CN115245596A - 透明质酸基凝胶组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含交联透明质酸颗粒与非交联透明质酸的凝胶组合物，其中所述凝胶组合物的透明质酸总含量不大于15mg/ml，且凝胶组合物在剪切速率0.25 s‑1，25±0.2℃条件下的剪切黏度为10‑50 Pa·s及其在医疗美容例如面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕中的应用。

Description

透明质酸基凝胶组合物
技术领域：
本发明涉及医用生物材料领域和透明质酸凝胶技术领域，特别涉及一种透明质酸基凝胶组合物的制备方法，该交联透明质酸凝胶可用于医学填充美容、外科手术中防粘连和抗瘢痕等。
背景技术：
透明质酸是一种存在于人体皮肤、软骨组织和关节润滑液的链状聚合物。在水溶液中天然透明质酸分子链彼此之间能够发生缠结，形成连续的三维网状结构，从宏观来看则会形成粘稠的溶液态甚至凝胶态。
从微观角度来看，在透明质酸基凝胶中一般存在着非交联透明质酸分子链间的缠结、氢键等物理作用、交联透明质酸分子间交联键形成的化学作用以及交联透明质酸分子和非交联透明质酸分子间的氢键等物理作用，这些微观上的分子力大小在宏观上表现为透明质酸基凝胶的粘度，当透明质酸基凝胶中各分子的分子间力越大、分子间力形成越多，表观上透明质酸基凝胶的粘度越高。因此通过改变交联组分和非交联组分的透明质酸浓度比、改变交联透明质酸组分的交联度可以调节透明质酸基凝胶的粘度。
在透明质酸基凝胶的上市产品中，透明质酸的总含量往往被限制在20mg/ml以下，这是由于过高的透明质酸浓度会影响透明质酸基凝胶的生物相容性，同时过多的交联剂添加量也会影响透明质酸基凝胶的生物相容性。因此需要一种透明质酸浓度较低但粘度较高的透明质酸基凝胶组合物。
然而常规化学交联工艺条件一般将反应体系置于室温或高于室温的条件下进行反应（如CN106589424、CN104086788、CN102660040等），交联剂添加量也较高，因此从微观角度上形成的交联凝胶网络较为致密。此时将这种使用常规交联方法得到的交联凝胶与非交联组分混合后，透明质酸基凝胶中非交联透明质酸分子往往只能与交联透明质酸凝胶表面的基团形成氢键，交联凝胶内部的基团受到交联网络的包裹而无法暴露在外，进而无法与体系中的非交联透明质酸分子形成分子间作用力。
综上所述，通过常规化学交联工艺条件得到的交联透明质酸凝胶在微观结构上仅能够形成致密的交联网络从而限制其与非交联透明质酸分子间作用力的形成，加之透明质酸基凝胶中透明质酸总浓度的限制，这大大进而影响透明质酸基凝胶组合物粘度的提高。
发明内容：
本发明提供了一种低浓高粘的透明质酸基凝胶组合物，从组合物中交联透明质酸组分的制备方法出发，优化其微观结构，增强增多交联透明质酸凝胶颗粒与非交联透明质酸分子间的物理作用，进而提高形成的透明质酸基凝胶组合物的粘度。
本发明涉及一种透明质酸基凝胶组合物，该凝胶组合物至少包含交联透明质酸凝胶颗粒组分和非交联透明质酸组分。
交联透明质酸凝胶
本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分具有与组织细胞生长相适应的孔壁结构特征，在维持填充作用的同时，也能支持细胞粘附、生长和分化表型，支持营养物质和代谢产物的输送，注射后面部自然，在代谢完成后由于自体组织、细胞的再生，也能维持一定的矫正效果。
根据本发明一实施方案，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分所具有的孔壁结构的孔径中位数在50-1000 um之间，优选为80-500 um，更优选为90-300um，甚至100-200um；本发明所述凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分的孔径为反映凝胶孔壁结构的特征值，定义为孔的最远端两点之间的距离。凝胶的孔径可以使用常规方法测量，如通过根据如下方法量化：将凝块在浓度为30、50、70、90、100%的乙醇水溶液中依序浸没20分钟以实现梯度脱水，在硅氮烷中浸没10分钟后真空干燥。将干燥后的样品进行SEM表征，视野下随机选取4个500×500 μm的正方形，随机测量其中20个孔径并进行统计分析，得到孔径的中位数。
根据本发明另一实施方案，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分颗粒的粒径中位数D50在50-1000 um之间，优选为100-800 um，更优选为300-700 um，甚至400-600um；本发明所述凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分的颗粒粒径为反映其颗粒大小的特征值，可以通过配有湿法分散仪的激光粒度仪在0.9%的氯化钠水溶液中测定得到的。
