JP6106686B2 - 水不溶性ゲル組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
前記混合液を1〜30℃において真空乾燥して溶媒を除去するステップ;を含む水不溶性ゲル組成物の製造方法を提供する。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、分子量140万のヒアルロン酸ナトリウム(sodium hyaluronate、以下HA‐Na)1gを入れ、PBS7.0を加えてHA‐Naの濃度が0.5%となるようにした後、透明な溶液になるまで撹拌した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、水酸化ナトリウム水溶液(pH13)9gに分子量140万のHA‐Na1gを入れ、透明な溶液になるまで撹拌した。攪拌が完了すると、40℃の水槽で4時間保管した後、PBS7.0に20倍希釈してHA‐Naの濃度が0.5%になるようにした。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、水酸化ナトリウム水溶液(pH13)9gに分子量が140万のHA‐Na1gを入れ、透明な溶液になるまで撹拌した。攪拌が完了すると、作製されたHA‐Na溶液をポリエチレン板の上に載せ、厚さ2mmになるように押し広げて40℃に設定された加熱オーブンに入れ、24時間乾燥させ、PBS7.0に希釈してHA‐Na濃度が0.5%になるようにした。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、水酸化ナトリウム水溶液(pH13)9gに分子量140万のHA‐Na1gを入れ、透明な溶液になるまで撹拌した。攪拌が完了すると、作製されたHA‐Na溶液をポリエチレン板の上に載せ、厚さ2mmになるように押し広げて室温で4日間乾燥させ、PBS7.0に希釈してHA‐Na濃度が0.5%になるようにした。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、水酸化ナトリウム水溶液(pH13)9gに分子量140万のHA‐Na1gを入れ、透明な溶液になるまで撹拌した。攪拌が完了すると、作製されたHA‐Na溶液をポリエチレン板の上に載せ、厚さ2mmになるように押し広げて40℃に設定した真空オーブンに入れ、10mmHg以下になるように圧力を調節して24時間乾燥させた後、PBS7.0に希釈してHA‐Na濃度が0.5%になるようにした。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、水酸化ナトリウム水溶液(pH13)9gに分子量140万のHA‐Na1gを入れ、透明な溶液になるまで撹拌した。攪拌が完了すると、製造されたHA‐Na溶液をポリエチレン板の上にのせ、厚さ2mmになるように押し広げて30℃に設定した真空オーブンに入れ、10mmHg以下になるように圧力を調節して24時間乾燥させた後、PBS7.0に希釈してHA‐Na濃度が0.5%になるようにした。
前記比較例1〜5および実施例1による組成物の粘度を測定する実験を実施した。Brook filedディスク粘度計を利用して、0.02Mリン酸緩衝溶液(pH7.0、NaCl0.8重量%、以下、PBS7.0)に、ヒアルロン酸ナトリウム(分子量140万)の濃度が0.5重量%になるようにした溶液の粘度を測定した。粘度測定温度は25℃、ディスク規格は#62、ディスク回転速度は30rpmであった。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、水酸化ナトリウム水溶液(pH13)9gに分子量140万のHA‐Na1g、BDDE200mgを入れ、透明な溶液になるまで撹拌した。攪拌が完了すると、40℃の水槽で4時間保管した後に、1mm目のサイズを有する篩を介して粉砕した。架橋反応を遂行し、粉砕された試料のうち1gを1000gのPBS7.0に入れ、24時間撹拌を実施した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、水酸化ナトリウム水溶液(pH13)9gに分子量140万のHA‐Na1g、BDDE200mgを入れ、透明な溶液になるまで撹拌して架橋用混合物を製造した。準備された架橋用混合物に対し実施例1において実施した真空乾燥を24時間実施した後、乾燥した架橋用混合物のうち0.1gを1kgのPBS7.0に入れて24時間撹拌した。
前記比較例6および実施例2による組成物の架橋工程に基づいて投入された架橋剤が架橋反応に関与する割合、すなわち、架橋反応率を評価した。各組成物の攪拌を完了し、上澄液を取って未反応BDDEを測定した。架橋反応工程を経た架橋用混合物をPBS7.0で洗浄した後、洗浄に使用されたPBS7.0に含まれているブタンジオールジグリシジルエーテル(1,4‐butandiol diglycidyl ether、以下BDDE)を、ガスクロマトグラフィー(gas chromatography、以下GC)を通じて測定した。内部標準物質としては、ネオペンチルジグリシジルエーテル(neopentyl diglycidyl ether、以下NPDGE)を使用した。詳細な測定条件は、以下のとおりである。
1)装備:Agilent 6890GC‐5975B MSD
2)ガスクロマトグラフィーパラメータ(GC parameters)
(1)カラム(column):DB‐5MS(内径0.25mm、長さ30m、コーティングフィルムの厚み0.25μm)
(2)注入具温度(Injector temp.):260℃
(3)注入方式(Injection mode):He,splitless,purge in 1min.
