WO2017091017A1 - 히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 - Google Patents
히알루론산 유도체 및 dna 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용 Download PDFInfo
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- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
- C08J3/242—Applying crosslinking or accelerating agent onto compounding ingredients such as fillers, reinforcements
Definitions
- Hyaluronic acid injectable composition containing hyaluronic acid derivative and DNA fraction and use thereof
- the present invention relates to hyaluronic acid injectable compositions comprising DNA fractions in crosslinked viscoelastic hyaluronic acid derivatives for use in cosmetic or therapeutic purposes. More specifically, the present invention relates to hyaluronic acid injection compositions comprising hyaluronic acid derivatives and DNA fragments having a specific range of crosslinking degrees.
- Hyaluronic acid-based injectable gels can be used for cosmetic purposes, for filling or replacing biological tissue (wrinkles of wrinkles, remodeling of the face, increase in lip volume, etc.), and meso Skin by therapy (mesotherapy)
- DNA fractions are composed of biopolymers such as phosphoric acid, four kinds of bases, and deoxyribose.
- the composition of these components is an essential component of the cells, and these fractions are injected into the wounds to treat and improve the wounds. It is used for various purposes, such as pharmaceuticals for the purpose and cosmetics for the purpose of wrinkle improvement associated with cellular activity.
- DNA injection refers to injections containing polynucleotides (PNs) or polydeoxyribonucleotides (PDRN), which are biocompatible materials.
- PNs polynucleotides
- PDRN polydeoxyribonucleotides
- the DNA fraction promotes the production of extracellular matrix (ECM), an intercellular substance, and activates skin healing in the human body, thereby restoring the skin's own aging and reduced regenerative capacity. It increases its functionality.
- ECM extracellular matrix
- DNA fractions were mixed in the hyaluronic acid composition in a certain ratio to complete the development of a hyaluronic acid injectable composition having excellent physical properties (viscoelasticity and extruding force) and even resistance to hydridase enzyme.
- an object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the prior art, by mixing the DNA fraction in the cross-linked hyaluronic acid having excellent viscoelasticity and extrusion force, hyaluronic acid injection composition having an enzyme resistance and It aims to provide the manufacturing method.
- the hyaluronic acid injectable composition according to the present invention and a method for preparing the same, the hyaluronic acid injectable composition exhibiting excellent elastic properties and extruding power and having enzyme resistance can be usefully used for cosmetic or therapeutic purposes.
- La to i show the storage modulus (G ′), loss modulus (G ′), loss modulus (G ′′), tan (delta), and complex viscosity (G) of each of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 4 using a rheometer.
- Figure la Comparative Example 1
- Figure lb Comparative Example 2
- Figure lc Comparative Example 3
- Figure Id Comparative Example 4
- Figure le Example 1
- lh Example 4
- Fig. Li Results according to Example 5 are shown.
- Figure 2a, b is a prefield of the composition for injection of hyaluronic acid according to the present invention
- Figure 3 shows the results of electrophoresis analysis of the PDRN fraction in the hyaluronic acid injection composition according to the present invention.
- 4a to d are graphs showing the results of particle size analysis of hyaluronic acid crosslinks according to DNA fraction mixing.
- Figure 5 is a graph measuring the viscosity change with time of hyaluronic acid due to hyaluronic acid decomposition by hyaluronidase.
- 6a to 6i are graphs comparing rheological properties of Examples and Comparative Examples using rheometers.
- 6A Example 7 and FIG. 6B: Example 8 and FIG. 6C: Example 9 and FIG. 6D: Example 10 and FIG. 6E: Example 1 1, FIG. 6F: Example 12, and FIG. 6G: Example 13, FIG. 6H: Example 14, and FIG. 6I: Results according to Example 15 are shown.
- the present invention is a hyaluronic acid Injectable composition
- the term "hyaluronic acid” used in the present invention is a biopolymer material in which a repeating unit consisting of N-acetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid is linearly connected.
- hyaluronic acid is hyaluronic acid itself, It is used with the meaning including all salts or combinations thereof.
- the salt of hyaluronic acid is, for example, inorganic salts such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, cobalt hyaluronic acid, and hyaluronic acid
- hyaluronic acid itself or its salt can be used individually, or hyaluronic acid itself or its salt can be used in combination of 2 or more type.
- the molecular weight of the hyaluronic acid may be 100,000 to 5,000,000 Da.
- the crosslinked hyaluronic acid derivative may be prepared by crosslinking the hyaluronic acid itself or a salt thereof using a crosslinking agent. In order to bridge
- the aqueous alkali solution may be NaOH, KOH, preferably NaOH aqueous solution, but is not limited thereto.
- NaC »H aqueous solution may be used at a concentration of 0.25N to 5N.
- the crosslinked hyaluronic acid derivative is a frequency of 0.02 to 1 Hz Range from 0.01 to 5 Tan value of 2.0, the complex viscosity is from 25 ° C lO Pa.s (l Hz ) to
- Viscoelastic hyaluronic acid crosslinks with 6,000,000 Pa ⁇ s (l Hz) can be used.
- the crosslinking agent may be varied as a compound including two or more epoxy functional groups, and preferred examples thereof include butanedidiglycidyl ether (BDDE) and ethylene glycol diglycidyl ether (ethylene glycol).
- BDDE butanedidiglycidyl ether
- EGDGE nucleic acid diol diglycidyl ether (1,6-hexanediol diglycidyl ether),
- Sorbitol polyglycidyl ether, and the like, and 1,4-butanediglycidyl ether is particularly preferred.
- degree of crosslinking refers to a hyaluronic acid monomer unit in the crosslinked portion of the hyaluronic acid based composition.
- the crosslinking degree of hyaluronic acid is characterized by exhibiting a range of 0.1% to 200%, preferably 1% to 50% through crosslinking by the above crosslinking agent.
- the injectable composition according to the present invention contains a DNA fraction together with a hyaluronic acid derivative exhibiting a specific degree of crosslinking as described above.