根据本发明另一实施方案，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分的颗粒粒径与孔径间存在着相适应关系，孔壁结构的孔径中位数与其颗粒的粒径中位数的比值在0.05-1之间，优选为0.1-0.8，更优选为0.1-0.6，甚至0.15-0.5。
根据本发明另一实施方案，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分的溶胀度在20-200之间，优选为40-150，更优选为40-100。溶胀度是反应凝胶交联程度的重要参数。同样条件下，凝胶的交联度越大，溶胀度越小。溶胀度可以使用常规方法测量，如通过如下方法量化：将凝胶在0.9%氯化钠溶液中浸没一小时，其重量与其完全干燥后的重量的比值。
根据本发明另一实施方案，不希望受任何理论束缚，申请人发现，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分在孔径与组织、细胞生长相适应的前提下，其颗粒粒径越大或溶胀度越低，孔壁结构的稳定性越好，弹性模量越大，塑性效果越好。但推注难度越高，推出力越大，越不容易注射到皮下，也难以进行精准操作；其颗粒粒径越小或溶胀度越高，孔壁结构的稳定性越差，凝胶推出力越低，但弹性模量也越低，越容易崩塌，支撑性能和维持时间下降。申请人惊讶地发现，在符合下式的条件下，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分颗粒，孔径与组织、细胞生长相适应，也能具有较优的体积填充性能和合适的推出力：
50≤溶胀度/(孔径中位数/粒径中位数)≤600。
根据本发明另一实施方案，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分的弹性模量在1Hz下为100Pa至1000Pa，优选为200Pa至500 Pa。弹性模量可以使用常规方法测量，如使用TA的DHR旋转流变仪，在间隙高度为1mm时使用40mm的板直径，在25℃恒温下测定的。其中，每次测量在0.8%的应变和1Hz的频率下进行。
根据另一个具体实施方式，所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分的推出力在5N到30N之间，更优选为5N到20N之间。不希望受任何理论束缚，申请人发现，本发明所述凝胶的推出力为反映凝胶可注射性的特征值，可以使用常规方法测量，如使用如下方法量化：将1毫升凝胶样品装入一个长80mm、内径为6.4 mm的圆筒内，圆筒的前段接有一根27G的注射针。以30mm/分钟的挤压速率将凝胶从注射针中推出时，所需的力的平均值记为推出力。
根据本发明另一实施方案，所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分中通常包含含有与选自下述交联剂交联的透明质酸(HA)的凝胶，所述交联剂选自缩水甘油醚、双环氧化物、双碳二亚胺、二乙烯基砜、多功能聚乙二醇基交联剂等。所述交联剂例如但不限于1，4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、1,2-双（2，3-环氧丙氧基）-2,3-乙烯、1,2,7,8-二环氧辛烷、乙二酰肼、己二胺、二乙烯基砜或其组合物。
根据本发明另一实施方案，所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分，其中用于交联的HA的分子量在10-500万之间，也可以是不同分子量的组合物，优选为50-400万之间，更优选为50-200万之间。
根据另一个具体实施方式，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分的透明质酸浓度不大于10 mg/ml，优选为2-8 mg/ml，更优选为3-5 mg/ml。
根据另一个具体实施方式，本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分的交联度在2-10%之间，优选为4-8%，更优选为5-7%。
本发明所述的凝胶组合物中交联透明质酸凝胶颗粒组分具有上述孔壁结构特征，其能通过本发明所提供的交联透明质酸凝胶的制备方法而获得。
本发明还涉及的交联透明质酸凝胶的制备方法，包括（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物在水中均匀溶解。
根据另一个具体实施方式，制备方法包括（2）分散步骤：在溶解步骤获得的溶液中加入醇类物质并搅拌均匀形成混合溶液。
根据另一个具体实施方式，制备方法包括以下步骤：
（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物在水中均匀溶解；