(4)移動相速度(Flow rate):1.0ml/min
(5)注入体積(Injection volume):1μl
(6)オーブン温度(Oven temp.):80℃、2分→10℃/分で昇温→200℃、0分→25℃/分で昇温→250℃、0分
3)質量分析器パラメータ(MS parameters)
(1)溶媒保持時間(Solvent delay):8分
(2)クワッド温度(Quad temp.):150℃
(3)ソース温度(Source temp.):250℃
栓の付いた50mlチューブ(tube)3つに、分子量140万のHA‐Na1gずつをそれぞれ入れ、蒸留水、塩化水素を利用してpHを1に調整した塩化水素水溶液、ならびに水酸化ナトリウムを利用してpHを12に調整した水酸化ナトリウム水溶液をそれぞれ9gずつ入れた後、架橋剤としてブタンジオールジグリシジルエーテル(1,4‐butandiol diglycidyl ether、以下BDDE)を50mgそれぞれ添加した。BDDEを添加した後、透明な溶液になるまで撹拌して架橋用混合物を製造した。攪拌が完了した後、実施例1と同一の方法の真空乾燥を24時間実施した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)3つに、分子量140万のHA‐Na1gずつをそれぞれ入れ、水酸化ナトリウムを利用してpHを12.5、13、14に調整した水酸化ナトリウム水溶液をそれぞれ9gずつ入れた後、架橋剤としてBDDEを50mgずつそれぞれ添加した。BDDEを添加した後、透明な溶液になるまで撹拌して架橋用混合物を完成した。攪拌が完了した後、架橋用混合物のpHを測定し、実施例1と同一の方法の真空乾燥を24時間実施した。
多糖類で構成された水不溶性ゲルを活用するにあたって必ず経なければなら加圧滅菌工程において安定的であるかどうかについて、前記比較例7〜9および実施例3〜5の組成物を通じて確認することとした。
滅菌安定性(%)=(加圧滅菌後の水不溶性ゲル乾燥重量/加圧滅菌前の水不溶性ゲル乾燥重量)×100
栓の付いた50mlチューブ(tube)2つに、分子量140万ダルトンのHA‐Na1gずつをそれぞれ入れ、水酸化ナトリウムを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液をそれぞれ9gずつ入れた後、架橋剤としてBDDEを0.1mg(0.02モル%)、300mg(60モル%)それぞれ添加した。BDDEを添加した後、透明な溶液になるまで撹拌して架橋用混合物を完成した。攪拌が完了した後、実施例1と同一の方法の真空乾燥を24時間実施した。乾燥した架橋用混合物を200gのPBS7.0に入れ、24時間保管した後、水不溶性ゲルの存在有無を確認した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)4つに、分子量140万ダルトンのHA‐Na1gずつをそれぞれ入れ、水酸化ナトリウムを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液をそれぞれ9gずつ入れた後、架橋剤としてBDDEを0.25mg(0.05モル%)、0.5mg(0.1モル%)、50mg(10モル%)、200mg(40モル%)をそれぞれ添加した。BDDEを添加した後、透明な溶液になるまで撹拌して架橋用混合物を完成した。実施例1と同一の方法の真空乾燥を24時間実施した。乾燥した架橋用混合物を200gのPBS7.0に入れ、24時間保管した後、PBS7.0に入れておいた状態で、121℃において15分間加圧滅菌した。水不溶性ゲルの安定性を確認するために、加圧滅菌された水不溶性ゲルを蒸留水で追加洗浄後、乾燥して重量を測定した。
架橋剤投入量の下限および上限を確認するために、比較例10および11、実施例6〜9を比較した。架橋剤投入量およびゲル収率は、それぞれ下記式2および式3によって計算した。その結果を表5に示した。その結果、エポキシ系架橋剤は、架橋密度を基準として0.05〜40モル%投入することが、低温真空乾燥工程の実施に適するということを確認した。架橋剤の投入量増えるとともに、ゲル収率がむしろ減少し、水不溶性ゲルの機械的強度が低下することは、エポキシ系架橋剤が架橋結合を作ったりもするが、同時に多糖類の分子鎖を切断する効果があることを示している。
架橋剤投入量(モル%)=[(架橋剤内のエポキシ官能基数×架橋剤投入量(g)/架橋剤分子量(g/mol))/(水溶性高分子の繰り返し単位内の結合可能なヒドロキシ官能基数×多糖類投入量(g)/多糖類繰り返し単位の分子量(g/mol))]×100
ゲル収率(%)=(投入された多糖類の重量/得られた水不溶性ゲル内の多糖類の重量)×100