- the DNA fraction is, for example, polynucleotide (Polynucleotide, PN),
- the concentration of the DNA fraction is from 01 to 20 mg / ml relative to the total composition volume, preferably contained in the injectable composition at a ratio of 0.1 to 50% by weight relative to the total composition, more preferably 5 to 30 increments may be included in the ratio 0 /.
- this invention relates to the manufacturing method of the said hyaluronic acid injection composition.
- the method of preparing the injectable composition comprises the following steps:
- Step 1 of preparing the hyaluronic acid derivative of step a) of the preparation method preferably, in a concentration of 1 to 25 weight 0 /. This is carried out by adding a crosslinking agent by a crosslinking degree of 0.1% to 200%, preferably 1% to 50%, based on the repeating unit of hyaluronic acid or a salt thereof, and preparing the mixture in a homogeneous state with hyaluronic acid or a salt thereof.
- the crosslinking reaction of the hyaluronic acid and the crosslinking agent in the above step may be performed at 10 to 60 o C, more preferably 20 to 50 o C, most preferably 25 to 40 o C.
- the crosslinked hyaluronic acid derivative may be further ground, washed and swelled with a washing liquid and then ground.
- the washing solution can be selected as appropriate but saline is preferred.
- the basic aqueous solution is not limited thereto, but may use ⁇ or NaOH, but NaOH is preferable, and 0.1 to 5 N, in particular, 0.25 to 2.5 N Most preferred is an aqueous NaOH solution.
- crosslinking agent is not particularly limited, butanediol diglycidyl ether (1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE), ethylene glycol diglycidyl ether (EGDGE), nucleic acid diol diglycidyl Ether (1,6-hexanediol diglycidyl ether), propylene glycol diglycidyl ether, polypropylene glycol
- step b) the hyaluronic acid derivative obtained in step a) and the DNA fraction are mixed to prepare a hyaluronic acid injection composition according to the present invention.
- the DNA fraction used in this step is the same as mentioned in the above injectable composition, and preferably, it can be carried out by mixing the fraction having a concentration of 0.01 to 20 mg / ml with the DNA fraction obtained in step a).
- the method further comprises laminating to a desired container (eg, a container for pre-filled syringes) after step b) in the preparation method and sterilizing the layered product after layering.
- a desired container eg, a container for pre-filled syringes
- sterilizing the layered product after layering may include.
- the hyaluronic acid injectable composition according to the present invention obtained according to the preparation method exhibits excellent elastic properties and extruding force, and has enzyme resistance (particularly, hyaluronidase enzyme resistance).
- the hyaluronic acid composition of the present invention comprises a hyaluronic acid derivative having a specific degree of crosslinking and a DNA fraction, which is superior to hyaluronic acid derivatives having different Tan (delta) values and commercially available hyaluronic acid injections in the range of 1 Hz.
- Lower elasticity was confirmed to have excellent elastic properties (Example 2, see If), and shows a characteristic of increasing the duration of tissue repair due to high resistance to enzymes (see Example 2, Figure 5).
- the hyaluronic acid composition according to the present invention is very useful for cosmetic or therapeutic purposes due to its characteristic elastic properties, extrusion force, and enzyme resistance. Can be.
- such hyaluronic acid injectable compositions include compositions for filling or replacing biological tissues, filling wrinkles, remodeling of the face or lip volume.
- this invention relates to the composition for viscous complement containing the said hyaluronic acid injection composition.
- the composition for viscous prosthesis can be used for supplementing biological tissue, synovial fluid replacement in arthritis, assisting cataract surgery or treating glaucoma.
- the present invention relates to a filler for skin injection, comprising a hyaluronic acid injection composition, a composition for treating dry eye syndrome.
- Example 1-4 Preparation of Hyaluronic Acid-Based Composite Injectable Compositions With and Without DNA Fraction
- Example 1 lg of hyaluronic acid: is dissolved (molecular weight from about 200 to 3 million daltons) in 0.25N NaOH solution at 10 wt. 0/0 concentration.
- Butanediol diglycidyl ether (BDDE) was used and the definition of degree of crosslinking used was as follows: weight (BDDE) / weight (dry NaHA).
- BDDE was mixed with an amount corresponding to 5% crosslinking degree and then mixed.
- the mixed solution was placed in a constant temperature water bath and crosslinked and the resulting gel was crushed to a constant size, washed and swollen using a complete solution.
- the swollen gel was After grinding, a hyaluronic acid derivative was obtained.
- the prepared gel is packed in glass bottles by 200 mL, and then sterilized by heat.
- Example 2 Hyaluronic acid (molecular weight: about 2 to 3 million daltons) was mixed with a 0.25N NaOH solution at a concentration of 10 weight 0 /. And 1,4-butanedi corresponds to diglycidyl ether with 5% crosslinking degree After adding the quantity to make, it made crosslinking reaction in the constant temperature water tank. On this crosslinked gel
- Example 3 Preparation of hyaluronic acid: mixed with 1.25N NaOH solution (molecular weight of about 200 million Daltons) to 10 parts by weight 0/0, and the concentration of 1,4 butane diglycidyl dieul corresponding to 5% cross-linking the ether After the amount was added, it was crosslinked in a constant temperature water bath. On this crosslinked gel
- Hyaluronic acid (molecular weight: about 2 to 3 million daltons) is mixed with a 2.5N NaOH solution at a concentration of 10 weight 0 /. And 1,4-butanedi corresponds to diglycidyl ether with 5% crosslinking degree After the amount was added, crosslinking reaction was performed in a constant temperature water bath. On this crosslinked gel
- Example 5 Example 2 20mg / mL HA gel prepared in the same manner as the cross-linked gel: (molecular weight ⁇ 80 100 daltons man) gelol was prepared by adding to 15 parts by weight 0 / concentration.
