CN108250457A - 一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，涉及一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。具体而言，本发明的制备方法包括：1)透明质酸钠的溶解；2)透明质酸钠的交联；3)交联透明质酸钠团块的粉碎及透析；4)交联透明质酸钠凝胶与非交联透明质酸钠的混合。该方法可以大幅度提高产品的剪切粘度，并且该剪切粘度可以根据需要通过调整非交联透明质酸钠的加入比例来调整。通过胶体磨的机械挤压作用可以使先加入的非交联透明质酸钠进入交联透明质酸钠凝胶颗粒的内部，使凝胶成品三维网络结构更加稳定，在一定程度上可以提高产品的弹性模量，得到具有预期效果的凝胶及凝胶制剂。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。
背景技术
透明质酸(又名玻尿酸)是一种由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖通过糖苷键连接而成的线性大分子多糖。在生理状态下，透明质酸通常以钠盐形式存在。透明质酸钠是细胞外基质的重要组成部分，具有调节免疫、屏障保护、调节渗透压、调控大分子物质的转运等多种作用。透明质酸钠可用于眼科手术辅助用药及骨关节炎的辅助治疗，并且在创伤修复、组织生成等方面具有重要的生理功能。
将由透明质酸钠制得的交联透明质酸钠凝胶作为填充物注入体内具有填充效果好且生物相容性高的优点，因此被广泛用于医疗和美容领域。目前，市售交联透明质酸钠凝胶分为单相凝胶和双相凝胶两种，其中双相凝胶为交联透明质酸钠颗粒与非交联透明质酸钠的混悬物。
双相凝胶普遍存在三维网状立体结构稳定性差、凝胶颗粒间聚合力弱、凝胶成品剪切粘度低的问题，在使用过程中容易受到外力影响，导致凝胶颗粒分散、使用效果不佳，而这又与其制备工艺密切相关。通常，双相交联透明质酸钠凝胶的制备工艺如下所述：通过交联、透析、粉碎等步骤，得到交联透明质酸钠颗粒，再按照一定的比例将其与非交联透明质酸钠混合，从而得到双相凝胶。由于未发生交联的透明质酸钠分子在透析步骤中被洗去，使得最终产品的三维网状立体结构稳定性差、凝胶颗粒间聚合力弱、凝胶成品剪切粘度低。虽然与非交联透明质酸钠混合的步骤能够通过长时间的搅拌混合来增加产品的推注性能，但是难以大幅度提高最终产品的剪切粘度。
发明内容
针对现有技术中双相交联透明质酸钠凝胶的剪切粘度低、无法实现粘度可控化的问题，本发明旨在提供一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。该方法高效、稳定、便于操作，并且不影响交联透明质酸钠颗粒的品质，保障最终产品的质量稳定。
具体而言，本发明采用如下技术方案：
一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其包括下列步骤：
1)透明质酸钠的溶解：
将透明质酸钠溶解于碱液中，得到透明质酸钠的碱性溶液；
2)透明质酸钠的交联：
在搅拌条件下，向步骤1)中得到的透明质酸钠的碱性溶液中加入交联剂，于25～55℃反应1～6小时，得到交联透明质酸钠的碱性溶液；
3)交联透明质酸钠团块的粉碎及透析：
使用酸将步骤2)中得到的交联透明质酸钠的碱性溶液的pH值调节至6.5～7.5，再将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成小块，然后加入到PBS缓冲液中透析，以除去未反应的交联剂和生成的无机盐，得到交联透明质酸钠凝胶；
4)交联透明质酸钠凝胶与非交联透明质酸钠的混合：
在搅拌条件下，向步骤3)中得到的交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠，混合均匀后，采用胶体磨制粒，再加入第二份非交联透明质酸钠，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。
在一项优选的技术方案中，步骤1)中所述透明质酸钠的分子量为8.0×105～5.0×106道尔顿，优选1.0×106～3.0×106道尔顿。
在一项优选的技术方案中，步骤1)中所述碱液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液。
在一项优选的技术方案中，步骤1)中所述碱液的摩尔浓度为0.1～0.5摩尔/升，优选0.25摩尔/升。
在一项优选的技术方案中，步骤1)中所述透明质酸钠与所述碱液的用量比为1克:5～10毫升，优选1克:10毫升。
在一项优选的技术方案中，步骤2)中所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)或二乙烯基砜(DVS)。
在一项优选的技术方案中，步骤2)中所述交联剂与步骤1)中所述透明质酸钠的重量比为1:5～100，优选1:10～50。
在一项优选的技术方案中，步骤3)中所述酸为盐酸。
在一项优选的技术方案中，步骤3)中所述小块的体积为1～3立方厘米。
在一项优选的技术方案中，步骤3)中所述PBS缓冲液包含以重量浓度计的下列成分：1.587克/升的磷酸二氢钠、0.528克/升的磷酸氢二钠、7.8克/升的氯化钠和余量的纯化水。
在一项优选的技术方案中，步骤3)中所述小块与所述PBS缓冲液的重量比为1:20～30。
