CN114349977B - 一种透明质酸钠直线交联方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸钠直线交联方法，先将透明质酸钠溶液通过交联反应制得交联透明质酸凝胶，然后将干燥后的交联透明质酸钠凝胶溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶。该透明质酸钠凝胶呈均匀黏稠流体状，无颗粒化，既有非交联透明质酸钠的形状及临床功效，又具有充填及维持时间长的交联产品疗效，制备过程中添加利多卡因，可以缓解患者疼痛感，提高患者舒适度，可应用于腹腔术后防粘连、关节腔润滑、医美除皱、伤疤修复、妇女输卵管防粘连等多个领域。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法和系统。
背景技术
由于非交联透明质酸钠降解速度快，维持时间短，需要将非交联透明质酸钠进行交联处理以降低透明质酸钠的降解速度，同时还要求具有良好的注射效果。
由于透明质酸钠溶于水中的时候，其分子展开膨胀形成柔软的长链，长链互相缠绕成线圈状，交联反应不仅在分子间发生，互相缠绕的透明质酸钠分子内也会产生交联，分子内的交联，会使交联透明质酸钠呈现团聚的状态，即有明显的颗粒化，注射于体内后不能均匀分布，注射效果不理想。
另外，交联透明质酸钠凝胶由于高黏弹性导致注射阻力非常大，注射操作困难，现有技术中主要通过研磨法，把交联透明质酸钠凝胶块研磨成平滑均质凝胶状，形成单相透明质酸钠，或者将交联透明质酸钠凝胶块切割成小颗粒，再混入非交联透明质酸钠原液，形成双相透明质酸钠。但是对交联透明质酸钠凝胶块的研磨或者切割的过程中，容易造成交联透明质酸钠分子链的破坏以及酶解位点的无规暴露，会使交联透明质酸钠的降解加速，缩短了产品注射后的功效维持时间。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，先制备交联透明质酸凝胶，然后将干燥后的交联透明质酸钠凝胶溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶，由于该透明质酸钠凝胶中既含有交联透明质酸钠，又含有非交联透明质酸钠，故该透明质酸钠凝胶为双相组分结构的透明质酸钠凝胶。该双相组分结构的透明质酸钠凝胶呈均匀黏稠流体状，无颗粒化，既有非交联透明质酸钠的形状及临床功效，又具有充填及维持时间长的交联产品疗效，可应用于腹腔术后防粘连、关节腔润滑、医美除皱、伤疤修复、妇女输卵管防粘连等多个领域。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，包括以下步骤：
步骤一、取干燥的交联透明质酸钠凝胶块；
步骤二、将透明质酸钠溶于去离子水中，配制成非交联透明质酸钠原液；
步骤三、将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶。
优选地，所述干燥的交联透明质酸钠凝胶块的制备，包含以下步骤：将透明质酸钠溶液注入层流装置的微通道A中，交联剂溶液注入微通道B中，控制透明质酸钠溶液和交联剂溶液的流速进入混合通道，在混合通道中继续流动并发生初步交联反应；
然后将初步交联反应的产物引流至交联池中，继续交联至终点，再经沉淀、复溶后得到交联透明质酸钠凝胶；
最后将交联透明质酸钠凝胶通过冷冻干燥处理，得到干燥的交联透明质酸钠凝胶块；
其中，所述透明质酸钠溶液为透明质酸钠干粉溶于碱性溶液中而成，透明质酸钠的质量浓度为0.2%～10%（m/m％，即每100g透明质酸钠溶液中含有0.2～10g透明质酸钠），在微通道A中的流速为每分钟5～200米；
所述交联剂溶液为交联剂用碱性溶液稀释而成，交联剂浓度为0.1%～5%（v/v％，即每100mL交联剂溶液中含有0.1-5mL交联剂），在微通道B中的流速为每分钟1～50米；
所述混合通道中溶液流速为每分钟5～100米。
优选地，在混合通道中的交联时间为5分钟～1小时，交联反应温度为30～60℃；
所述用于制备干燥的交联透明质酸钠凝胶块的透明质酸钠的分子量为50～200万Da；
所述交联剂包括二乙烯基砜、戊二醛、1,4-丁二醇二缩水甘油醚中的任意一种；
所述溶解透明质酸钠干粉用碱性溶液与稀释交联剂用碱性溶液为同一碱性溶液；所述碱性溶液包括NaOH溶液、Na2CO3溶液中的任意一种；
交联剂与透明质酸钠的用量比例低，透明质酸钠分子被交联剂修饰的程度低，即透明质酸钠的交联修饰为低度修饰；
所述交联池中继续交联，交联时间为0.5～5小时，温度为30～60℃。
优选地，使用溶解系统将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，所述溶解系统包括限位抵柱、限位条、叶盘、溶解腔、夹持底座；
包括以下步骤：
S1、干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱以蓄力的方式夹持；
S2、限位抵柱随夹持底座下降，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；
S3、叶盘转动形成非交联透明质酸钠原液漩涡，对干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行溶解；