（2）分散步骤：在上述溶液中加入醇类物质并搅拌均匀形成混合溶液；
（3）在混合溶液中加入交联剂并将pH调整至非中性；
（4）将混合溶液降温至-10至-50℃之间并进行交联反应；
（5）完成反应后，任选地中和、纯化和匀化。
根据本发明另一实施方案，所述的透明质酸金属盐，是指由透明质酸与金属离子所形成的的盐，例如但不限于透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐及其组合。
根据本发明另一实施方案，所述的透明质酸衍生物，是指含有羟基的多糖类，例如但不限于羧甲基纤维素、褐藻酸盐、软骨素-4-硫酸盐、软骨素-6-硫酸盐、黄原胶、壳聚糖、果胶、琼脂、鹿角菜胶或瓜尔胶，及其混合物。
根据本发明另一实施方案，所述的醇类物质指的是分子中含有跟烃基或苯环侧链上的碳结合的羟基的化合物，优选与水混溶的醇类物质，醇类物质选自具有1-26个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，特别地如具有1-16个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，甚至具有1-8个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，包括但不限于甲醇、乙醇、苯甲醇、乙二醇等。
根据本发明另一实施方案，所述的交联剂选自缩水甘油醚、双环氧化物、双碳二亚胺、二乙烯基砜、多功能聚乙二醇基交联剂及其混合物。所述交联剂例如但不限于1，4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、1,2-双（2，3-环氧丙氧基）-2,3-乙烯、1,2,7,8-二环氧辛烷、乙二酰肼、己二胺、二乙烯基砜，及其混合物。
根据本发明另一个实施方案，透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物的浓度至少为0.05% w/v且不高于50% w/v，优选为0.1~30% w/v，甚至0.5~10% w/v，特别地2~8% w/v，尤其4%~6% w/v。
根据本发明另一个实施方案，醇类物质的浓度至少为0.05% v/v且不高于50% v/v，优选为0.1~30% v/v，甚至0.5~10% v/v，特别地2~8% v/v，尤其4%~6% v/v。
根据本发明另一个实施方案，交联剂浓度为0.05~20% w/w，优选为0.5~10% w/w，更优选1~8% w/w，更优选2%~6% w/w。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（3）中交联剂与透明质酸质量比为0.05~20% w/w，优选为0.5~10% w/w，更优选1~8% w/w，更优选2%~6% w/w。
根据本发明另一个实施方案，非中性环境可以是酸性环境，pH值为1~6，优选1~4，也可以是碱性条件，pH为9~14，优选11~14。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（4）中交联反应时间为100天以内，优选为1~28天，更优选3~21天，更优选5~14天。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（5）中的中和是指将交联反应中的非中性环境中和为中性环境，例如pH大约为7，如pH为6.5至7.5， 尤其6.8至7.2，特别地6.9至7.1。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（5）中的纯化是指将凝胶内未反应的交联剂残留量降低至2 μg/g以内，例如但不限于，将凝胶在pH为中性的磷酸盐缓冲液中透析至交联剂残留量低于2 μg/g。
根据本发明另一个实施方案，所述的交联透明质酸凝胶，步骤（5）中的匀化是指将交联反应中所得的交联透明质酸通过例如但不限于碾碎、压碎、切割的方式均匀分散成颗粒或溶液。
非交联透明质酸凝胶
本发明所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分可以为单一分子量也可以为两个或两个以上分子量透明质酸的混合物，其分子量在10-500万之间，也可以是不同分子量的组合物，优选为10-300万之间，更优选为50-200万之间。
根据本发明另一个实施方案，本发明所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分的透明质酸的浓度不大于12mg/ml，在3-11mg/ml之间，优选为5-10 mg/ml，更优选为7-9 mg/ml。
根据本发明另一个实施方案，本发明所述的凝胶组合物中非交联透明质酸组分可以通过生物提取法获得，也可以通过微生物发酵法获得。