在一项优选的技术方案中，步骤4)中所述第一份非交联透明质酸钠的分子量为8.0×105～5.0×106道尔顿，优选1.0×106～3.0×106道尔顿。
在一项优选的技术方案中，步骤4)中所述第二份非交联透明质酸钠的分子量为1.0×105～1.0×106道尔顿，优选1.0×105～5.0×105道尔顿。
在一项优选的技术方案中，步骤4)中两份非交联透明质酸钠的重量之和与步骤1)中所述透明质酸钠的重量的比值为1:5～20，优选1:10，并且两份非交联透明质酸钠的重量下限均不为零。
在一项优选的技术方案中，步骤4)中所述胶体磨的转速为1000～9000转/分钟，优选3000～6000转/分钟。
在一项优选的技术方案中，步骤4)中所述胶体磨的进料速度为100～1000克/分钟，优选300～500克/分钟。
在一项优选的技术方案中，步骤4)中所述胶体磨的孔隙为100～1000微米，优选200～500微米。
一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶，其通过上述制备方法而制得。
一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶制剂，其由上述剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶通过分装和灭菌而制得。
在一项优选的技术方案中，所述分装的具体过程如下：在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将所述剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞。
在一项优选的技术方案中，所述灭菌为高压蒸汽灭菌，温度为110～130℃，时间为10～15分钟。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下优点：
(1)在双相交联透明质酸钠凝胶的制备过程中，由于透析、漂洗等步骤均会造成非交联透明质酸钠的损失，从而导致凝胶三维网络结构受损以及产品剪切粘度的降低，本发明通过在透析后得到交联透明质酸钠凝胶小块中加入一定比例、一定分子量的非交联透明质酸钠，然后利用胶体磨进行制粒，再与一定比例、一定分子量的非交联透明质酸钠混合，制得目标产品；该方法可以大幅度提高产品的剪切粘度，并且该剪切粘度可以根据需要通过调整非交联透明质酸钠的加入比例来调整；
(2)通过胶体磨的机械挤压作用可以使先加入的非交联透明质酸钠进入交联透明质酸钠凝胶颗粒的内部，使凝胶成品三维网络结构更加稳定，在一定程度上可以提高产品的弹性模量。
附图说明
图1是8种双相交联透明质酸钠凝胶的粘性模量和弹性模量的测试效果图。
具体实施方式
以下将结合附图和具体实施例对本发明做出进一步的描述。除非另有说明，下列实施例中所使用的仪器、试剂、材料等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及凝胶制剂的制备。
称取医用透明质酸钠(1g，3.0×106Da)，完全溶解于0.25M氢氧化钠水溶液(10mL)中，得到透明质酸钠的碱性溶液。
在机械搅拌条件下，向上述透明质酸钠的碱性溶液中加入BDDE(0.1g)，于40℃水浴中反应3h，得到交联透明质酸钠的碱性溶液。
向上述交联透明质酸钠的碱性溶液中加入0.1M盐酸并调节至pH＝7.0，将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成1～3cm3的小块，加入到30倍重量的PBS缓冲液(其中含磷酸二氢钠1.587g/L、磷酸氢二钠0.528g/L、氯化钠7.8g/L，pH＝7.2)中透析24h，得到交联透明质酸钠凝胶。
向上述交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠(0.01g，8.0×105Da)，搅拌混合均匀后，采用胶体磨以3000rpm的转速粉碎，进料速度为100g/min，胶体磨孔隙设置为200μm，再加入第二份非交联透明质酸钠(0.09g，3.0×105Da)，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。
在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将上述剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞，然后于121℃高压蒸汽灭菌15min，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶制剂。
实施例2：剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及凝胶制剂的制备。
称取医用透明质酸钠(1g，3.0×106Da)，完全溶解于0.25M氢氧化钠水溶液(10mL)中，得到透明质酸钠的碱性溶液。
在机械搅拌条件下，向上述透明质酸钠的碱性溶液中加入BDDE(0.1g)，于40℃水浴中反应3h，得到交联透明质酸钠的碱性溶液。