- Experimental Example 1 Investigation of viscoelastic properties of hyaluronic acid injectable composition (gel) prepared according to the present invention
- Example 2 according to the present invention has a high elasticity and excellent elastic properties (lower Tan delta) compared to Examples 1, 3 and 4, Comparative Examples 1 to 4 It is considered to represent.
- Comparative Examples 1 to 4 have rather low elastic properties instead of having a high composite viscosity, and Comparative Examples 1 and 4 have good elastic properties but low composite viscosity.
- the hyaluronic acid-based crosslinked gel had crosslinking under NaOH basicity of 2.5N or less, and had the best physical properties when mixed with DNA fragments.
- Example 3 Investigation of PDRN Containment of Hyaluronic Acid Gel Prepared by the Invention Electrophoresis was performed to analyze the hyaluronic acid of Example 1 and the PDRN fraction contained in the hyaluronic acid injection composition of Example 2 of the present invention It was. The results are shown in FIG.
- Example 4 Particle Size Analysis of Hyaluronic Acid Derivatives According to Mixing of DNA Fractions
- 3 g of each sample was diluted with 15 mL of distilled water and Beckman Coulter Using LS Particle Size Analyzer, particles between 0.375 um and 2000 um
- Example 2 the composition of Example 2 according to the present invention, when compared with Comparative Examples 1 and 2, evenly appeared in the particle distribution, compared with Example 1, the average particle size was similar. As a result, it was confirmed that the DNA fraction did not affect the hyaluronic acid particle size.
- Experimental Example 5 Investigation of enzyme resistance of hyaluronic acid derivatives according to the present invention 5 g of hyaluronic acid compositions of Example 2 and Comparative Example 1 (LG Life Sciences Yrium) were placed in conical tubes, respectively, and 100 IU / mL hyaluronidase. After adding 2.5g in an amount and mix homogeneously. It was reacted in a 37 ° C water bath.
- Example 2 As can be seen in Figure 5, the composition of Example 2 according to the present invention (HA content: 19.8mg / ml) is compared to Comparative Example 1 (HA content: 20,3mg / ml)
- Viscosity ratio tends to increase slowly under hyaluronidase treatment (lower Gradient), meaning that the higher the viscosity ratio, the lower the viscosity of the solution. Accordingly, it can be seen that the hyaluronic acid derivative of the present invention has better enzyme resistance than Comparative Example 1, which is a commercially available injection.
- Examples 6 to 15 According to the crosslinking rate and the mixing ratio of DNA fractions
- Example 6 Hyaluronic acid (molecular weight: about 2 to 3 million daltons) was mixed with a 0.25N NaOH solution at a concentration of 10 weight 0 /. And BDDE was crosslinked after adding an amount corresponding to 0.05% crosslinking degree. , Gel did not form.
- Hyaluronic acid (molecular weight: about 200 million daltons) at 10 wt% concentration
- the mixture was mixed with a 0.25N NaOH solution, and the BDDE was mixed after adding an amount corresponding to 0.1% of the degree of crosslinking.
- PDRN fractions were dissolved in water (80 mg / mL) to 0.1 0/0 (Example 7), 50 parts by weight 0 /. (Example 8), 70 parts by weight 0 /. (Example 9) was added Hyaluronic acid based PDRN composite gels containing 1.875 mg / mL PDRN were prepared.
- Hyaluronic acid (molecular weight: about 2 to 3 million daltons) at a concentration of 10 weight 0 /.
- the mixture was mixed with a 0.25N NaOH solution, and the BDDE was mixed with an amount corresponding to a crosslinking degree of 200%, and then mixed.
- the cross-linked gel PDRN fractions were dissolved in water (80 mg / tnL) to 0.1 0/0 (Example 10), 50 increase 0 /. (Example 11), 70 increase 0 /. (Example 12) was added Hyaluronic acid based PDRN composite gels containing 1.875 mg / mL PDRN were prepared.
- Hyaluronic acid (molecular weight: about 2,000,000 Daltons) by 10 increments 0 /.
- Examples 6 to 14 were prepared to compare rheological properties using a rheometer. Frequency-based storage modulus (G '), loss modulus (G "), Tan (delta), composite viscosity (G) results are shown in Figure 6a-i and Table 3.
- Example 7 27 0.067 65
- Example 8 507 134 0.126 84
- Example 9 139 18 0.126 22
- Example 10 468 1 19 0.254 77
- Example ⁇ 506 100 0.197
- Example 12 317 312 0.985
- Example 13 290,760 124,537 0.428 50,342
- Example 14 8,226 3,446 0.419 1, 420
- Example 15 3,596 1, 800 0.501 640
- Example ⁇ , Example 8, Example 10, and Example 1 when compared to the other cross-linked gel, it was confirmed that the lower tan delta value while having a good composite viscosity value .
- the optimal preparation method of hyaluronic acid-based gel containing DNA fractions using NaOH below 2.5N, BDDE crosslinking degree 0.1% ⁇ 200%, DNA mixing ratio 0.1 50% by weight was confirmed.
Abstract
본 발명은 가교된 점탄성 히알루론산 겔에 DNA분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 히알루론산을 염기성 하에서 가교도 0.1 % 내지 200 %사이에서 가교시킨 히알루론산 조성물을 포함하고, 이 조성물에 DNA분획물을 0.1 내지 50 중량% 혼합시킨 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다. DNA분획물은 예를 들면, 폴리뉴클레오티드 (Polynucleotide, PN), 폴리데옥시리보뉴클레오티드 (Polydeoxyribonucleotide, PDRN)으로 부터 선택된다. 미용 목적 또는 치료적 목적으로 사용되는 상기 조성물은, 개선된 점탄성적 유동 특성 및 효소저항성을 갖는다.