包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物
根据本发明另一个实施方案，本发明所述的凝胶组合物的透明质酸总含量不超过13mg/ml，优选为6-13mg/ml，甚至为7-12mg/ml。
根据本发明另一个实施方案，本发明所述的凝胶组合物的剪切黏度为10-50 Pa·s，优选10-30 Pa·s。剪切粘度可以使用常规方法测量，如使用TA的DHR旋转流变仪，在间隙高度为1mm时使用40mm的板直径，在25℃恒温下测定的。其中剪切速率为0.25 s-1。
根据本发明另一个实施方案，本发明所述的凝胶组合物的溶胀度在20-200之间，优选为30-100，更优选为40-80。溶胀度是反应凝胶交联程度的重要参数。同样条件下，凝胶的交联度越大，溶胀度越小。溶胀度可以使用常规方法测量，如通过如下方法量化：将凝胶在0.9%氯化钠溶液中浸没一小时，其重量与其完全干燥后的重量的比值。
根据本发明另一个实施方案，本发明所述的凝胶组合物的推出力在3N到50N之间，优选为3N到30N之间，更优选为5-10N。不希望受任何理论束缚，申请人发现，本发明所述凝胶的推出力为反映凝胶可注射性的特征值，可以使用常规方法测量，如使用如下方法量化：将1毫升凝胶组合物样品装入一个长80mm、内径为6.4 mm的圆筒内，圆筒的前段接有一根27G的注射针。以30mm/分钟的挤压速率将凝胶从注射针中推出时，所需的力的平均值记为推出力。
根据本发明另一个实施方案，本发明所述的凝胶组合物还可具有下述至少之一：
- 所述的凝胶组合物的蛋白质含量不大于0.1质量%；
- 所述的凝胶组合物的重金属含量不大于5 μg/g；
- 所述的凝胶组合物的交联剂残留量不大于2 μg/g；和/或
- 所述的凝胶组合物的细菌内毒素含量不大于0.5 EU/mL。
本发明的透明质酸基凝胶组合物，通过优化交联透明质酸组分的微观结构，使组合物中分子间物理作用增强，从而在限定浓度下获得更高的粘度。
本发明还涉及包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物在医疗美容例如但不限于面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正中的应用。
根据本发明另一个实施方案，所述包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物在外科手术、软组织填充、伤口止血、伤口愈合、抗瘢痕、瘢痕修复、关节润滑、关节保护中的应用。
本发明还涉及包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物或包括含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物的医疗设备在医疗美容例如面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕中的应用。尤其在软组织填充、伤口止血、伤口愈合、抗瘢痕、瘢痕修复、关节润滑、关节保护中的应用。
根据本发明的一个具体实施方式，本发明包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物在真皮层和皮下的应用。
附图说明
图1示出了本申请交联透明质酸凝胶的孔壁结构。
本发明所述的凝胶克服了已知透明质酸的缺点，所述包含交联透明质酸凝胶和非交联透明质酸凝胶的组合物与组织细胞生长相适应的孔壁结构特征，在维持填充作用的同时，也能支持细胞粘附、生长和分化表型，支持营养物质和代谢产物的输送，注射后面部自然，在代谢完成后由于自体组织、细胞的再生，也能维持一定的矫正效果。
此外，本发明所述透明质酸基凝胶组合物中两条或多条非交联透明质酸分子可以穿过交联凝胶组分内部的孔洞。此时在微观角度上透明质酸基凝胶组合物中增加了交联透明质酸组分凝胶颗粒内部与非交联透明质酸分子的物理作用。同时在交联透明质酸组分凝胶颗粒内部孔洞中的两条或多条非交联透明质酸分子的运动也被相对束缚，即非交联透明质酸组分的分子间作用力也被增强。在微观层面上相同浓度下的透明质酸基凝胶组合物中分子间作用力被增多、增强，从宏观角度上来说组合物的粘度有明显提升。
本发明涉及下述实施方案：
1. 包含交联透明质酸颗粒与非交联透明质酸的凝胶组合物，其中所述凝胶组合物的透明质酸总含量不大于15mg/ml，且凝胶组合物在剪切速率0.25 s-1，25±0.2℃条件下的剪切黏度为10-50 Pa·s。
2. 根据项1所述的组合物，其中所述凝胶组合物的透明质酸总含量不超过13mg/ml，优选为6-13mg/ml，甚至为7-12mg/ml。
3. 根据前述项任一项所述的组合物，其中所述凝胶组合物在剪切速率0.25 s-1，25±0.2℃条件下的剪切黏度为15 Pa·s至45 Pa·s，优选20 Pa·s至40Pa·s，更优选25Pa·s至35 Pa·s。