向上述交联透明质酸钠的碱性溶液中加入0.1M盐酸并调节至pH＝7.0，将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成1～3cm3的小块，加入到20倍重量的PBS缓冲液(其中含磷酸二氢钠1.587g/L、磷酸氢二钠0.528g/L、氯化钠7.8g/L，pH＝7.2)中透析24h，得到交联透明质酸钠凝胶。
向上述交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠(0.05g，8.0×105Da)，搅拌混合均匀后，采用胶体磨以3000rpm的转速粉碎，进料速度为100g/min，胶体磨孔隙设置为200μm，再加入第二份非交联透明质酸钠(0.05g，3.0×105Da)，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。
在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将上述剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞，然后于121℃高压蒸汽灭菌15min，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶制剂。
实施例3：剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及凝胶制剂的制备。
称取医用透明质酸钠(1g，3.0×106Da)，完全溶解于0.25M氢氧化钠水溶液(10mL)中，得到透明质酸钠的碱性溶液。
在机械搅拌条件下，向上述透明质酸钠的碱性溶液中加入BDDE(0.1g)，于40℃水浴中反应3h，得到交联透明质酸钠的碱性溶液。
向上述交联透明质酸钠的碱性溶液中加入0.1M盐酸并调节至pH＝7.0，将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成1～3cm3的小块，加入到20倍重量的PBS缓冲液(其中含磷酸二氢钠1.587g/L、磷酸氢二钠0.528g/L、氯化钠7.8g/L，pH＝7.2)中透析24h，得到交联透明质酸钠凝胶。
向上述交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠(0.09g，1.4×106Da)，搅拌混合均匀后，采用胶体磨以4000rpm的转速粉碎，进料速度为300g/min，胶体磨孔隙设置为200μm，再加入第二份非交联透明质酸钠(0.01g，3.0×105Da)，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。
在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将上述剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞，然后于121℃高压蒸汽灭菌15min，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶制剂。
实施例4：剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及凝胶制剂的制备。
称取医用透明质酸钠(1g，3.0×106Da)，完全溶解于0.5M氢氧化钠水溶液(5mL)中，得到透明质酸钠的碱性溶液。
在机械搅拌条件下，向上述透明质酸钠的碱性溶液中加入BDDE(0.05g)，于50℃水浴中反应2h，得到交联透明质酸钠的碱性溶液。
向上述交联透明质酸钠的碱性溶液中加入0.1M盐酸并调节至pH＝6.5，将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成1～3cm3的小块，加入到25倍重量的PBS缓冲液(其中含磷酸二氢钠1.587g/L、磷酸氢二钠0.528g/L、氯化钠7.8g/L，pH＝7.2)中透析24h，得到交联透明质酸钠凝胶。
向上述交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠(0.05g，1.4×106Da)，搅拌混合均匀后，采用胶体磨以3000rpm的转速粉碎，进料速度为300g/min，胶体磨孔隙设置为200μm，再加入第二份非交联透明质酸钠(0.05g，3.0×105Da)，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。
在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将上述剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞，然后于121℃高压蒸汽灭菌15min，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶制剂。
实施例5：剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及凝胶制剂的制备。
称取医用透明质酸钠(1g，8.0×105Da)，完全溶解于0.5M氢氧化钠水溶液(5mL)中，得到透明质酸钠的碱性溶液。
在机械搅拌条件下，向上述透明质酸钠的碱性溶液中加入BDDE(0.05g)，于50℃水浴中反应2h，得到交联透明质酸钠的碱性溶液。