栓の付いた50mlチューブ(tube)4つに、分子量140万のHA‐Na1gずつをそれぞれ入れ、水酸化ナトリウムを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液9gと、架橋剤としてBDDE10mg(2モル%)を4つのチューブにそれぞれ入れ、透明な溶液になるまで撹拌して架橋用混合物を完成した。攪拌が完了した後、それぞれ異なるチューブに入れられた架橋用混合物それぞれについて、実施例1と同一の方法の真空乾燥を実施するが、乾燥開始から1時間単位で、乾燥中の架橋用混合物を一つずつ順に取り出して二つに分けた。一方は、水分含量測定用として使用し、他方は、50gのPBS7.0に入れ、24時間保管した。PBS7.0に入れた試料を肉眼で観察して水不溶性ゲルが生成されたかを確認し、PBS7.0に入れておいた状態で、121℃において15分間加圧滅菌した。水不溶性ゲルの安定性を確認するために、加圧滅菌された水不溶性ゲルを蒸留水で追加洗浄後、乾燥して重量を測定した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)6つに、分子量140万のHA‐Na1gずつをそれぞれ入れ、水酸化ナトリウムを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液9gと、架橋剤としてBDDE10mg(2モル%)を4つのチューブにそれぞれ入れ、透明な溶液になるまで撹拌して架橋用混合物を完成した。攪拌が完了した後、実施例1と同一の方法の真空乾燥を実施した。真空乾燥を実施するが、乾燥開始から5時間目から1時間単位で試料を一つずつ取り出して二つに分けた。一方は、水分含量測定用として使用し、他方は、50gのPBS7.0に入れ、24時間保管した。PBS7.0に入れた試料を肉眼で観察して水不溶性ゲルが生成されたかを肉眼で確認し、PBS7.0に入れておいた状態で、121℃において15分間加圧滅菌した。水不溶性ゲルの安定性を確認するために、加圧滅菌された水不溶性ゲルを蒸留水で追加洗浄後、乾燥して重量を測定した。
前記比較例12〜15および実施例10〜15による組成物を、低温真空乾燥を通じて架橋反応を遂行する際に、適した架橋時間を決定するために、架橋時間による架橋効率を評価した。このために、低温真空乾燥時間別に準備された試料を減熱・残量測定器に入れ、水分含量を測定した。測定は、105℃において3時間の間、5分間隔で重量変化を測定する条件で実施した。測定結果を表6に示した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)2つに、水酸化ナトリウムを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液4gを入れ、分子量が140万のHA‐Naをそれぞれ20mg、6gずつ追加した。HA‐Naが20mg投入された方には架橋剤を投入せず、6g混合された方(比較例18)には架橋剤であるBDDEを60mg(2モル%)投入し、攪拌した。HA‐Na6gを投入した場合、透明な溶液を得ることが不可能であった。攪拌が完了した後、実施例1と同一の方法の真空乾燥を実施し、真空乾燥後、PBS7.0に入れ、24時間保管した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)7つに、水酸化ナトリウムを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液4gを入れ、分子量が140万のHA‐Naをそれぞれ40mg、200mg、400mg、600mg、800mg、1.6g、ならびに4gを追加した後、攪拌した。攪拌が完了した後、実施例1と同一の方法の真空乾燥を実施し、真空乾燥後、PBS7.0に入れてHA‐Naの濃度が0.5重量%となるようにした後、HA‐Naが完全に溶けたら、粘度測定をディスク粘度計を利用して実施した。実施例22は、乾燥が完了した後、PBS7.0に入れ、24時間攪拌を実施した後、121℃において15分間加圧滅菌し、再び蒸留水で洗浄して再乾燥した。
前記比較例17および18ならびに実施例16〜22による組成物の水溶性多糖類投入量を測定した。多糖類を架橋して水不溶性ゲルを得る工程において、多糖類の濃度を初期から高く維持すれば、架橋用混合物内の水分含量を減らすことができるため、架橋反応速度を増大することができる。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、分子量が数平均分子量を基準として7,100Da、83,000Da、42万Da、ならびに140万DaのHA‐Naを下記表8のとおり入れ、水酸化ナトリウム1gを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液9g、BDDE10mg(2モル%)を混合および攪拌した。攪拌が完了した後、架橋用混合物が完全に透明な状態になると、実施例1と同一の方法の真空乾燥を24時間実施し、真空乾燥した後、PBS7.0に入れて24時間撹拌した。