4. 根据前述项任一项所述的组合物，其中交联透明质酸凝胶颗粒组分的透明质酸浓度不大于10 mg/ml，优选为2-8 mg/ml，更优选为3-5 mg/ml。
5. 根据前述项任一项所述的组合物，其中非交联透明质酸组分的透明质酸浓度不大于10 mg/ml，优选为3-10 mg/ml，更优选为6-9mg/ml。
6. 根据前述项任一项所述的组合物，其中凝胶组合物中非交联透明质酸组分的透明质酸与交联透明质酸凝胶颗粒组分的透明质酸的浓度比值为不小于0.5，优选0.5-5，更优选1-4.5，尤其1.5-4，特别地2-3。
7. 根据前述项任一项所述的组合物，其中所述非交联透明质酸的分子量在10-300万之间，优选为50-250万之间，更优选为100-200万之间，任选地不同分子量的非交联透明质酸的混合。
8. 根据前述项任一项所述的组合物，其中所述交联透明质酸凝胶颗粒的孔径中位数为50-1000 um，优选80-500 um，更优选为90-300 um，甚至100-200um。
9. 根据前述项任一项所述的组合物，其中所述交联透明质酸凝胶颗粒的粒径中位数D50在50-1000 um之间，优选为100-800 um，更优选为300-700 um，甚至400-600um。
10. 根据前述项任一项所述交联透明质酸凝胶颗粒，其中所述交联透明质酸凝胶颗粒的孔径的中位数与凝胶颗粒的粒径的中位数D50的比值在0.05-1之间，优选为0.1-0.8，更优选为0.1-0.6，甚至0.15-0.5。
11. 根据前述项任一项所述的组合物，其中所述交联透明质酸凝胶颗粒的溶胀度在20-200之间，优选为40-150，更优选为40-100。
12. 根据前述项任一项所述的组合物，其中使得交联透明质酸凝胶颗粒符合下式：
50≤溶胀度/(孔径中位数/粒径中位数)≤600。
13. 根据前述项任一项所述的组合物，其中所述交联透明质酸凝胶颗粒的弹性模量在1Hz下为100Pa至1000Pa，优选为200Pa至500 Pa。
14. 根据前述项任一项所述的组合物，其中所述交联透明质酸凝胶的推出力在5N到30N之间，更优选为5N到20N之间，甚至为10-15N之间。
15. 根据前述项任一项所述的组合物，其中所述交联透明质酸凝胶颗粒包含含有与选自下述交联剂交联的透明质酸(HA)的凝胶，所述交联剂选自缩水甘油醚、双环氧化物、双碳二亚胺、二乙烯基砜、多功能聚乙二醇基交联剂等。所述交联剂例如但不限于1，4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、1,2-双（2，3-环氧丙氧基）-2,3-乙烯、1,2,7,8-二环氧辛烷、乙二酰肼、己二胺、二乙烯基砜或其组合物。
项16. 根据前述项任一项所述的组合物，其所述交联透明质酸凝胶的交联度在2-10%之间，优选为4-8%，更优选为5-7%。
17. 根据前述项任一项所述的组合物，其具有下述至少之一：
-所述交联透明质酸凝胶包含与1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联的交联透明质酸（HA）；
- 所述的交联透明质酸凝胶的蛋白质含量不大于0.1质量%；
- 所述的交联透明质酸凝胶的重金属含量不大于5 μg/g；
- 所述的交联透明质酸凝胶的交联剂残留量不大于2 μg/g；和/或
- 所述的交联透明质酸凝胶的细菌内毒素含量不大于0.5 EU/mL。
18. 制备包含交联透明质酸凝胶与非交联透明质酸凝胶的组合物的方法，特别地根据前述项任一项所述组合物，包括以下步骤：
I. 提供交联透明质酸凝胶，包括以下步骤：
（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物溶解形成溶液；
（2）分散步骤：在上述溶液中加入醇类物质形成分散的混合溶液。
19. 根据前述项18的方法，包括以下步骤：
I. 提供交联透明质酸凝胶，包括以下步骤：
（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物在水中均匀溶解形成溶液。
20. 根据前述项18的方法，包括以下步骤：
I. 提供交联透明质酸凝胶，包括以下步骤：
（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物在水中均匀溶解形成溶液；
（2）分散步骤：在上述溶液中加入醇类物质并搅拌均匀形成分散的混合溶液；
（3）在混合溶液中加入交联剂并将pH调整至非中性；
（4）将混合溶液降温至-10至-50℃之间并进行交联反应；
（5）完成反应后，任选地中和、纯化和匀化。
