CN108289825B - 含透明质酸衍生物和dna片段的注射用透明质酸组合物及其应用 - Google Patents

含透明质酸衍生物和dna片段的注射用透明质酸组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种注射用透明质酸组合物，其中，交联的粘弹性透明质酸凝胶包含DNA片段。更具体而言，本发明涉及一种注射用透明质酸组合物，该组合物含有通过透明质酸在碱性下交联而获得的交联度为0.1～200％的透明质酸组合物，且透明质酸组合物与0.1～50wt％的DNA片段混合。DNA片段选自例如多核苷酸(PN)和多脱氧核糖核苷酸(PDRN)。用于美容或治疗目的的组合物具有改善的粘弹性流动特性和酶抗性。

Description

含透明质酸衍生物和DNA片段的注射用透明质酸组合物及其 应用
技术领域
本发明涉及一种用于美容或治疗用途的注射用透明质酸组合物，其包含交联的粘弹性透明质酸衍生物和DNA片段。更具体而言，本发明涉及一种注射用透明质酸组合物，其包含具有特定的交联度范围的透明质酸衍生物和DNA片段。
背景技术
基于透明质酸的注射用凝胶多年来用于美容目的、填充或替换生物组织(例如填充皱纹、重塑面部、增大唇部体积等)以及经中胚层疗法进行皮肤再水化的治疗。
在这方面，为了增加凝胶的体内持续时间(即凝胶在注射位置的停留时间)并由此增加治疗效力的持续时间，已经做出了许多努力来改善基于透明质酸的凝胶的物理化学稳定性。
通常，DNA片段由生物聚合物(诸如磷酸脂类)、四种碱基和脱氧核糖组成。含有这些成分的组合物是细胞的必需成分，并且用于各种目的，诸如通过将这些片段注射到伤口部位等进行的治疗并改善伤口部位的药物，以及改善与细胞活性相关的皱纹的化妆品。
DNA注射剂是指含有生物材料诸如多核苷酸(PN)或多脱氧核糖核苷酸(PDRN)的注射剂。DNA片段通过促进作为胞间成分的胞外基质(ECM)的形成，活化人体中的皮肤愈合能力，从而恢复皮肤的老化和萎缩的再生能力，改善皮肤的功能。
虽然已经开发了各种填充剂产品，但已知迄今为止还没有具有皮肤再生效果的功能性透明质酸-DNA复合填充剂产品。
此外，在传统的透明质酸填充剂产品中，将透明质酸衍生物与非交联的透明质酸混合，以在手术期间获得良好的感觉。然而，存在着未交联的透明质酸容易通过酶反应而降解的缺点。
在这些情况下，本发明人致力于开发功能性透明质酸-DNA复合填充剂产品。结果，本发明人已制得一种通过以特定比例将DNA片段混合到交联的透明质酸组合物而具有改善的物理性质(粘弹性和挤出力)且具有透明质酸酶抗性的注射用透明质酸组合物。
发明内容
【技术课题】
因此，作为现有技术问题的解决方案，本发明的目的在于提供一种通过将DNA片段与交联的透明质酸混合而具有优异的粘弹性和挤出力且具有酶抗性(enzyme resistance)的注射用透明质酸组合物及其制备方法。
【发明的效果】
根据本发明的注射用透明质酸组合物及其制备方法，可以提供具有优异的弹性特性和挤出力且具有酶抗性的注射用透明质酸组合物，从而能够有助于美容或治疗目的。
附图说明
图1a～图1i示出了使用流变仪的每种频率的实施例1～5和比较例1～4的储能模量(G’)、损耗模量(G”)、Tan(δ)、复数粘度(G)的结果。每幅图分别是以下例子的结果。图1a：比较例1；图1b：比较例2；图1c：比较例3；图1d：比较例4；图1e：实施例1；图1f：实施例2；图1g：实施例3；图1h：实施例4；图1i：实施例5。
图2a和图2b是表示用于确认根据本发明注射用透明质酸组合物的预填充注射器中的挤出力的吐出载荷试验(discharge load test)结果的曲线图。
图3示出了根据本发明的注射用透明质酸组合物中PDRN片段的电泳结果。
图4a～图4d表示了通过混合DNA片段进行的交联的透明质酸的粒径分析图。
图5示出了由于透明质酸酶降解透明质酸所引起的透明质酸的粘度随时间的变化。
图6a～图6i是使用流变仪进行的实施例与比较例的流变特性比较的曲线图。每幅图分别是以下例子的结果。图6a：实施例7；图6b：实施例8；图6c：实施例9；图6d：实施例10；图6e：实施例11；图6f：实施例12；图6g：实施例13；图6h：实施例14；图6i：实施例15。
