにより200 mg/mL トロポエラスチンストック溶液を製造した。100mg HAを5 mL PBSに終夜4℃にて溶解することにより2% (w/v) ヒアルロン酸(ヒト臍帯からのHAナトリウム塩;Sigma Cat No.H1876)のストック溶液を製造した。
HAに対するトロポエラスチン濃度の滴定を作成するために、適切な溶液を氷上にて混合することにより次のサンプルを調製した:
サンプルA: 50μl トロポエラスチン溶液 + 450μl PBS + 500μL HA溶液。4μL 1 M NaOHを加えることにより開始pH 6.8を調節してpH 10.7とした。製造した最終溶液は10 mg/mL トロポエラスチン, 1% (w/v) HAである。
サンプルB: 125μL トロポエラスチン溶液 + 375μL PBS + 500μL HA溶液。7μL 1 M NaOHを加えることにより開始pH 6.8を調節してpH 10.3とした。製造した最終溶液は25 mg/mL トロポエラスチン, 1% (w/v) HAである。
サンプルC: 250μL トロポエラスチン溶液 + 250μL PBS + 500μL HA溶液。10.5μL 1 M NaOHを加えることにより開始pH 6.8を調節してpH 10.4とした。製造した最終溶液は50 mg/mL トロポエラスチン, 1% (w/v) HAである。
サンプルD: 375μL トロポエラスチン溶液 + 125μL PBS + 500μL HA溶液。16μL 1 M NaOHを加えることにより開始pH 6を調節してpH 10.3とした。製造した最終溶液は75 mg/mL トロポエラスチン, 1 % (w/v) HAである。
次いで、すべてのサンプルを37℃終夜(16時間)5 ml平底チューブ中にてインキュベーションした。
結果
サンプルA: 10 mq/mL トロポエラスチン, 1% (w/v) HA, pH 10.7
製造した材料は、18G、21G、25Gおよび3OG針による連続した押出後に3OG針を通過することができる均一な白色液体であった。得られた溶液のSEMイメージ(Figure 4A)は、約1〜4μmの範囲の直径を有するトロポエラスチンから形成される小球を癒着した比較的均一な混合物を示す。
サンプルB: 25 mg/mL トロポエラスチン, 1 % (w/v) HA, pH 10.3
製造した材料は、チューブの下に形成された粘度の高い白色ペーストであり、白色液体により覆われていた。ペーストは残りの溶液中にて混合することができるが;しかし、溶液はかなり不均一なままであり、29G針を詰まらせた−材料は18Gなどのより太いゲージ針を通して押し出すことができそうである[N. B.押出は固定29G針のみにて直接試みた−連続的押出アプローチはここでは試みなかった]。混合後の得られた溶液のSEMイメージ(Figure 4B)は、約1〜4μmの直径範囲を有する癒着した小球の存在を示す。
サンプルC: 50 mq/mL トロポエラスチン, 1% (w/v) HA, pH 10.4
製造した材料は、チューブの下に形成された粘度の高い白色ペースト/固体であった。このペーストは上記液体中にて部分的に混合することができるが、これは多くの固体材料を含む不均一な懸濁液を生じた。材料は18Gなどのより太いゲージ針を通して押し出すことができそうであるが、29G針を通過することはできなかった[N. B.押出は固定29G針のみにて直接試みた−連続的押出アプローチはここでは試みなかった]。混合後の得られた溶液のSEMイメージ(Figure 4C)は、約1〜10μmの直径範囲を有する癒着した小球の存在を示す。
サンプルD. 75 mq/mL トロポエラスチン, 1% (w/v) HA. pH 10.3
製造した材料は、チューブの下に形成された粘度の高い白色ペースト/固体であった。このペーストは上記液体中にて部分的に混合することができるが、これは多くの固体材料を含む不均一な懸濁液を生じた。材料は18Gなどのより太いゲージ針を通して押し出すことができそうであるが、29G針を通過することはできなかった[N. B.押出は固定29G針のみにて直接試みた−連続的押出アプローチはここでは試みなかった]。混合後の得られた溶液のSEMイメージ(Figure 4D)は、約0.5〜20μmの直径範囲を有する癒着した小球の存在を示す。
上記SEMイメージを用いて、小球直径のサイズ分布をFigure 5に示す。トロポエラスチン濃度が増大するにつれて、小球サイズおよび癒着レベルが増大する。
材料および方法