24時間PBS7.0洗浄後、水不溶性ゲルが存在するかを肉眼で確認し、121℃において15分間加圧滅菌し、再び蒸留水で洗浄して再乾燥した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、分子量が数平均分子量を基準として42万DaのHA‐Na0.5g、ならびに140万DaのHA‐Na0.5g、水酸化ナトリウムを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液9g、BDDE10mg(2モル%)を混合し、攪拌した。架橋用混合物が完全に透明な状態になると、実施例1と同一の方法の真空乾燥を実施し、乾燥が完了した後、完全に透明になるまで攪拌した。攪拌が完了した後、架橋用混合物が完全に透明な状態になると、実施例1と同一の方法の真空乾燥を24時間実施し、真空乾燥後、PBS7.0に入れて24時間撹拌した。24時間PBS7.0洗浄後、水不溶性ゲルが存在するかを肉眼で確認し、121℃において15分間加圧滅菌し、再び蒸留水で洗浄して再乾燥した。
前記比較例19〜23および実施例23による組成物の、分子量の異なる多糖類に対するゲル収率を測定した。
前記実施例11による組成物を使用するが、低温真空乾燥工程後、PBS7.0と蒸留水を利用して未反応架橋剤とNaOHを除去し、再乾燥した。比較のための比較例として、既存製品であるヒアルロン酸架橋物を含有した製品である、Q‐med社のPerlane[既存製品1(P)]、Allergane社のJuvederm‐Ultra[既存製品2(J‐U)]、Antheis社のEsthelis Basic[既存の製品3(E‐B)]、PFDC社のGlytone‐2[既存製品4(G‐2)]を使用し、各製品は研究用として病院から購入して使用した。
引張力測定器を、圧縮強度測定モード(mode)に設定してから、注射性能を測定した。ヒアルロン酸ゲルを含む組成物を内容物として入れた注射器の栓(cap)を除去し、27 1/2Gの規格を有する注射針を装着した後、注射器を引張力測定器の測定板に、注射針が下側になるように垂直に固定した。引張力測定器を稼働して、1mm/secの速度で注射器に装着された押子(plunger)を押しながら、射器内に入った内容物が完全に空になるまでに圧縮に伴う力を測定した。
加圧滅菌されたヒアルロン酸組成物を、ヒアルロン酸として5mgとヒアルロニダーゼを200IU/ml溶かした溶液0.5mlを混合して、ヒアルロン酸1mg当たりヒアルロニダーゼ(hyaluronidase)20IUが混合されるようにした。ヒアルロン酸とヒアルロニダーゼを混合した後、37℃で8時間保管した。8時間後、酵素反応を中断させるために、0.1NのHCl溶液4mlを追加して強く撹拌した後、蒸留水を加えて合計10mlになるようにした。一日間攪拌して、架橋されていないヒアルロン酸が溶け出てくるようにした後、3000rpmにおいて20分間遠心分離して上澄液を取った。上澄液内に含まれているヒアルロン酸を定量して、酵素分解によって分解される程度を下記式4によって計算して確認した。
酵素分解抵抗性(%)={(酵素投入前に架橋されたヒアルロン酸ゲル含量(mg)−酵素投入後に測定された上澄液内のヒアルロン酸濃度(mg/ml)×10(ml))/酵素投入前に架橋されたヒアルロン酸ゲル含量(mg)}×100
前記実験例8と同一の組成を有し、無毛マウスの背中部位に注入後、体積維持期間を観察した。無毛マウスの背中部位に加圧滅菌されたヒアルロン酸水不溶性ゲル組成物を0.2mlずつ注入し、3ヶ月間の体積変化を観察した。その結果を図1に示した。図1から見られるように、本発明を通じて得られた組成物を無毛マウスの背中部位に注入した結果、既存製品に比べて改善された体積維持効果があることを確認した。
栓の付いた50mlチューブ(tube)に、分子量140万のHA‐Na1gずつをそれぞれ入れ、水酸化ナトリウムを利用してpHを13に調整した水酸化ナトリウム水溶液9gと、架橋剤としてBDDEを表10のとおり投入してから、透明な溶液になるまで撹拌して架橋用混合物を完成した。攪拌が完了した後、実施例1と同一の方法の真空乾燥を行った。乾燥された架橋用混合物をPBS7.0に入れ、24時間撹拌した後、再度蒸留水に入れ、撹拌する方法で洗浄後、再乾燥を実施した。
前記実施例11および実施例23〜29の組成物に関して透明性を観察した。水不溶性ゲルを乾燥した状態で粉砕し、100μm以下になるようした後、PBS7.0と混合して完全膨潤状態になるようにした後、遠心分離して上澄液を除去し、残った水不溶性ゲルを1mlのガラス注射管に充填して加圧滅菌した後、外観を肉眼で観察した。その結果を下記表10に示した。
Claims (7)
- 水溶性多糖類、エポキシ架橋剤、塩基性化合物および水を混合するステップ;および
前記混合液を1〜30℃において1〜30mmHg下で乾燥して前記水を除去するステップ;を含み、
前記乾燥は、前記混合液内における水の含量が20%以下となって以降、1時間以上維持し、
前記水溶性多糖類は、分子量が50万ダルトン以上であり、
前記エポキシ架橋剤は、前記水溶性多糖類のヒドロキシ基1モルに対して0.05〜40モル部である、水不溶性ゲル組成物の製造方法。 - 前記水を除去するステップは、水溶性多糖類の濃度を50〜99重量%に濃縮するものである、請求項1に記載の水不溶性ゲル組成物の製造方法。