21. 根据前述项18-20任一项的方法，其中醇类物质选自具有1-26个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，特别地如具有1-16个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，甚至具有1-8个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，如甲醇、乙醇、苯甲醇、乙二醇。
22. 根据前述项1-17任一项所述组合物在制备医疗美容例如面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕的产品中的应用。
23. 根据前述项1-17任一项所述组合物在制备软组织填充、伤口止血、伤口愈合、抗瘢痕、瘢痕修复、关节润滑、关节保护的产品中的应用。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。
本发明所述的透明质酸钠浓度是指透明质酸钠的质量与水的体积比（w/v%）。
本发明所述的氢氧化钠浓度是指氢氧化钠的质量与水的体积比（w/v%）。
本发明所述的交联剂浓度是指交联剂的质量与透明质酸钠的质量比（w/w%）。
实施例1：
本实施例考察在本发明所述的工艺方法下，不同反应条件下所得组合物中透明质酸凝胶的孔壁结构孔径、凝胶颗粒粒径。将一定浓度的透明质酸在水中均匀溶解，随后加入一定浓度的乙醇并搅拌均匀。在混合溶液中加入一定浓度的BDDE，随后加入氢氧化钠直至其浓度达到1%（w/v）。将混合溶液降温至指定温度并进行交联反应。反应完成后用盐酸溶液调节pH至中性，放入PBS缓冲液中透析纯化并经机械匀化后，得到交联透明质酸钠凝胶，浓度为20 mg/ml。
凝胶性能的测试方法如下所示。
凝胶孔壁结构的孔径是通过如下方式测得的：将凝块在浓度为30、50、70、90、100%的乙醇水溶液中依序浸没20分钟以实现梯度脱水，在硅氮烷中浸没10分钟后真空干燥。将干燥后的样品进行SEM表征，视野下随机选取4个500×500 μm的正方形，随机测量其中20个孔径并进行统计分析，得到孔径的中位数。
凝胶粒径的中位数是通过配有湿法分散仪的激光粒度仪在0.9%的氯化钠水溶液中测定得到的。
凝胶的溶胀都是通过将凝胶在0.9%氯化钠溶液中浸没一小时，其重量与其完全干燥后的重量的比值。
凝胶弹性模量是使用TA的DHR旋转流变仪，在间隙高度为1mm时使用40mm的板直径，在25℃恒温下测定的。其中，每次测量在0.8%的应变和1Hz的频率下进行。
凝胶的推出力是如下测定的：将1毫升凝胶样品装入一个长80mm、内径为6.4 mm的圆筒内，圆筒的前段接有一根27G的注射针。以30mm/分钟的挤压速率将凝胶从注射针中推出时，所需的力的平均值记为推出力。
结果显示，在这些条件下形成具有孔壁结构的交联透明质酸钠凝胶。
对比例1：本对比例在与实施例1相同的透明质酸钠浓度、交联剂用量和碱性条件下，在交联反应温度40℃、交联反应时间4h的常规工艺条件下制备凝胶。制备方法如下，其中透明质酸钠浓度5 w/v%，交联反应温度40℃，交联反应时间4h。
将一定浓度的透明质酸在水中均匀溶解，在混合溶液中加入一定浓度的BDDE，随后加入氢氧化钠直至其浓度达到1%（w/v）。将混合溶液温度升温至指定温度并进行交联反应。反应完成后用盐酸溶液调节pH至中性，放入PBS缓冲液中透析纯化并经机械匀化后，得到交联透明质酸钠凝胶，浓度为20 mg/ml。凝胶性能的测试方法同实施例1。
结果显示，在对比例的条件下可以形成交联透明质酸钠凝胶，但其孔壁结构不明显，无法满足局部组织新陈代谢的需要。
表1 实施例1制备工艺条件下所得凝胶孔径
Figure 488506DEST_PATH_IMAGE002
。
实施例2：
本实施例考察在本发明所述的工艺方法下，不同非交联透明质酸与交联透明质酸组分比下形成凝胶的粘度。
交联透明质酸组分制备方法如下，配置1 w/v%的氢氧化钠水溶液20 ml，加入1%交联剂，混合均匀后向其中加入1 g透明质酸钠。将溶液搅拌至均一后将混合物置于-20℃环境下7d，而后将凝胶用盐酸溶液调节pH至中性，得到交联透明质酸钠凝胶。
根据表1中所示比例，配制透明质酸基凝胶。
对比例2.1：本对比例考察在常规工艺条件下，采用与实施例一相同的透明质酸钠浓度，不同非交联透明质酸与交联透明质酸组分比下形成凝胶的粘度。需要说明的是，在采用相同交联剂比例时常规工艺并不能形成凝胶，因此为说明实施例一的效果，对比例中将交联剂添加量提高至实施例的10倍。
交联透明质酸组分制备方法如下，配置1 w/v%的氢氧化钠水溶液20 ml，加入10%交联剂，混合均匀后向其中加入1 g透明质酸钠。将溶液搅拌至均一后将混合物置于40℃烘箱中反应4h，反应完成后将凝胶用盐酸溶液调节pH至中性，得到交联透明质酸钠凝胶。
根据表1中所示比例，配制透明质酸基凝胶。
对比例2.2：根据表1所示比例，使用非交联透明质酸钠配制透明质酸基凝胶，考察相同总浓度下无交联透明质酸钠凝胶组分的透明质酸基凝胶的粘度。
