JP6821689B2 - 複合ヒアルロン酸架橋物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
前記弾性50〜200Pa及び粘度20〜100Paのヒアルロン酸架橋物と、
前記弾性400〜800Pa及び粘度40〜100Paのヒアルロン酸架橋物と、を含む複合ヒアルロン酸架橋物を提供する。
エタノール含有アルカリ水溶液中で、ヒアルロン酸を、2個以上のエポキシ作用基を有するエポキシ系架橋剤と反応させる段階を含む架橋方法によって製造された、弾性約50〜200Pa及び粘度約20〜100Paのヒアルロン酸架橋物と、
アルカリ水溶液中で、前記弾性約50〜200Pa及び粘度約20〜100Paのヒアルロン酸架橋物を、2個以上のエポキシ作用基を有するエポキシ系架橋剤と反応させる段階を含む方法によって製造された、弾性約400〜800Pa及び粘度約40〜100Paのヒアルロン酸架橋物を含む複合ヒアルロン酸架橋物と、を提供する。
前記本発明による任意の複合ヒアルロン酸架橋物を含む生体適合性素材を提供する。
前記弾性50〜200Pa及び粘度20〜100Paのヒアルロン酸架橋物、並びに前記弾性400〜800Pa及び粘度40〜100Paのヒアルロン酸架橋物を組み合わせる段階を含み、
製造しようとする複合ヒアルロン酸架橋物の粘弾性により、前記組み合わせ比率を調節するものである、複合ヒアルロン酸架橋物を製造する方法を提供する。
弾性50〜200Pa及び粘度20〜100Paの低粘弾性のヒアルロン酸架橋物と、
弾性400〜800Pa及び粘度40〜100Paの高粘弾性のヒアルロン酸架橋物と、を含む複合ヒアルロン酸架橋物を提供する。
前記弾性50〜200Pa及び粘度20〜100Paのヒアルロン酸一次架橋物、並びに前記弾性400〜800Pa及び粘度40〜100Paのヒアルロン酸二次架橋物を含む複合ヒアルロン酸架橋物を提供する。
前記弾性50〜200Pa及び粘度20〜100Paのヒアルロン酸一次架橋物と、前記弾性400〜800Pa及び粘度40〜100Paのヒアルロン酸二次架橋物と、を組み合わせる段階を含み、製造しようとする複合ヒアルロン酸架橋物の粘弾性により、前記組み合わせ比率を調節するものである、複合ヒアルロン酸架橋物を製造する方法を提供する。
10gヒアルロン酸ナトリウムを、1%w/w NaOH水溶液に混合した。混合後、BDDEをヒアルロン酸ナトリウム1gあたり50μlの比率で混合した後、40℃で、3時間、12時間、または24時間反応させた。
10gヒアルロン酸ナトリウムを、10%w/wエタノール混合した1%w/w NaOH水溶液に混合した。混合後、BDDEをヒアルロン酸ナトリウム1gあたり50μlの比率で混合した後、40℃で、約3時間、5時間、12時間、または24時間反応させた。
10gヒアルロン酸ナトリウムを、10%w/wエタノール混合した1%w/w NaOH水溶液に混合した。混合後、EGDGEをヒアルロン酸ナトリウム1gあたり50μlの比率で混合した後、40℃で、約24時間反応させた。
10gヒアルロン酸ナトリウムを、10%w/wエタノール混合した1%w/w NaOH水溶液に混合した。混合後、1,6−ヘキサンジオールジグリシジルエーテルをヒアルロン酸ナトリウム1gあたり50μlの比率で混合した後、40℃で、約24時間反応させた。
10gヒアルロン酸ナトリウムを、10%w/wメタノール混合した1%w/w NaOH水溶液に混合した。混合後、BDDEをヒアルロン酸ナトリウム1gあたり50μlの比率で混合した後、40℃で、約3時間、12時間、または24時間反応させた。
10gヒアルロン酸ナトリウムを、10%w/wイソプロパノール混合した1%w/w NaOH水溶液に混合した。混合後、BDDEをヒアルロン酸ナトリウム1gあたり50μlの比率で混合した後、40℃で、約3時間、12時間、または24時間反応させた。
前記製造例で得られたHA架橋物のゲル形成を肉眼で確認し、粘弾性を測定した。該粘弾性は、回転型レオメータであるKinexus Pro Rheometer(Malvern, Worchestershire、英国)で測定した。動的粘弾性測定のために、直径が20mmであるコーン(Cone)を利用し、コーンとプレート(Plate)との測定距離(GAP)は、0.5mmであり、温度は25℃であり、分析終了まで一定に維持した。コントロールプログラム(control program)で周波振動(frequency oscillation)を利用し、周波数の範囲を0.1〜5Hzに設定し、保存弾性率(storage modulus、G’)、損失弾性率(loss modulus、G’’)を測定した。保存弾性率は、試料に保存されたエネルギー(弾性挙動)を意味し、損失弾性率は、損失されたエネルギー(粘性挙動)を意味する。
高分子ヒアルロン酸ナトリウム(分子量2.5Mda)及び低分子ヒアルロン酸ナトリウム(分子量0.9Mda)それぞれに対して、別途に、実施例1〜3の製造工程を遂行した。前記高分子ヒアルロン酸ナトリウム(分子量2.5Mda)及び低分子ヒアルロン酸ナトリウム(分子量0.9Mda)は、いずれもストレプトコッカス(Streptococcus zooepidemicus)の発酵によって生成されたものであり、Hanmi薬品(株)から入手した。
前記実施例1で得られたヒアルロン酸一次架橋物に、二次架橋反応を行った。前記実施例1で得られた粉末状のヒアルロン酸一次架橋物を、1%w/w水酸化ナトリウム水溶液中に、1:5の重量比で混合して完全に溶解させた。得られた反応混合物に、BDDEを一次架橋物1gあたり50μlの比率で加えて混合した。前記混合の完了後、反応温度40℃で約8時間、架橋反応を行った。該反応が完了した後、生成された粒子状の二次架橋物に対して、PBS溶液で約12〜24時間透析を行った。透析後、得られた粒子のBDDEを除去するために、蒸溜水で洗浄することによって中性化された粒子状のヒアルロン酸を、95%エタノール水溶液で抽出し、粉末状のヒアルロン酸二次架橋物を得た。
前記実施例1で得られたヒアルロン酸一次架橋物と、実施例2で得られたヒアルロン酸二次架橋物とを、PBS溶液に9:1または8:2の重量比で混合し、最終濃度は、2%w/wで混合溶液を製造した後、その混合溶液を、500μm meshで物理的力を加えて通過させて粉砕した。粉砕された混合物を注射器(syringe)に充填した後、約121℃で約20分間滅菌した。