Description
【명세서】
【발명의 명칭】
히알루론산 유도체 및 DNA 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 이용
【기술분야】
본 발명은 미용 또는 치료 목적으로 사용하기 위한, 가교된 점탄성 히알루론산 유도체에 DNA 분획물이 포함된 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 특정 범위의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 DNA분획물을 포함하는 히알루론산 주사 ·§ 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
히알루론산 -기반 주사용 겔은 미용 목적, 생물학적 조직의 필링 (filling) 또는 대체 목적 (주름의 필링, 안면의 리모델링 (remodelling of the face), 립 볼륨 (lip volume)의 증가 등)으로, 및 메조테라피 (mesotherapy)에 의해 피부를
재수화 (rehydrate)시키는 치료에서도 다년간 사용되어 왔다.
이와 관련하여, 생체 내 지속성 (즉, 주사 부위에서 겔의 체류 시간)을 증가시키고, 그에 의해 치료 효능의 지속시간을 증가시키기 위해, 히알루론산- 기반 겔의 물리화학적 안정성을 개선시키기 위한 많은 노력이 추진되었다.
일반적으로 DNA 분획물은 인산, 4종류의 염기, 데옥시리보오스와 같은 생체 고분자들로 이루어져 있으며, 이들 성분이 흔합된 조성물는 세포의 필수 구성성분들로서 이들 분획물을 상처부위 등에 주입함으로서 상처 부위의 치료 및 개선 등을 목적으로 하는 의약품이나 세포활성과 관련된 주름 개선 등올 목적으로 하는 화장품 등 여러 용도로 사용되고 있다.
DNA 주사는 생체 적합물질인 폴리뉴클레오타이드 (Polynucleotide, PN) 또는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 (Polydeoxyribonucleotide, PDRN)이 함유된 주사를 말한다 . DNA 분획물은 세포 간 구성 물질인 세포외 기질 (ECM, Extracellular matrix) 생성을 촉진시키고, 인체 안에서 피부치유 능력을 활성화시키는 역할을 함으로써 피부 스스로 노화되고 위축된 재생능력을 회복시켜주는 기능을 하기 때문에 피부 자체의 기능성을 높여준다.
이에， 여러 가지 필러 제품들이 개발되고 있지만, 현재까지 피부재생 효과를 가지는 기능성 히알루론산 -DNA 복합 필러 제품은 없는 것으로 알려져
있다.
또한 종래의 히알루론산 필러 제품들을 살펴보면， 히알루론산 유도체에 비가교 히알루른산올 추가로 흔합하여 사용함으로써 시술시 사용감올 좋게 조제하고 있으나, 비가교 히알루론산이 효소 반응에 의해 쉽게 분해되는 단점이 있다.
이러한 배경하에서, 본 발명자는 기능성을 갖는 히알루론산 -DNA 복합 필러제품을 개발하고자 예의 노력한 결과, 특정 조제방법으로 가교시킨
히알루론산 조성물에 DNA 분획물을 일정비율로 흔합하여 물리학적 특성 (점탄성 및 압출력)이 우수하며, 히루니다제 효소 저항성까지 갖춘 히알루론산 주사용 조성물의 개발을 완성하였다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
따라서, 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 가교된 히알루론산에 DNA 분획물을 흔합하여 우수한 점탄성 및 압출력을 갖고, 효소 저항성을 갖춘 히알루론산 주사용 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
【발명의 효과】
본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물 및 이의 제조방법에 의하면, 우수한 탄성적 성질 및 압출력올 나타내고 효소 저항성을 갖는 히알루론산 주사용 조성물을 제공하므로, 미용 또는 치료적인 목적으로 유용하게 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 l a 내지 i는 레오미터를 이용하여 실시예 1 내지 5， 비교예 1 내지 4의 주파수별 저장탄성계수 (G'), 손실탄성계수 (G"), Tan(delta), 복합점도 (G) 결과값을 나타낸 도면이다. 이때, 도 la: 비교예 1 , 도 l b: 비교예 2, 도 lc: 비교예 3, 도 Id: 비교예 4, 도 le: 실시예 1, 도 If: 실시예 2, 도 lg: 실시예 3, 도 lh: 실시예 4 도 l i: 실시예 5에 따른 결과를 나타낸다.
도 2a, b는 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물의 프리필드
시린지에서의 압출력을 확인하기 위한 토출하중 시험 결과를 나타내는
그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물 내의 PDRN 분획물을 전기영동으로 분석한 결과이다.
도 4a 내지 d는 DNA 분획물 흔합에 따른 히알루론산 가교물의 입도분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 히알루로니다제에 의한 히알루론산 분해로 인한 히알루론산의 시간에 따른 점도 변화를 측정한 그래프이다.