将实施例2、对比例2.1和对比例2.2所制备的透明质酸基凝胶的剪切粘度是使用TA的DHR旋转流变仪，在间隙高度为1mm时使用40mm的板直径，在25℃恒温下测定的。记录剪切速率为0.25 s-1时的剪切黏度。
凝胶的溶胀都是通过将凝胶在0.9%氯化钠溶液中浸没一小时，其重量与其完全干燥后的重量的比值。需要说明的是，对比例2不含交联透明质酸组分，无法检测溶胀度。
凝胶的推出力是如下测定的：将1毫升凝胶样品装入一个长80mm、内径为6.4 mm的圆筒内，圆筒的前段接有一根27G的注射针。以30mm/分钟的挤压速率将凝胶从注射针中推出时，所需的力的平均值记为推出力。
表2 实施例二、对比例一及对比例二测得数据
Figure 467964DEST_PATH_IMAGE003
。
由上述结果可知，相较于传统工艺在本发明所述的工艺条件和浓度范围下制备的透明质酸基凝胶组合物有更高的粘度、更低的溶胀度，同时保有相似的推挤力，能够更好的满足其在细纹治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕的产品中的应用。
实施例3：本实施例考察在本发明所述的工艺方法下，不同交联透明质酸组分制备条件下形成的透明质酸基凝胶的粘度。
交联透明质酸组分制备方法如下，配置2 w/v%的氢氧化钠水溶液50 ml，加入2.0%交联剂，混合均匀后向其中加入1 g透明质酸钠。将溶液搅拌至均一后将混合物置于表2所示条件下反应5天，而后将凝胶用盐酸溶液调节pH至中性，得到交联透明质酸钠凝胶。
取上述交联透明质酸钠凝胶与非交联透明质酸钠配制成非交联透明质酸钠9mg/mL，总浓度12mg/mL的透明质酸基凝胶。
对比例3：本对比例考察在常规工艺条件下，采用与实施例二相同的透明质酸钠浓度，不同非交联透明质酸与交联透明质酸组分比下形成凝胶的粘度。需要说明的是，在采用相同交联剂比例时常规工艺并不能形成凝胶，因此为说明实施例一的效果，对比例中将交联剂添加量提高至实施例的10倍。
交联透明质酸组分制备方法如下，配置2 w/v%的氢氧化钠水溶液50 ml，加入20 %交联剂，混合均匀后向其中加入1 g透明质酸钠。将溶液搅拌至均一后将混合物置于40℃烘箱中反应4h，反应完成后将凝胶用盐酸溶液调节pH至中性，得到交联透明质酸钠凝胶。
取上述交联透明质酸钠凝胶与非交联透明质酸钠配制成非交联透明质酸钠9mg/mL，总浓度12mg/mL的透明质酸基凝胶。
将实施例3、对比例3所制备的透明质酸基凝胶的剪切粘度是使用TA的DHR旋转流变仪，在间隙高度为1mm时使用40mm的板直径，在25℃恒温下测定的。记录剪切速率为0.25s-1时的剪切黏度。
凝胶的溶胀都是通过将凝胶在0.9%氯化钠溶液中浸没一小时，其重量与其完全干燥后的重量的比值。
凝胶的推出力是如下测定的：将1毫升凝胶样品装入一个长80mm、内径为6.4 mm的圆筒内，圆筒的前段接有一根27G的注射针。以30mm/分钟的挤压速率将凝胶从注射针中推出时，所需的力的平均值记为推出力。
表3 实施例3、对比例3测得数据
Figure 247701DEST_PATH_IMAGE004
。
由上述结果可知，相较于传统工艺在本发明所述的工艺条件范围内制备的透明质酸基凝胶组合物有更高的粘度、更低的溶胀度，同时保有相似的推挤力，能够更好的满足其在细纹治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕的产品中的应用。
实施例4：本实施例考察在本发明所述的工艺方法下，不同分子量的非交联透明质酸组分形成的透明质酸基凝胶的粘度。
交联透明质酸组分制备方法如下，配置0.5 w/v%的氢氧化钠水溶液50 ml，加入3.0 %交联剂，混合均匀后向其中加入2.5 g透明质酸钠。将溶液搅拌至均一后将混合物置于-20℃环境下3天，而后将凝胶用盐酸溶液调节pH至中性，得到交联透明质酸钠凝胶。
取上述交联透明质酸钠凝胶与表3所示分子量的非交联透明质酸钠分别配制成非交联透明质酸钠8mg/mL，总浓度10mg/mL的透明质酸基凝胶。
对比例4.1：本对比例考察在常规工艺条件下，采用与实施例4相同的透明质酸钠浓度制备的交联透明质酸凝胶与不同分子量的非交联透明质酸组分形成的透明质酸基凝胶的粘度。需要说明的是，在采用相同交联剂比例时常规工艺并不能形成凝胶，因此为说明实施例一的效果，对比例中将交联剂添加量提高至实施例的10倍。
交联透明质酸组分制备方法如下，配置0.5 w/v%的氢氧化钠水溶液50 ml，加入30%交联剂，混合均匀后向其中加入2.5 g透明质酸钠。将溶液搅拌至均一后将混合物置于40℃烘箱中反应4h，反应完成后将凝胶用盐酸溶液调节pH至中性，得到交联透明质酸钠凝胶。
取上述交联透明质酸钠凝胶与表4所示分子量的非交联透明质酸钠分别配制成非交联透明质酸钠5mg/mL，总浓度10mg/mL的透明质酸基凝胶。
对比例4.2：根据表3所示所示分子量的非交联透明质酸钠分别配制总浓度10mg/ml的透明质酸基凝胶。