向上述交联透明质酸钠的碱性溶液中加入0.1M盐酸并调节至pH＝6.5，将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成1～3cm3的小块，加入到30倍重量的PBS缓冲液(其中含磷酸二氢钠1.587g/L、磷酸氢二钠0.528g/L、氯化钠7.8g/L，pH＝7.2)中透析24h，得到交联透明质酸钠凝胶。
向上述交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠(0.05g，8.0×105Da)，搅拌混合均匀后，采用胶体磨以3000rpm的转速粉碎，进料速度为300g/min，胶体磨孔隙设置为200μm，再加入第二份非交联透明质酸钠(0.05g，3.0×105Da)，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。
在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将上述剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞，然后于121℃高压蒸汽灭菌15min，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶制剂。
实施例6：剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及凝胶制剂的制备。
称取医用透明质酸钠(1g，8.0×105Da)，完全溶解于0.5M氢氧化钠水溶液(5mL)中，得到透明质酸钠的碱性溶液。
在机械搅拌条件下，向上述透明质酸钠的碱性溶液中加入BDDE(0.05g)，于50℃水浴中反应2h，得到交联透明质酸钠的碱性溶液。
向上述交联透明质酸钠的碱性溶液中加入0.1M盐酸并调节至pH＝6.5，将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成1～3cm3的小块，加入到30倍重量的PBS缓冲液(其中含磷酸二氢钠1.587g/L、磷酸氢二钠0.528g/L、氯化钠7.8g/L，pH＝7.2)中透析24h，得到交联透明质酸钠凝胶。
向上述交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠(0.05g，1.4×106Da)，搅拌混合均匀后，采用胶体磨以3000rpm的转速粉碎，进料速度为300g/min，胶体磨孔隙设置为200μm，再加入第二份非交联透明质酸钠(0.05g，3.0×105Da)，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。
在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将上述剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞，然后于121℃高压蒸汽灭菌15min，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶制剂。
实施例7：胶体磨制粒前未加入非交联透明质酸钠的双相交联透明质酸钠凝胶及凝胶制剂的制备。
称取医用透明质酸钠(1g，3.0×106Da)，完全溶解于0.25M氢氧化钠水溶液(10mL)中，得到透明质酸钠的碱性溶液。
在机械搅拌条件下，向上述透明质酸钠的碱性溶液中加入BDDE(0.1g)，于40℃水浴中反应3h，得到交联透明质酸钠的碱性溶液。
向上述交联透明质酸钠的碱性溶液中加入0.1M盐酸并调节至pH＝7.0，将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成1～3cm3的小块，加入到30倍重量的PBS缓冲液(其中含磷酸二氢钠1.587g/L、磷酸氢二钠0.528g/L、氯化钠7.8g/L，pH＝7.2)中透析24h，得到交联透明质酸钠凝胶。
将上述交联透明质酸钠凝胶采用胶体磨以3000rpm的转速粉碎，进料速度为500g/min，胶体磨孔隙设置为200μm，再加入非交联透明质酸钠(0.1g，3.0×105Da)，搅拌均匀后，得到双相交联透明质酸钠凝胶。
在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将上述双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞，然后于121℃高压蒸汽灭菌15min，得到双相交联透明质酸钠凝胶制剂。
实施例8：胶体磨制粒前未加入非交联透明质酸钠的双相交联透明质酸钠凝胶及凝胶制剂的制备。
称取医用透明质酸钠(1g，8.0×105Da)，完全溶解于0.25M氢氧化钠水溶液(10mL)中，得到透明质酸钠的碱性溶液。
在机械搅拌条件下，向上述透明质酸钠的碱性溶液中加入BDDE(0.1g)，于40℃水浴中反应3h，得到交联透明质酸钠的碱性溶液。
向上述交联透明质酸钠的碱性溶液中加入0.1M盐酸并调节至pH＝7.0，将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成1～3cm3的小块，加入到20倍重量的PBS缓冲液(其中含磷酸二氢钠1.587g/L、磷酸氢二钠0.528g/L、氯化钠7.8g/L，pH＝7.2)中透析24h，得到交联透明质酸钠凝胶。