- 前記水溶性多糖類は、分子量が50万〜500万ダルトンである、請求項1又は2に記載の水不溶性ゲル組成物の製造方法。
- 前記水溶性多糖類は、前記水の重量100部に対して1〜100重量部である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の水不溶性ゲル組成物の製造方法。
- 前記水溶性多糖類は、ヒアルロン酸(hyaluronic acid)、ヒアルロン酸塩、ポリガンマグルタミン酸(poly‐γ‐glutamic acid)、ポリガンマグルタミン酸塩、寒天(agar)、アルギン酸(alginic acid)、アルギン酸塩(alginate)、カラギーナン(carrageenan)、ファーセレラン(furcellaran)、ペクチン(pectin)、アラビアガム(arabic gum)、カラヤガム(karaya gum)、トラガカントガム(tragacanth gum)、ガティガム(ghatti gum)、グアーガム(guar gum)、ローカストビーンガム(locust bean gum)、サイリウムシードガム(psyllium seed gum)、ゼラチン(gleatin)、キチン(chitin)、デキストラン(dextran)、キサンタンガム(xanthane gum)、キトサン(chitosan)、コンドロイチン‐4‐硫酸(chondroitin‐4‐sulfate)、コンドロイチン‐6‐硫酸(chondroitin‐6‐sulfate)およびスターチ(starch)からなる群より選択される1種以上である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の水不溶性ゲル組成物の製造方法。
- 前記エポキシ架橋剤は、エピクロロヒドリン(epichlorohydrin)、エピブロモヒドリン(epibromohydrin)、ブタンジオールジグリシジルエーテル(1,4‐butandiol diglycidyl ether)、エチレングリコールジグリシジルエーテル(ethylene glycol diglycidyl ether)、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル(1,6‐hexanediol diglycidyl ether)、プロピレングリコールジグリシジルエーテル(propylene glycol diglycidyl ether)、ポリエチレングリコンジグリシジルエーテル(polyethylene glycol diglycidyl ether)、ポリプロピレングリコールジグリシディルエーテル(polypropylene glycol diglycidyl ether)、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル(polytetramethylene glycol diglycidyl ether)、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル(neopentyl glycol diglycidyl ether)、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル(polyglycerol polyglycidyl ether)、ジグリセロールポリグリシジルシジルエーテル(diglycerol polyglycidyl ether)、グリセロールポリグリシジルエーテル(glycerol polyglycidyl ether)、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル(trimethlypropane polyglycidyl ether)、ビスエポキシプロポキシエチレン(1,2‐(bis(2,3‐epoxypropoxy)ethylene)、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル(pentaerythritol polyglycidyl ether)およびソルビトールポリグリシジルエーテル(sorbitol polyglycidyl ether)からなる群より選択される1種以上である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の水不溶性ゲル組成物の製造方法。
- 前記塩基性化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウムを含むアルカリ金属を含む化合物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の水不溶性ゲル組成物の製造方法。
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