도 6a 내지 6i는 레오미터를 사용하여 실시예 및 비교예의 유동학적 특성을 비교한 그래프이다. 이때, 도 6a: 실시예 7， 도 6b: 실시예 8， 도 6c: 실시예 9, 도 6d: 실시예 10, 도 6e: 실시예 1 1 , 도 6f: 실시예 12, 도 6g: 실시예 13, 도 6h: 실시예 14, 도 6i: 실시예 15에 따른 결과를 나타낸다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량0 /0의 DNA 분획물을 포함하는 히알루론산 주사용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 사용되는 용어 "히알루론산 "은 N-아세틸 -D-글루코사민과 D- 글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 본 발명에서 히알루론산은 히알루론산 자체, 이의 염 또는 이들의 조합을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 상기 히알루른산의 염은 예를 들어 히알루론산 나트륨， 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과， 히알루론산
테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서는, 히알루론산 자체， 또는 이의 염을 단독으로， 또는 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에서, 상기 히알루론산의 분자량은 100,000 내지 5,000,000 Da일 수 있다. 또한 가교된 히알루론산 유도체는 상기와 같은 히알루론산 자체 또는 이의 염을 가교제를 사용하여 가교시켜 제조할 수 있다. 가교를 위해서는, 알칼리 수용액 하에서 가교제를 사용하는 방법올 사용할 수 있다. 상기 알칼리 수용액으로는 NaOH, KOH, 바람직하게는 NaOH 수용액을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 NaC»H 수용액의 경우 0.25N 내지 5N의 농도로 사용할 수 있다. 또한 상기 가교된 히알루론산 유도체는 주파수 0.02 내지 1 Hz의
범위에서 0.01 내지 2.0의 Tan 5값, 복합점도는 25 °C에서 lO Pa.s (l Hz) 내지
6,000,000 Pa.s (l Hz)를 갖는 점탄성의 히알루론산 가교물을 사용할 수 있다. 상기 가교제는 둘 또는 그 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 화합물로서 다양할 수 있으며, 바람직한 예로 부탄디을디글리시딜에테르 (1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르 (ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE): 핵산디올디글리시딜에테르 ( 1 ,6-hexanediol diglycidyl ether),
프로필렌글리콜디글리시딜에테르 (propylene glycol diglycidyl ether),
폴 e프로필렌글리콜디글리시딜에테르 (polypropylene glycol diglycidyl ether),
폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르 (polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether),
폴리글리세롤플리글리시딜에테르 (polyglycerol polyglycidyl ether),
디글리세를폴리글리시딜에테르 (diglycerol polyglycidyl ether),
글리세롤폴리글리시딜에테르 (glycerol polyglycidyl ether),
트리메틸프로판폴리글리시딜에테르 (tri-methylpropane polyglycidyl ether),
비스에폭시프로폭시에틸렌 (l ,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene),
펜타에리쓰리를폴리글리시딜에테르 (pentaerythritol polyglycidyl ether) 및
소르비를폴리글리시딜에테르 (sorbitol polyglycidyl ether) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 1 ,4-부탄디을글리시딜에테르가 특히 바람직하다.)
본 발명에서 용어 "가교도 (degree of crosslinking)"는 히알루론산 기반 조성물의 가교결합된 부분 내의 히알루론산 단량체 단위에 대한
가교결합제의 %중량비로 정의된다. 이것은 히알루론산 단량체의 중량비에 대한 가교결합제의 중량비로서 측정된다. 본 발명에서는 특히, 이러한 히알루론산의 가교도가 상기와 같은 가교제에 의한 가교를 통해 0.1 % 내지 200 %의 범위, 바람직하게는 1 % 내지 50 % 의 범위를 나타내는 것을 특징으로 한다. 나아가, 본 발명에 따른 주사용 조성물에는 상기와 같이 특정 가교도를 나타내는 히알루론산 유도체와 함께, DNA 분획물이 포함된다. 본 발명에서, 상기 DNA 분획물은 예를 들면, 폴리뉴클레오티드 (Polynucleotide, PN),
폴리데옥시리보뉴클레오티드 (Polydeoxyribonucleotide, PDRN)으로 부터 선택될 수
있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 하나의 양태로서, 상기 DNA 분획물의 농도는 전체 조성물 부피에 대해 으01 내지 20mg/ml 이고, 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량% 비율로 주사용 조성물에 포함되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 5 내지 30 증량0 /。 비율로 포함될 수 있다. 나아가, 본 발명에서 상기 가교된 히알루론산 유도체와 DNA 분획물의 흔합비율은 중량비로 흔합비율로는 가교된 히알루론산 유도체 ： DNA = 5.0 내지 9.99: 0.01 내 5.0 이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 7.0 내지 9.5 : 0.5 내지 10이다.
나아가, 또 다른 하나의 양태로서， 본 발명은 상기 히알루론산 주사용 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 주사용 조성물의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:
a) 알칼리 수용액 하에서 히알루론산 또는 이들의 염을 가교제를
사용하여 가교도 0.1 % 내지 200 %로 가교시켜 히알루론산 유도체를 제조하는 단계; 및
b) 상기 단계 a)에서 제조된， 가교도 0.1 % 내지 200 %를 갖는 히알루론산 유도체에 DNA 분획물을 흔합하는 단계. 상기 제조방법 중 단계 a)의 히알투론산 유도체 제조의 단계 1은, 바람직하게 NaOH 수용액에 대해 1 내지 25 중량0 /。 의 농도로 히알루론산 또는 이의 염을 0.25 내지 5 N의 염기성 수용액에 넣고, 이에 히알루론산 또는 그의 염의 반복단위를 기준으로 0.1 % 내지 200 %, 바람직하게는 1 % 내지 50 %의 가교도만큼 가교제를 첨가하여 히알루론산 또는 그의 염과 균질한 상태로 흔합하여 제조하는 것에 의해 수행될 수 있다. 구체적인 일 양태로서, 상기 단계에서 히알루론산과 가교제의 가교반응은 10 내지 60oC, 더욱 바람직하게는 20 내지 50oC, 가장 바람직하게는 25 내지 40oC에서 이루어질 수 있다.
바람직한 하나의 양태로서, 상기 가교된 히알루론산 유도체를 조쇄하고, 세척액으로 세척 및 팽윤시킨 다음, 분쇄하는 공정을 더 거칠 수 있다. 상기 세척액은 적절히 선택할 수 있으나 식염수가 바람직하다. 상기 염기성 수용액은 이에 제한되는 것은 아니나 , ΚΟΗ 또는 NaOH를 사용할 수 있으나 NaOH가 바람직하고 , 0.1 내지 5 N, 특히 0.25 내지 2.5N의
NaOH 수용액이 가장 바람직하다. 또한, 상기 가교제는 특별히 제한되는 것은 아니지만， 부탄디올디글라이시딜 에테르 (1 ,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르 (ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 핵산디올 디글리시딜 에테르 (1 ,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜 디글리시딜 에테르 (propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜
디글리시딜에테르 (polypropylene glycol diglycidyl ether) 등을 들 수 있다. 나아가, 단계 b)에서는 단계 a)에서 수득된 히알루론산 유도체와 DNA 분획물을 흔합하여, 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물을 제조한다. 이 단계에서 사용되는 DNA 분획물은 상기 주사용 조성물에서 언급된 것과 동일하며 바람직하게, 0.01 내지 20mg/ml의 농도를 갖는 분획물을 상기 단계 a)에서 얻은 DNA 분획물과 흔합하는 것에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게, 상기 단계 a)에서 수득된 가교된 히알루론산 유도체와 DNA 분획물은 가교된 히알루론산 유도체 ： DNA 분획물 = 5.0 내지 9,99 : 0.01 내지 5.0, 바람직하게는 7.0 내지 9.5 : 0.5 내지 3.0 의 중량비로 흔합될 수 있다.