具体实施方式
在本发明的实现这些目的的一个实施方式中，本发明涉及一种注射用透明质酸组合物，其包含交联度为0.1～200％的透明质酸衍生物以及占总组合物的0.1～50wt％的DNA片段。
本文所用的术语“透明质酸”是指由成线性连接的重复单元N-乙酰-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸组成的生物聚合物材料。在本发明中，透明质酸用于包括透明质酸本身、其盐或其组合。透明质酸盐的实例包括但不限于：无机盐，诸如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌和透明质酸钴；以及有机盐，诸如透明质酸四丁铵。在本发明中，可以单独使用透明质酸本身或其盐，或者可以使用两种或更多种透明质酸或其盐的组合。在本发明中，透明质酸的分子量可以为100,000～5,000,000Da。
此外，交联的透明质酸衍生物可以通过使用交联剂使透明质酸本身或其盐交联来制备。为了交联，能够使用在碱性水溶液中使用交联剂的方法。碱性水溶液包括但不限于NaOH、KOH，优选NaOH水溶液。NaOH水溶液可以以0.25～5N的浓度使用。交联的透明质酸衍生物可以是在0.02～1Hz的频率下Tanδ为0.01～2.0并且在25℃下复数粘度为10Pa.s(1Hz)的粘弹性的交联的透明质酸。
交联剂可以是含有两种或更多种环氧官能团的化合物。其优选的实例包括：1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚(polytetramethylene glycol diglycidyl ether)、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene)、季戊四醇聚缩水甘油醚和山梨糖醇聚缩水甘油醚。1,4-丁二醇缩水甘油醚是特别优选的。
本文所用的术语“交联度”定义为交联剂与基于透明质酸的组合物的交联部分中的透明质酸单体单元的重量比(wt％)。交联度被测量为交联剂与透明质酸单体的重量比。在本发明中，通过与交联剂交联，透明质酸的交联度优选为0.1～200％，并且更优选为1～50％。
此外，根据本发明的注射用组合物包含表现一定交联度的透明质酸衍生物和DNA片段。在本发明中，DNA片段可以选自例如但不限于多核苷酸(PN)或多脱氧核糖核苷酸(PDRN)。在优选的实施方式中，DNA片段相对于组合物的总体积的浓度为0.01～20mg/ml，并且相对于总组合物在注射用组合物中所含的比例优选为0.1～50wt％，更优选为5～30wt％。此外，本发明中的交联的透明质酸衍生物与DNA片段的混合比优选为交联的透明质酸衍生物:DNA片段＝5.0～9.99:0.01～5.0，更优选为7.0～9.5:0.5～3.0的重量比。
此外，在另一个实施方式中，本发明涉及一种注射用透明质酸组合物的制备方法。注射用组合物的制备方法包括以下步骤：
a)通过使用交联剂使透明质酸或其盐在碱性水溶液中交联来制备交联度为0.1～200％的透明质酸衍生物；以及
b)将DNA片段与步骤a)中制备的交联度为0.1～200％的透明质酸衍生物混合。
步骤a)中的透明质酸衍生物的制备优选通过以下方式进行：将基于NaOH水溶液占1～25wt％的透明质酸或其盐添加到0.25～5N的碱性水溶液中，并且将基于透明质酸或其盐的重复单元的交联度为0.1～200％、优选1～50％的交联剂与透明质酸及其盐均匀混合。在一个实施方式中，该步骤中透明质酸与交联剂的交联反应在10～60℃下，更优选在20～50℃下，最优选在25～40℃下进行。
在一个优选实施方式中，交联的透明质酸衍生物还可以经破碎、用洗涤溶液洗涤和溶胀，然后粉碎。洗涤液可经适当选择，但盐水是优选的。
碱性水溶液可以为但不限于KOH或NaOH，优选为NaOH，并且最优选为0.1～5N，特别是0.25～2.5N的NaOH水溶液。此外，交联剂可以为但不限于1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚和聚丙二醇二缩水甘油醚。