222 mg/mL トロポエラスチン溶液は、100 mg トロポエラスチンを450μL PBSに終夜4℃にて溶解することにより製造した。2 g CMCを100 ml PBSに終夜室温にて撹拌しながら溶解することにより2% (w/v)高粘性カルボキシメチルセルロース (CMC; Sigma Cat No.C5013)のストック溶液を製造した。
その間、溶液を氷上に置き、450μL トロポエラスチン溶液を2% (w/v) CMC 500μLと混合した。25% (v/v) グルタルアルデヒド溶液の新鮮なバイアルを氷上にて開け、2μL 25% (v/v) GAを、トロポエラスチン溶液にすぐに加える前に、48μL PBSと混合した。冷却したピペットチップを用いて100 mg/mL トロポエラスチン、1% (w/v) CMC、0.05% (v/v) GAの得られた混合物を撹拌した(ピペットチップを-2O℃にて終夜置くことにより予め冷却した)。混合物を37℃にてインキュベーター中に置き、マグネチック・スターラーを用いて4時間撹拌した。次いで、溶液を撹拌しないで終夜(16時間)冷蔵した。
結果
製造した材料は、始めの4時間37℃にてインキュベーションした後、ピンク色不透明の粘性であった。冷蔵後、材料はわずかに半透明となったが(ピンク色粘性のままであった);しかし、室温まで温めると、もう一度素早く不透明となった。材料は31G針を通過することができた。針通過後、溶液は変化しなかった。
SEMにより視認したとき、サンプル(Figure 6Aおよび6B)はサイズ変化した癒着した小球を示した。
材料および方法
450μl トロポエラスチン (222 mg/ml)を氷上にて500μl 2% CMCに加えた。徹底的に混合した後、溶液のpHを19μl 1 M NaOHで7.1〜10.2に調節した後、サンプルを氷上に置いたまま31μl PBSを加えた。次いで、サンプルを撹拌しながら37℃にて4時間インキュベーションした後、4℃にて貯蔵した。次いで、中性サンプルのために、pHを室温にて1 M HCl 11μlで9.7〜7.4に調節した。得られた溶液は100 mg/mL トロポエラスチン, 1 % (w/v) CMCを含んだ。
結果
製造した材料は、26G〜29G針を通過することができる均一な白色液体であった。アルカリ性溶液のSEMイメージ(Figure 7Aおよび7B)および中和されたアルカリ性溶液(Figure 7Cおよび7D)は、癒着した小球を含む材料を示す。両方の材料は、4℃では半透明の明茶色粘性液体であり、温めると不透明の白色/茶色粘性液体となる。
実施例4Aおよび実施例6により製造されたサンプルは、60日より長い期間4℃にて貯蔵した。60日より長い期間後でも、材料は注射に従い、その外見はSEMによる判断されるように変化しなかった。
材料および方法
450μl トロポエラスチン (222 mg/ml)を氷上にて500μl 3% XGに加え、徹底的に混合した。25% (v/v) グルタルアルデヒド溶液の新鮮なバイアルを氷上に開け、2μl 25% (v/v) GAをトロポエラスチン溶液にすぐに加える前に、48μl PBSと混合した。次いで、サンプルを撹拌しながら37℃にて4時間インキュベーションした後、4℃にて貯蔵した。得られた混合物は100 mg/mL トロポエラスチン、1.5% (w/v) XG、0.05% (v/v) GAを含んだ。
結果
製造した材料は、4℃では半透明のピンク色粘性ゲルであり、温めると不透明のピンク色ゲルとなった。SEMイメージング(Figure 8Aおよび8B)は、材料が付着物からなることを示す。材料は31G針を通過することができた。針通過後、溶液は変化しなかった。
材料および方法
450μl トロポエラスチン (222 mg/mL)を氷上にて500μl 4% ヒドロキシプロピルセルロース (HPC)に加え、徹底的に混合した。25% (v/v) グルタルアルデヒド溶液の新鮮なバイアルを氷上に開け、2μL 25% (v/v) GAをトロポエラスチン溶液にすぐに加える前に、48μL PBSと混合した。次いで、サンプルを37℃にて4時間撹拌しながらインキュベーションした後、4℃にて貯蔵した。得られた混合物は100 mg/mL トロポエラスチン、2% (w/v) HPC1 0.05% (v/v) GAを含んだ。
結果
ピンク色を帯びた軟らかい大きな材料を製造した(Figure 9A)。SEMイメージング(Figure 9B)は、材料が付着物のある程度の証拠として線維質であることを示す。材料は、シリンジを用いて2 mm口径を通過することができた。
最適化検討は、29G〜31Gの範囲の針ゲージを通した注射に従うトロポエラスチンの形成についてトロポエラスチン:癒着制御薬剤の質量比の可能な限界を確認するために行った。以下の表の太字のサンプルは29/31G針を通過することができなかった。
b 混合:コアセルべーション中に混合物を撹拌したか?