前記実施例1及び2で製造されたヒアルロン酸一次架橋物及びヒアルロン酸二次架橋物に対して、PBS中において、10:0、9:1、8:2及び0:10の重量比で、最終濃度が2%w/wになるように混合溶液を製造した後、その混合溶液を、500μm meshで物理的力を加えて通過させて粉砕した。その後、混合溶液に対して、回転型レオメータであるKinexus Pro Rheometer(Malvern, Worchestershire、英国UK)を利用して粘弾性を測定した。
前記実験例2において、人体関節液と類似した粘弾性を有することが確認された、高分子量ヒアルロン酸の一次架橋物及び二次架橋物の混合重量比率を9:1で製造した複合ヒアルロン酸架橋物に対して、粒度分析機(Microtrac,Montgomeryville,PA)を利用して粒度を測定した。
前記実験例2において、人体関節液と類似した粘弾性を有することが確認された、高分子量ヒアルロン酸の一次架橋物及び二次架橋物の混合重量比率を9:1で製造した複合ヒアルロン酸架橋物の毒性を評価するために、MTT(3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム)分析を行った。
Claims (8)
- (a)エタノール含有アルカリ水溶液中で、ヒアルロン酸を、2個以上のエポキシ作用基を有するエポキシ系架橋剤と架橋反応させる段階、及び
(b)アルカリ水溶液中で、段階(a)で製造されたヒアルロン酸架橋物を、2個以上のエポキシ作用基を有するエポキシ系架橋剤と架橋反応させる段階を含む、
保存弾性率(G’)400〜800Pa及び損失弾性率(G’’)40〜100Paのヒアルロン酸架橋物の製造方法。 - 前記ヒアルロン酸は、微生物発酵によって生成されたヒアルロン酸である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、またはこれらの混合物である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ヒアルロン酸の塩は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸コバルト、ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウム塩、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項3に記載の製造方法。
- 前記ヒアルロン酸は、分子量100,000〜6,000,000であるヒアルロン酸ナトリウムである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記2個以上のエポキシ作用基を有するエポキシ系架橋剤は、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル(1,4−butandiol diglycidyl ether:BDDE)、エチレングリコールジグリシジルエーテル(ethylene glycol diglycidyl ether :EGDGE)、1,6−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル(1,6−hexanediol diglycidyl ether)、プロピレングリコールジグリシジルエーテル(propylene glycol diglycidyl ether)、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル(polypropylene glycol diglycidyl ether)、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル(polytetramethylene glycol diglycidyl ether)、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル(neopentyl glycol diglycidyl ether)、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル(polyglycerol polyglycidyl ether)、ジグリセロールポリグリシジルエーテル(diglycerol polyglycidyl ether)、グリセロールポリグリシジルエーテル(glycerol polyglycidyl ether)、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル(tri−methylpropane polyglycidyl ether)、1,2−ビス(2,3−エポキシプロポキシ)エチレン (1,2−bis(2,3−epoxypropoxy)ethylene)、ペンタエリトリトールポリグリシジルエーテル(pentaerythritol polyglycidyl ether)、ソルビトールポリグリシジルエーテル(sorbitol polyglycidyl ether)、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の製造方法。
- エタノール含有アルカリ水溶液中で、ヒアルロン酸を、2個以上のエポキシ作用基を有するエポキシ系架橋剤と架橋反応させる段階を含む製造方法によって製造された保存弾性率(G’)50〜200Pa及び損失弾性率(G’’)20〜100Paのヒアルロン酸架橋物と、請求項1に記載の製造方法によって製造された、保存弾性率(G’)400〜800Pa及び損失弾性率(G’’)40〜100Paのヒアルロン酸架橋物とを組み合わせる段階を含み、
製造しようとする複合ヒアルロン酸架橋物の粘弾性により、前記組み合わせ比率を調節する複合ヒアルロン酸架橋物を製造する方法。 - 前記保存弾性率(G’)50〜200Pa及び損失弾性率(G’’)20〜100Paのヒアルロン酸架橋物と、前記保存弾性率(G’)400〜800Pa及び損失弾性率(G’’)40〜100Paのヒアルロン酸架橋物とが、9:1〜8:2の重量比で組み合わせられている、請求項7に記載の方法。
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