此外，根据本发明的注射用透明质酸组合物在步骤b)中通过将从步骤a)获得的透明质酸衍生物与DNA片段混合来制备。该步骤中的DNA片段与可注射组合物中的DNA片段相同，并且优选能够通过将浓度为0.01～20mg/ml的片段与从步骤a)获得的DNA片段混合来进行。优选地，从步骤a)获得的交联的透明质酸衍生物和DNA片段能够按以下重量比混合：交联的透明质酸衍生物:DNA片段＝5.0～9.99:0.01～5.0，优选7.0～9.5:0.5～3.0。
在另外的实施方式中，在该制备方法中，在步骤b)之后，能够包含将产品包装到期望的容器(例如预填充注射器的容器)中以制备最终产品的步骤，以及在包装之后对包装产品进行消毒的步骤。
通过本发明的制备方法得到的注射用透明质酸组合物表现出优异的弹性特性和挤出力，并且具有酶抗性(特别是透明质酸酶抗性)。在一个具体实施方式中，本发明的透明质酸组合物具有优异的弹性性质，它通过包含具有一定交联度的透明质酸衍生物和DNA片段，从而在1Hz的频率范围内具有与其他透明质酸衍生物和市售的透明质酸注射剂相比低得多的Tan(δ)值(实施例2，图1f)，并且表现出由于对酶的抗性高而组织修复的持续时间更长(实施例2，图5)。
因此，本发明的透明质酸组合物由于其特有的弹性、挤出力和酶抗性而可用于美容或治疗目的。作为具体实例，这样的注射用透明质酸组合物能够用于：填充或替换生物组织、填充皱纹、面部重塑的组合物；增大唇部体积的组合物；经中胚层疗法进行皮肤再水化治疗的组合物；替代或临时补充关节炎中的滑液的组合物；增大泌尿科或妇科中的括约肌或尿道的体积的组合物；眼科白内障手术中辅佐或治疗的组合物；释放活性物质的药物凝胶；或者骨修复、增大手术组织形成的声带体积的组合物。
因此，在另一个实施方式中，本发明涉及包含注射用透明质酸组合物的用于补充粘度的组合物。该用于补充粘度的组合物能够用于补充生物组织，替换关节炎中的滑液、辅助白内障手术或治疗青光眼。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含注射用透明质酸组合物的皮肤注入用填充剂、用于治疗干眼症的组合物。
在下文中，将通过实施例对本发明进行更详细的描述。然而，这些实施例旨在说明本发明，并且本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1～4：具有或没有DNA片段的基于透明质酸的复合注射用组合物的制备
实施例1：将1g的透明质酸(分子量：约2百万～3百万Da)溶解于0.25N的NaOH溶液至10wt％。交联剂使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并且交联度的定义如下：重量(BDDE)/重量(干NaHA)。
以交联度为5％的量添加并混合BDDE。将通过混合溶液在恒温水浴中交联反应所获得的凝胶粉碎成一定尺寸，并且经缓冲溶液洗涤并溶胀。在使用粉碎机粉碎溶胀的凝胶之后，得到了透明质酸衍生物。将制备的凝胶包装到各个200mL的玻璃瓶中，并且通过加热进行灭菌。
实施例2：将透明质酸(分子量约2百万～3百万Da)与0.25N的NaOH溶液混合至10wt％，并且以交联度为5％的量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚，并且使其在恒温水浴中交联。通过将15wt％的溶解于生理盐水溶液中的PDRN片段(12.5mg/mL)添加到交联凝胶中来制备含1.875mg/ml的PRDN的基于透明质酸的PDRN复合凝胶。
实施例3：将透明质酸(分子量：约2百万～3百万Da)溶解于1.25N的NaOH溶液至10wt％，并且以交联度为5％的量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚，并且使其在恒温水浴中交联。通过将15wt％的溶解于生理盐水溶液中的PDRN部分(12.5mg/mL)添加到交联凝胶中来制备含1.875mg/ml的PRDN的基于透明质酸的PDRN复合凝胶。
实施例4：将透明质酸(分子量：约2百万～3百万Da)溶解于2.5N的NaOH溶液至10wt％，并且以交联度为5％的量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚，并且使其在恒温水浴中交联。通过将15wt％的溶解于生理盐水溶液中的PDRN部分(12.5mg/mL)添加到交联凝胶中来制备含1.875mg/ml的PRDN的基于透明质酸的PDRN复合凝胶。