c HA:ヒアルロン酸
d CMC (med vis):カルボキシメチルセルロース(中粘性)
e CMC (high vis):カルボキシメチルセルロース(高粘性)
f XG:キサンタンゴム
記述
組成物は、細菌の大腸菌種により生成した合成ヒトトロポエラスチンから製造し、pH = 7にてセルロース誘導体の1%溶液の存在下グルタルアルデヒドで化学的に架橋したゲルであり、最終トロポエラスチン濃度100 mg/mLである。
適応
組成物は、鼻唇溝などの中程度から重篤な顔のしわおよびひだの修正のための中〜深度の皮膚注入に適応される。
供給
組成物は、31G x 1/2''針を備えた使い捨てシリンジにて供給される。
治療手順
1. 患者と協議することが不可欠であり、彼らは適応、禁忌、警告、事前注意、治療応答、副作用および治療での投与方法を知らされている。患者の包括的な病歴は治療前であるべきである。
2. 疼痛管理についての患者のニーズを評価する。
3. アルコールまたは他の適切な消毒溶液で処置すべき領域を清潔にする。
4. 注射前に、少量の組成物が針の先に見えるようにプランジャー・ロッドを押す。
5. 組成物は、細いゲージ針(31G x '1/2'')を用いて投与すべきである。針はしわまたはひだの長さに沿って約30°の角度にて挿入する。斜角の角度および方向、注入深度および投与量についての考慮により注射技術は異なってもよい。
組成物が筋肉内に深すぎて注射した場合、効果の期間は短くなる。
6. プランジャー・ロッドに圧力をかけて組成物を注入し、針をゆっくりと後方に引く。しわは持ち上がり、注射の終わりに除去されるべきである。注射は、針が皮膚から引き抜かれる前に止めて、材料が漏れたり、皮膚の表面で終わることを防ぐことが重要である。
7. 注射が完了したら、治療部位は、周辺組織の輪郭に合うように穏やかにマッサージすべきである。
8. 各治療セッションについての典型的な用量は治療部位あたり1 mlである。
正しい注射技術は、治療の最終結果に重要である。
Claims (14)
- 物質を含むトロポエラスチンを含む、トロポエラスチンから形成される注射用組成物であって、物質がさらに、該組成物の注射を可能にする流動性を有する物質を提供するために有効な量の多糖または多糖誘導体の形態である癒着制御薬剤を含み、該有効な量が0.5〜3.5パーセント(w/v)の量である、組成物。
- 癒着制御薬剤が1以上のヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびキサンタンゴムである、請求項1記載の組成物。
- 物質を含むトロポエラスチンが架橋トロポエラスチンを含む、請求項1または2のいずれか記載の組成物。
- 物質を含むトロポエラスチンが非架橋トロポエラスチンから形成される、請求項1または2のいずれか記載の組成物。
- 組成物が5〜300mg/mLの量にてトロポエラスチンを含む、請求項1〜4のいずれか記載の組成物。
- 物質を含むトロポエラスチンがトロポエラスチンのフラグメントを含む、請求項1〜5のいずれか記載の組成物。
- 溶解した多糖または多糖誘導体の形態である癒着制御薬剤を有する液相中にてトロポエラスチンをコアセルベート化する工程を含む、請求項1記載の組成物を製造する方法。
- 液相がpH7〜13を有する、請求項7記載の方法。
- 液相の温度が37℃である、請求項7または8のいずれか記載の方法。
- 液相がさらに塩を含む、請求項7〜9のいずれか記載の方法。
- 液相がさらに、コアセルベート化トロポエラスチンを架橋するための架橋剤を含む、請求項7〜10のいずれか記載の方法。
- コアセルべーション後、架橋剤を液相に加える、請求項7〜11のいずれか記載の方法。
- 針を通してコアセルベート化トロポエラスチンを押し出して、液相中に形成されるトロポエラスチンを分散させることを含む、請求項7〜12のいずれか記載の方法。
- アルカリ性pHを有し、溶解した多糖または多糖誘導体の形態である癒着制御薬剤を有する液相中にてトロポエラスチンを加熱し、弾性材料を形成させる工程を含む、請求項1記載の組成物を製造する方法。
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