将实施例4、对比例4.1及对比例4.2所制备的剪切粘度是使用TA的DHR旋转流变仪，在间隙高度为1mm时使用40mm的板直径，在25℃恒温下测定的。记录剪切速率为0.25 s-1时的剪切黏度。
凝胶的溶胀都是通过将凝胶在0.9%氯化钠溶液中浸没一小时，其重量与其完全干燥后的重量的比值。需要说明的是，对比例6不含交联组分，无法检测溶胀度。
凝胶的推出力是如下测定的：将1毫升凝胶样品装入一个长80mm、内径为6.4 mm的圆筒内，圆筒的前段接有一根27G的注射针。以30mm/分钟的挤压速率将凝胶从注射针中推出时，所需的力的平均值记为推出力。
表4 实施例4、对比例4.1及对比例4.2测得数据
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
由上述结果可知，相较于传统工艺在本发明所述的非交联透明质酸组分分子量范围内制备的透明质酸基凝胶组合物有更高的粘度、更低的溶胀度，同时保有相似的推挤力，能够更好的满足其在在制备软组织填充、伤口止血、伤口愈合、抗瘢痕、瘢痕修复、关节润滑、关节保护的产品中的应用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其他任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.包含交联透明质酸颗粒与非交联透明质酸的凝胶组合物，其中所述凝胶组合物的透明质酸总含量不大于15mg/ml，且凝胶组合物在剪切速率0.25 s-1，25±0.2℃条件下的剪切黏度为10-50 Pa·s。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述凝胶组合物的透明质酸总含量不超过13mg/ml，优选为6-13mg/ml，甚至为7-12mg/ml。
3.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述凝胶组合物在剪切速率0.25 s-1，25±0.2℃条件下的剪切黏度为15 Pa·s至45 Pa·s，优选20 Pa·s至40Pa·s，更优选25Pa·s至35 Pa·s。
4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中交联透明质酸凝胶颗粒组分的透明质酸浓度不大于10 mg/ml，优选为2-8 mg/ml，更优选为3-5 mg/ml。
5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中非交联透明质酸组分的透明质酸浓度不大于10 mg/ml，优选为3-10 mg/ml，更优选为6-9mg/ml。
6.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中凝胶组合物中非交联透明质酸组分的透明质酸与交联透明质酸凝胶颗粒组分的透明质酸的浓度比值为不小于0.5，优选0.5-5，更优选1-4.5，尤其1.5-4，特别地2-3。
7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其具有下述至少之一：
-所述交联透明质酸凝胶包含与1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联的交联透明质酸（HA）；
- 所述的交联透明质酸凝胶的蛋白质含量不大于0.1质量%；
- 所述的交联透明质酸凝胶的重金属含量不大于5 μg/g；
- 所述的交联透明质酸凝胶的交联剂残留量不大于2 μg/g；和/或
- 所述的交联透明质酸凝胶的细菌内毒素含量不大于0.5 EU/mL。
8.制备包含交联透明质酸凝胶与非交联透明质酸凝胶的组合物的方法，特别地根据前述权利要求任一项所述组合物，包括以下步骤：
I. 提供交联透明质酸凝胶，包括以下步骤：
（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物溶解形成溶液；
（2）分散步骤：在上述溶液中加入醇类物质形成分散的混合溶液。
9.根据前述权利要求8的方法，包括以下步骤：
I. 提供交联透明质酸凝胶，包括以下步骤：
（1）溶解步骤：将透明质酸、其金属盐、其衍生物或其混合物在水中均匀溶解形成溶液；
（2）分散步骤：在上述溶液中加入醇类物质并搅拌均匀形成分散的混合溶液；
（3）在混合溶液中加入交联剂并将pH调整至非中性；
（4）将混合溶液降温至-10至-50℃之间并进行交联反应；
（5）完成反应后，任选地中和、纯化和匀化。
10.根据前述权利要求任一项所述组合物在制备医疗美容例如面部细纹的治疗、面部雕塑、面部特征的矫正、外科手术或外科治疗如防粘连和抗瘢痕的产品中的应用。
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