实施例5：通过将20mg/mL的HA(分子量：80万～100万Da)添加到实施例2的方法制备的凝胶至15wt％来制备凝胶。
实验例1：对本发明制备的注射用透明质酸组合物(凝胶)的粘弹性性质的研究。
通过使用流变仪来完成对制备的实施例1～4和比较例1～3的流变性质的分析(比较例1：LG IVOIRE；比较例2：BNC Cutegel；比较例3：GALDERMARestylane；比较例4：Humedixelravie)。
Figure BDA0001670362620000071
根据上述条件的频率的储能模量(G’)、损耗模量(G”)、Tan(δ)、复数粘度(G)的结果值示于图1a～图6i和表1。
【表1】
G’(Pa) G”(Pa) Tan(δ) 复数粘度(Pa.s)
实施例1 366 115 0.315 61
根据本发明的实施例2 1,012 120 0.118 162
实施例3 458 116 0.254 75
实施例4 447 136 0.304 74
实施例5 5.6 1.5 0.260 0.9
比较例1 390 63 0.161 63
比较例2 705 508 0.721 138
比较例3 502 255 0.508 90
比较例4 278 38 0.137 45
(比较例1：LG IVOIRE；比较例2：BNC Cutegel；比较例3：GALDERMA Restylane；比较例4：Humedix elravie)
通过表1和图1a～图1i，可判断根据本发明的实施例2与实施例1、3和4以及比较例1～4相比具有更高的复数粘度和更优异的弹性特性(更低的Tanδ)。在比较例1～4中，比较例2和3示出了高复数粘度但弹性特性低，而比较例1和4示出了良好的弹性性能但复数粘度低。通过比较例2～4的结果(随着NaOH浓度增加，粘弹性降低)，确认到在2.5N的NaOH的碱性条件下交联之后，基于透明质酸的交联凝胶与DNA片段混合时具有最佳性能。
实验例2：根据本发明的透明质酸凝胶的吐出载荷试验
进行吐出载荷试验，以确定实施例1和实施例2的透明质酸组合物的预填充注射器的挤出力。
Figure BDA0001670362620000081
上述分析条件下的结果示于图2a和图2b。
如图2a和2b所示，根据本发明的实施例2表现出与仅包含交联的透明质酸衍生物的实施例1相比更低的吐出载荷结果值。证实了DNA片段与交联的透明质酸衍生物的混合不仅示出了优异的弹性，而且使在治疗时重点考虑的凝胶的柔软度增加。
实验例3：对本发明制备的透明质酸凝胶的PDRN含量的研究
为了研究实施例1的透明质酸中所含的PDRN片段和根据本发明的实施例2的注射用透明质酸组合物，实施电泳。图3示出该结果。
如图3所示，与混合前的对照PDRN(a)和实施例1相比，本发明实施例2中所含的PDRN片段(c)具有相同的分子量。该结果表明透明质酸凝胶不影响PDRN片段的分子量。
实验例4：通过混合DNA片段进行的透明质酸衍生物的粒径分析
为了确定实施例1～4和比较例1～3的透明质酸组合物的粒径和分布，在用15mL蒸馏水稀释3g的每份样品之后，通过使用Beckman Coulter LS粒径分析仪数出尺寸为0.375μm～2000μm的颗粒。结果示于图4和表2(比较例1：LGIVOIRE；比较例2：BNC Cutegel)。
【表2】
实施例 平均粒径(μm)
实施例1 1064±13
实施例2 1072±14
比较例1 1060±15
比较例2 924±21
如表2和图4a～图4d所示，根据本发明的实施例2的组合物与比较例1和2相比显示出均匀的颗粒分布，与实施例1相比显示出相似的平均粒径。该结果证实了DNA片段不影响透明质酸的粒径。
实验例5：根据本发明的透明质酸衍生物的酶抗性分析
5g的实施例2和比较例1(LG生命科学IVOIRE)的透明质酸和2.5g的100IU/mL的透明质酸酶分别放入锥形管中并均匀混合。反应在37℃的恒温水浴中进行。使用乌氏粘度计测量透明质酸的粘度随时间的变化。透明质酸酶抗性越高，粘度比的变化越小。粘度比越高意味着粘度越低。
该结果示于图5。