将上述交联透明质酸钠凝胶采用胶体磨以3000rpm的转速粉碎，进料速度为500g/min，胶体磨孔隙设置为200μm，再加入非交联透明质酸钠(0.1g，3.0×105Da)，搅拌均匀后，得到双相交联透明质酸钠凝胶。
在无菌条件下，使用全自动真空加塞灌装机将上述双相交联透明质酸钠凝胶分装入预灌装注射器中，并真空加塞，然后于121℃高压蒸汽灭菌15min，得到双相交联透明质酸钠凝胶制剂。
实施例9：双相凝胶的粘性模量和弹性模量测试。
取实施例1至8中制得的双相交联透明质酸钠凝胶作为样品，使用TAAR2000ex流变仪，打开气阀至30bar，设定温度为25℃，频率为0.25Hz，检测弹性模量和粘性模量，其结果如图1所示。
由图1可知，与通过胶体磨粉碎时不添加非交联透明质酸钠的样品(实施例7和8)相比，通过增加参与胶体磨粉碎时非交联透明质酸钠的用量可以显著提高凝胶的粘性模量。粘性模量的增加值不仅与非交联透明质酸钠的添加量相关，并且与其分子量大小具有一定的相关性，而弹性模量与是否添加非交联透明质酸钠的相关性不明显。因此，根据使用需求，通过改变参与胶体磨粉碎时非交联透明质酸钠的用量和分子量可以获得剪切粘度较高且可控的双相透明质酸钠凝胶。
Claims (10)
1.一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于：
所述制备方法包括下列步骤：
1)透明质酸钠的溶解：
将透明质酸钠溶解于碱液中，得到透明质酸钠的碱性溶液；
2)透明质酸钠的交联：
在搅拌条件下，向步骤1)中得到的透明质酸钠的碱性溶液中加入交联剂，于25～55℃反应1～6小时，得到交联透明质酸钠的碱性溶液；
3)交联透明质酸钠团块的粉碎及透析：
使用酸将步骤2)中得到的交联透明质酸钠的碱性溶液的pH值调节至6.5～7.5，再将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成小块，然后加入到PBS缓冲液中透析，以除去未反应的交联剂和生成的无机盐，得到交联透明质酸钠凝胶；
4)交联透明质酸钠凝胶与非交联透明质酸钠的混合：
在搅拌条件下，向步骤3)中得到的交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠，混合均匀后，采用胶体磨制粒，再加入第二份非交联透明质酸钠，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述透明质酸钠的分子量为8.0×105～5.0×106道尔顿。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述碱液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；
步骤1)中所述碱液的摩尔浓度为0.1～0.5摩尔/升；
步骤1)中所述透明质酸钠与所述碱液的用量比为1克:5～10毫升。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2)中所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二乙烯基砜；
步骤2)中所述交联剂与步骤1)中所述透明质酸钠的重量比为1:5～100。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3)中所述酸为盐酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3)中所述小块的体积为1～3立方厘米；
步骤3)中所述PBS缓冲液包含以重量浓度计的下列成分：1.587克/升的磷酸二氢钠、0.528克/升的磷酸氢二钠、7.8克/升的氯化钠和余量的纯化水；
步骤3)中所述小块与所述PBS缓冲液的重量比为1:20～30。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤4)中所述第一份非交联透明质酸钠的分子量为8.0×105～5.0×106道尔顿；
步骤4)中所述第二份非交联透明质酸钠的分子量为1.0×105～1.0×106道尔顿；
步骤4)中两份非交联透明质酸钠的重量之和与步骤1)中所述透明质酸钠的重量的比值为1:5～20，并且两份非交联透明质酸钠的重量下限均不为零。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤4)中所述胶体磨的转速为1000～9000转/分钟，进料速度为100～1000克/分钟，孔隙为100～1000微米。
9.一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶，其通过根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法而制得。
10.一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶制剂，其由根据权利要求9所述的剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶通过分装和灭菌而制得。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180706 |