추가적인 양태로서， 상기 제조방법에서 단계 b) 이후에 최종 제품을 제조하기 위하여 원하는 용기 (예를 들어, 프리필드 시린지용 용기)에 층진하는 단계 및 층진 후 조성물이 층진된 제품을 멸균하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 제조방법에 따라 수득한 본 발명에 따른 히알루론산 주사용 조성물은 우수한 탄성적 성질 및 압출력을 나타내며， 효소 저항성 (특히, 히알루로니다제 효소 저항성)을 갖는다. 구체적인 일 실시양태에서， 본 발명의 히알루론산 조성물은 특정 가교도를 갖는 히알루론산 유도체와 DNA 분획물올 포함함으로써 주파수 1 Hz의 범위에서 Tan(delta) 값이 다른 히알루론산 유도체 및 시판되는 히알루론산 주사제보다 월등하게 보다 낮아 우수한 탄성적 특성을 가짐올 확인하였고 (실시예 2, 도 If 참조), 효소에 대한 저항성이 높아 조직 수복시 지속기간이 길어지는 특징을 나타낸다 (실시예 2, 도면 5 참조). 이와 같이, 본 발명에 따른 히알루론산 조성물은 특징적인 탄성적 성질, 압출력, 효소 저항성에 의해, 미용 또는 치료적 목적으로 매우 유용하게 사용될
수 있다. 구체적인 예시로서， 이러한 히알루론산 주사용 조성물은, 생물학적 조직의 필링 (filling) 또는 대체를 위한 조성물， 주름의 필링 (filling wrinkle), 안면의 리모델링 (remodeling of the face) 또는 입술 용적 (lip volume)의 증가를 위한 조성물, 메조테라피 (mesotherapy)에 의한 피부의 재수화 (rehydration) 치료에 사용하기 위한 조성물, 관절염에서 활액 (synovial fluid)의 대체 또는 일시적 보충을 위한 조성물, 비뇨기과 /부인과에서 괄약근 또는 요도의 용적을 증가시키기 위한 조성물, 안과에서 백내장 수술에서의 보조제 (adjuvant) 또는 녹내장 치료를 위한 조성물, 약제학에서 활성 물질을 방출시키는 겔, 외과에서 골 재건 (bone reconstruction), 성대ᅵ 용적의 증가, 또는 외과용 조직 (surgical tissue)의 제조를 위한 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 히알루론산 주사용 조성물을 포함하는 점성보층용 조성물에 관한 것이다. 상기 점성보층용 조성물은 생물학적 조직의 보충, 관절염에서 활액 대체， 백내장 수술의 보조 또는 녹내장 치료를 위한 용도로 사용될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 히알루론산 주사용 조성물을 포함하는 피부 주입용 필러， 안구건조증 치료용 조성물에 관한 것이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실시예 1-4: DNA 분획물 포함 및 불포함 히알루론산 -기반 복합 주사용 조성물의 제조
실시예 1: lg의 히알루론산 (분자량: 약 200 내지 300만 달톤)을 10 중량0 /0 농도로 0.25N NaOH 용액에 녹인다. 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜
에테르 (butanediol diglycidyl ether, BDDE)를 사용했고, 사용된 가교도 (degree of crosslinking)의 정의는 다음과 같다: 중량 (BDDE)/중량 (건조 NaHA).
BDDE를 가교도 5 %에 해당하는 양을 투입한 후, 흔합하였다. 혼합된 용액을 항온수조에 넣고 가교 반웅시켜 얻은 겔을 일정한 크기로 조쇄하고， 완층용액을 이용하여 세척 및 팽윤하였다. 팽윤된 겔을 분쇄 장치를 이용하여
분쇄한 후, 히알루론산 유도체를 획득하였다. 제조된 겔을 유리병 (glass bottle) 내에 200mL씩 충진 (pack)시킨 후， 가열 멸균한다.
실시예 2: 히알루론산 (분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량0 /。 농도로 0.25N NaOH 용액과 흔합하고, 1 ,4-부탄디을 디글리시딜 에테르를 가교도 5 %에 해당하는 양을 투입한 후, 항온수조에서 가교 반응시켰다. 이 가교젤에
생리식염수에 녹인 PDRN분획물 (12.5 mg/mL)을 15% 첨가하여 1.875mg/ml PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 3: 히알루론산 (분자량: 약 200 300만 달톤)을 10 중량0 /0 농도로 1.25N NaOH 용액과 혼합하고, 1，4-부탄디을 디글리시딜 에테르를 가교도 5 %에 해당하는 양을 투입한 후， 항온수조에서 가교 반응시켰다. 이 가교젤에
생리식염수에 녹인 PDRN분획물 (12.5 mg/mL)을 15% 첨가하여 1.875mg/ml PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 4: 히알루론산 (분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량0 /。 농도로 2.5N NaOH 용액과 흔합하고， 1 ,4-부탄디을 디글리시딜 에테르를 가교도 5 %에 해당하는 양을 투입한 후， 항온수조에서 가교 반웅시켰다. 이 가교젤에
생리식염수에 녹인 PDRN분획물 (12.5 mg/mL)을 15% 첨가하여 1.875mg/ml PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다. 실시예 5: 실시예 2의 가교젤과 동일한 방법으로 조제한 젤에 20mg/mL HA (분자량: 80~100만 달톤)을 15 중량0 /。 농도로 첨가하여 겔올 조제하였다. 실험예 1: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 주사용 조성물 (겔)의 점탄성 특성 조사
제조된 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 유동학적 특성 규명을 위하여 레오미터 (rheometer)를 사용하여 분석하였다 (비교예 1： LG 이브아르, 비교예 2: BNC 큐젤， 비교예 3 : 갈더마 레스틸렌, 비교예 4: 휴메딕스 엘라비에).