如图5所示，根据本发明的实施例2的组合物(HA含量：19.8mg/ml)与比较例1的组合物(HA含量：20.3mg/ml)相比在透明质酸酶处理下显示出粘度比缓慢增加(斜率较低)(粘度比越高意味着粘度越低)。因此，本发明的透明质酸衍生物与市售的比较例1相比具有更优异的酶抗性。
实施例6～15：根据交联度和DNA片段的混合比制备基于透明质酸的凝胶
实施例6：将透明质酸(分子量约2百万～3百万Da)与0.25N的NaOH溶液混合至10wt％，并且添加与0.05％交联度相应的量的BDDE。作为交联的结果，没有形成凝胶。
实施例7～9：将透明质酸(分子量约2百万～300百万Da)与0.25N的NaOH溶液混合至10wt％，并且添加并混合与0.1％交联度相应的量的BDDE。将溶解于水中的PDRN片段(80ml/mL)分别添加到交联凝胶中至0.1wt％(实施例7)、50wt％(实施例8)和70wt％(实施例9)，制备含1.875mg/mL的PDRN的基于透明质酸的PDRN复合凝胶。
实施例10～12：将透明质酸(分子量约2百万～300百万Da)与0.25N的NaOH溶液混合至10wt％，并且添加并混合与200％交联度相应的量的BDDE。将溶解于水中的PDRN片段(80ml/mL)分别添加到交联凝胶中至0.1wt％(实施例10)、50wt％(实施例11)和70wt％(实施例12)，制备含1.875mg/mL的PDRN的基于透明质酸的PDRN复合凝胶。
实施例13～15：将透明质酸(分子量约2百万～300百万Da)与0.25N的NaOH溶液混合至10wt％，并且添加并混合与400％交联度相应的量的BDDE。将溶解于水中的PDRN片段(80ml/mL)分别添加到交联凝胶中至0.1wt％(实施例13)、50wt％(实施例14)和70wt％(实施例15)，制备含1.875mg/mL的PDRN的基于透明质酸的PDRN复合凝胶。
实验例6：实施例6～14的透明质酸组合物(凝胶)的性质比较
使用流变仪来比较制备的实施例6～14的流变性质。根据频率的储能模量(G’)、损耗模量(G”)、Tan(δ)、复数粘度(G)的结果值示于图6a～图6i和表3。
【表3】
Figure BDA0001670362620000101
如图6a～图6i和表3所示，来自实施例7、实施例8、实施例10和实施例11的凝胶与其他交联凝胶相比具有更优异的粘弹性值和更低的Tanδ值。因此，证实了含DNA片段的基于透明质酸的凝胶的最佳制备方法(使用2.5N以下的NaOH、0.1～200％的BDDE交联度、0.1～50wt％的DNA混合比)。

Claims (8)

1.一种注射用透明质酸组合物，其包含交联度为0.1～200％的交联的透明质酸以及基于总组合物占0.1～50wt％的DNA片段，其中，所述交联的透明质酸的分子量为100,000～5,000,000Da，并且，所述DNA片段选自由多核苷酸PN和多脱氧核糖核苷酸PDRN组成的组，其中，所述DNA片段的浓度为0.001～40mg/ml，并且所述交联的透明质酸的浓度为1～50mg/ml。
2.根据权利要求1所述的注射用透明质酸组合物，其中，所述交联的透明质酸:所述DNA片段的重量比为5.0～9.99:0.01～5.0。
3.一种权利要求1～2中任一项所述的注射用透明质酸组合物的制备方法，包括：
a)通过使用交联剂使透明质酸或其盐在碱性水溶液中交联来制备交联度为0.1～200％的交联的透明质酸；以及
b)将DNA片段与步骤a)中制备的交联度为0.1～200％的交联的透明质酸混合。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述碱性水溶液为NaOH水溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述NaOH水溶液的浓度为0.25～2.5N。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
7.一种用于补充粘度的组合物，其包含权利要求1～2中任一项所述的组合物。
8.一种皮肤注入用填充剂，其包含权利要求1～2中任一项所述的组合物。
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