회전형 레오미터 (Rotational Rheometer)의 분석조건
(1) 시험장비 ： Rotational Rheometer (KI EXUS pro+)
(2) Frequency: 0.1 ~ 10 Hz
(3) Temperature: 25 °C
(4) Strain: 5 %
(5) Measuring geometry: 20 mm plate
(6) Measuring gap: 0.5 mm 위의 분석 조건으로 주파수별 저장탄성계수 (σ), 손실탄성계수 (G"),
Tan(delta), 복합점도 (G) 결과값을 도 la-i와 표 1에 나타내었다.
【표 1 1
(비교예 1 : LG생명과학 이브아르, 비교예 2: BNC 큐젤, 비교예 3: 갈더마 레스틸렌, 비교예 4: 휴메딕스 엘라비에)
상기 표 1 및 도 la-i을 통해, 본 발명에 따른 실시예 2은 실시예 1 , 3 및 4, 비교예 1 내지 4에 비해 높은 복합점도를 가지면서도 우수한 탄성적 성질 (보다 낮은 Tan delta)를 나타내는 것으로 판단된다. 비교예 1 내지 4를 분석하여 보면 비교예 2 및 3은 높은 복합점도를 갖는 대신 탄성적 성질이 다소 떨어지며, 비교예 1 및 4는 탄성적 성질은 좋으나, 복합점도가 낮음이 확인된다. 또한
비교예 2 내지 4에서 NaOH의 농도가 높아질수록 점탄성이 감소하는 결과를 통해 히알루론산 기반 가교젤은 2.5N 이하의 NaOH 염기성 하에서 가교시킨 후, DNA분획물과 흔합 시 가장 좋은 물성을 가짐을 확인하였다. 실험예 2: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 겔의 토출하중 조사 실시예 1 및 실시예 2의 히알루론산 조성물의 프리필드 시린지에서의 압출력을 확인하기 위하여 아래의 조건으로 토출하중 시험을 수행하였다.
I토출하중 시험의 분석조건 I
(1) 入 1험기기: Universal Testing Machine
(2) 시험속도: 30 mm/min
(3) 측정변위 : 20 mm
(4) 로드셀: 200 N
(5) 시험환경: (25±2) °C , (45±5) % RH 위의 분석조건으로 시험한 결과를 도 2 a, b에 나타내었다.
도 2a, b에서 할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 실시예 2은
히알루론산 가교 유도체만을 포함하는 실시예 1에 비해 낮은 토출하중 결과값을 나타낸다. 이를 통해 가교된 히알루론산 유도체에 DNA 분획물을 흔합하면 우수한 탄성을 나타낼 뿐만 아니라, 시술 시 중요시 되는 겔의 부드러움도 증가시킴을 확인하였다. 실험예 3: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 겔의 PDRN 함유 확인 조사 실시예 1의 히알루론산 및 본 발명에 따른 실시예 2의 히알루론산 주사용 조성물 내에 함유된 PDRN 분획물을 분석하기 위하여 전기영동을 하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2에 포함된 PDRN분획물 (c)은 실시예 1과 흔합 전의 대조군 PDRN(a)과 비교하였을 때, 동일한 분자량을 확인하였다. 이는 히알루론산 겔이 PDRN분획물의 분자량에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
실험예 4: DNA 분획물 흔합에 따른 히알루론산 유도체의 입도분석 실시예 1-4 및 비교예 1 내지 3의 히알루론산 조성물의 입자크기와 분포도를 확인하기 위해 각 시료 3g을 증류수 15mL로 희석하여 Beckman Coulter LS Particle Size Analyzer를 이용하여 0.375 um에서 2000 um사이의 입자를
계수하였다. 그 결과를 도 4와 표 2에 나타내었다 (비교예 1 : LG 이브아르, 비교예 2: BNC 큐젤).
【표 2】
그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2의 조성물은 (HA함량: 19.8mg/ml)는 비교예 1 (HA함량: 20,3mg/ml)에 비해
히알루로니다아제 처리 하에서 점도비율이 천천히 증가되는 경향 (보다 낮은
기울기)을 보인다 (점도비율이 높아질수록 용액의 점도가 낮아짐을 의미). 이에 따라， 본 발명의 히알루론산 유도체가 시판되고 있는 주사제인 비교예 1보다 우수한 효소 저항성을 가짐을 알 수 있다. 실시예 6 내지 15: 가교율 및 DNA분획물의 흔합 비율에 따른
히알루론산 -기반 복합 겔의 제조
실시예 6: 히알루론산 (분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량0 /。 농도로 0.25N NaOH 용액과 흔합하고， BDDE를 가교도 0.05 %에 해당하는 양을 투입한 후, 가교시킨 결과， 젤이 형성되지 않았다.
실시예 7-9: 히알루론산 (분자량: 약 200 300만 달톤)을 10 중량% 농도로
0.25N NaOH 용액과 흔합하고, BDDE를 가교도 0.1 %에 해당하는 양을 투입한 후, 흔합하였다. 이 가교젤에 물에 녹인 PDRN분획물 (80 mg/mL)을 0.1 중량0 /0(실시예 7), 50 중량0 /。(실시예 8)， 70 중량0 /。(실시예 9) 첨가하여 1.875mg/mL PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 10~12： 히알루론산 (분자량: 약 200~300만 달톤)을 10 중량0 /。 농도로
0.25N NaOH 용액과 흔합하고, BDDE를 가교도 200 %에 해당하는 양을 투입한 후, 흔합하였다. 이 가교젤에 물에 녹인 PDRN분획물 (80 mg/tnL)을 0.1 중량0 /0(실시예 10), 50 증량0 /。(실시예 1 1 ), 70 증량0 /。(실시예 12) 첨가하여 1.875mg/mL PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다.
실시예 13~15： 히알루론산 (분자량: 약 200 300만 달톤)을 10 증량0 /。 농도로
0.25N NaOH 용액과 흔합하고, BDDE를 가교도 400 %에 해당하는 양을 투입한 후, 흔합하였다. 이 가교젤에 물에 녹인 PDRN분획물 (80 mg/mL)을 0.1 중량0 /0(실시예 13), 50 증량0 /。(실시예 14), 70 중량0 /。(실시예 15) 첨가하여 1.875mg/mL PDRN을 함유하는 히알루론산 기반 PDRN 복합 겔을 조제하였다. 실험예 6: 실시예 6 내지 14 히알루론산 조성물 (겔) 의 특성 비교
제조된 실시예 6 내지 14는 레오미터 (rheometer)를 사용하여 유동학적 특성을 비교하였다. 주파수별 저장탄성계수 (G'), 손실탄성계수 (G"), Tan(delta), 복합점도 (G) 결과값을 하기 도 6a-i 및 표 3에 나타내었다.
【표 3】
Frequency: 1.0 (Hz)
Complex
G' (Pa) G" (Pa) Tan (delta)
viscosity (Pa.s)
407
실시예 7 27 0.067 65 실시예 8 507 134 0.126 84 실시예 9 139 18 0.126 22 실시예 10 468 1 19 0.254 77 실시예 Π 506 100 0.197 82 실시예 12 317 312 0.985 71 실시예 13 290,760 124,537 0.428 50,342 실시예 14 8,226 3,446 0.419 1 ,420 실시예 15 3,596 1 ,800 0.501 640
도 6a-i 및 표 3을 통해， 실시예 Ί, 실시예 8, 실시예 10 및 실시예 1 1가 다른 가교젤과 비교하였을 때, 우수한 복합점도 값을 가짐과 동시에 보다 낮은 Tan delta 값아 확인되었다. 이를 통해 DNA분획물을 포함하는 히알루론산 기반 젤의 최적의 조제방법 (2.5N 이하의 NaOH 사용, BDDE 가교도 0.1 % ~200 %, DNA 흔합비율 0.1 50 중량%)을 확인하였다.
Claims
【청구항 1】
본 발명은 0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 전체 조성물에 대해 0, 1 내지 50 중량0 /。의 DNA 분획물을 포함하는 히알루론산 주사용 조성물.
【청구항 2]
제 1항에 있어서, 상기 DNA 분획물의 농도는 0.001 내지 40 mg/ml 농도인 것인, 히알루론산 주사용 조성물.
【청구항 3 ]
제 1항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체의 농도는 1 내지 50mg/ml인 것인, 히알루론산 주사용 조성물.
【청구항 4]
제 1항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체의 분자량은 100,000 내지 5,000,000 Da^ 히알루론산 주사용 조성물.
【청구항 5】
제 1항에 있어서, 상기 DNA 분획물은 폴리뉴클레오티드 (Polynucleotide, PN) 및 폴리데옥시리보뉴클레오티드 (Polydeoxyribonucleotide, PDRN)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 주사용 조성물.
【청구항 6】
제 1항에 있어서, 상기 가교된 히알루론산 유도체: DNA 분획물의 중량흔합비는 5.0 내지 9.99 : 0.01 내지 5.0 인 것인, 히알루론산 주사용 조성물.
【청구항 7】
a) 알칼리 수용액 하에서 히알루론산 또는 이의 염을 가교제를 사용하여 가교도 0.1 % 내지 200 %로 가교시켜 히알루론산 유도체를 제조하는 단계; 및
b) 상기 단계 a)에서 제조된, 가교도 0.1 % 내지 200 %를 갖는 히알루론산 유도체에 DNA 분획물을 흔합하는 단계를 포함하는,
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산 주사용 조성물의 제조방법.
【청구항 8 ]
제 7항에 있어서, 상기 알칼리 수용액은 NaOH 수용액인, 제조방법.
【청구항 9】
제 8항에 있어서, 상기 NaOH 수용액의 농도는 0.25 내지 2.5 N인, 제조방법.
【청구항 10]
제 8항에 있어서, 상기 가교제는 1,4-부탄디을 디글리시딜 에.테르인 것인, 제조방법.
【청구항 1 1】
제 1항 내지 게 6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 점성보층용 조성물.
【청구항 12】
제 1항 내지 제 6항 증 어느 한 항에 따른 조성물올 포함하는 피부 주입용 필러.
【청구항 13 ]
0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체, 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량0 /。의 DNA 분획물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 안구건조증 치료용 조성물.
【청구항 14]
0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체, 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량0 /。의 DNA 분획물 및 하나 이상의 화장품용으로 허용가능한
첨가제를 포함하는 화장료 조성물.
【청구항 15]
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산 주사용 조성물을 사용하는, 생물학적 조직의 수복 또는 대체, 주름의 필링 (filling wrinkle), 안면의 리모델링 또는 입술 용적 증가 방법.
【청구항 16]
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산 주사용 조성물을 사용하는, 메조테라피 (mesotherapy)에 의한 피부의 재수화 (rehydration), 관절의 활액 대체 또는 보충， 괄약근 또는 요도 용적의 증가, 골의 재건 또는 성대 용적의 증가 방법.
【청구항 17]
생물학적 조직의 수복 또는 대체, 주름의 필링 (filling wrinkle), 안면의 리모델링 또는 입술 용적 증가를 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산 주사용 조성물의 용도.
【청구항 18】
메조테라피 (mesotherapy)에 의한 피부의 재수화 (rehydration), 관절의 활액 대체 또는 보충, 괄약근 또는 요도 용적의 증가, 골의 재건 또는 성대 용적의 증가를 위한,
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산 주사용 조성물의 용도.
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