S4、随着干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中溶解，干燥的交联透明质酸钠凝胶块体积减小，限位抵柱受到的蓄力释放，限位抵柱向夹持底座中部移动，使体积减小后的干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱夹持；
S5、干燥的交联透明质酸钠凝胶块完全溶解，限位抵柱受到的蓄力释放完全，限位抵柱随夹持底座上升，受到限位条的限定，限位抵柱重新蓄力，若干限位抵柱之间的空间区域增大。
优选地，还包括齿轮、齿条、支撑板；支撑板与夹持底座转动配合；
干燥的交联透明质酸钠凝胶块能支撑在平行状态的支撑板上；
齿轮随着夹持底座下降，当限位抵柱与干燥的交联透明质酸钠凝胶块相接触后，夹持底座继续下降使得齿轮与齿条啮合，支撑板转动呈垂直状态，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；
在夹持底座上升过程中，在齿条的作用下反转，使支撑板复位至平行状态。
优选地，所述用于配制非交联透明质酸钠原液的透明质酸钠为低分子量的透明质酸钠，分子量为0.5万～10万Da；
配制成的非交联透明质酸钠原液中，透明质酸钠的质量百分含量为2%～5%（即每100g非交联透明质酸钠原液中含有2～5g透明质酸钠）。
优选地，所述透明质酸钠凝胶中，干燥的交联透明质酸钠凝胶块与非交联透明质酸钠原液的质量体积比为5-26mg/mL（即每1mL非交联透明质酸钠原液溶解5-26mg干燥的交联透明质酸钠凝胶块）。
优选地，制备透明质酸钠凝胶时，还添加了利多卡因；
利多卡因的添加量占透明质酸钠凝胶总质量的1%-2%。
一种溶解系统，所述溶解系统用于将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中；
所述溶解系统包括夹持底座和叶盘，所述夹持底座上设置有若干限位抵柱，所述限位抵柱连接有弹簧，所述限位抵柱沿垂直于所述夹持底座上表面方向上升时，在限位条的位置限定下向所述夹持底座的侧面移动而使所述弹簧压缩，使得若干限位抵柱之间的空间区域增大，所述限位抵柱沿下降时，在所述弹簧的复位趋势下贴着所述限位条向所述夹持底座中部移动，使得若干限位抵柱之间的空间区域减小，干燥的交联透明质酸钠凝胶块被若干限位抵柱夹持在减小的空间区域中，所述弹簧在所述限位抵柱对干燥的交联透明质酸钠凝胶块夹持后，随干燥的交联透明质酸钠凝胶块在所述叶盘形成的非交联透明质酸钠原液漩涡的作用下不断溶解而不断复位。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明中通过调控交联前与初步交联过程中的流体方向与速率，引导透明质酸钠的结构重排，先制备微观结构呈线性状的交联透明质酸凝胶，即直线交联透明质酸凝胶，再将干燥后的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，得到具有双相组分结构的透明质酸钠凝胶；干燥的交联透明质酸凝胶块中，由于大量羟基的存在而具有强亲水性，能够吸收非交联透明质酸钠原液中的去离子水而溶解，同时由于羟基的存在，具有规则线性网络结构的直线交联透明质酸钠分子与非交联透明质酸钠分子间也有氢键作用，使得溶解后的直线交联透明质酸能够均匀分布于非交联透明质酸钠原液中形成具有双相组分结构的透明质酸钠凝胶，该透明质酸钠凝胶呈均匀黏稠流体状，无颗粒化，既有非交联透明质酸钠的形状及临床功效，又具有充填及维持时间长的交联产品疗效，可应用于腹腔术后防粘连、关节腔润滑、医美除皱、伤疤修复、妇女输卵管防粘连等多个领域；
将交联透明质酸钠凝胶通过冷冻干燥处理得到干燥的交联透明质酸钠凝胶块，干燥的交联透明质酸钠凝胶便于保存，而采用冷冻干燥处理能够较好地保持交联透明质酸钠凝胶原来的化学组成和物理性质；
将干燥的交联透明质酸钠凝胶块置于非交联透明质酸钠原液中，干燥的交联透明质酸钠凝胶块的外层部分溶于非交联透明质酸钠原液，呈黏稠凝胶状粘附在干燥的交联透明质酸钠凝胶块的外部，阻碍了非交联透明质酸钠原液渗入干燥的交联透明质酸钠凝胶块的内部，使内部的干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶解，本发明中使用溶解系统，能够使干燥的交联透明质酸钠凝胶块已溶解的部分以柔性的方式进入非交联透明质酸钠原液中，使非交联透明质酸钠原液进一步溶解内部的干燥的交联透明质酸钠凝胶块，加速溶解，即加快了透明质酸钠凝胶的制备，且制备过程中干燥的交联透明质酸钠凝胶块没有受到刚性外力的冲击，避免了交联透明质酸钠分子结构的破坏和酶解位点的无规暴露。
附图说明
图1本发明的制备工艺流程图；
图2为本发明中溶解系统的立体结构图之一；
图3为本发明中溶解系统的立体结构图之二；
图4为本发明中溶解系统的立体结构图之三；
图5为本发明中溶解系统的爆炸图；
图6为本发明中溶解系统的夹持底座组装结构图；
图7为本发明中溶解系统的夹持底座组装结构爆炸图；
图8为本发明中溶解系统的夹持底座结构图；
图9为本发明中溶解系统的夹持底座局部剖视图；
图10为本发明中溶解系统的支撑板打开视图；
图11为本发明中溶解系统的支撑板的一种转动实施结构图。
图中：1、夹持底座；2、限位抵柱；3、弹簧；4、限位条；5、叶盘；6、支撑板；7、溶解座；8、溶解腔；9、弹簧柱；10、弹簧座；11、限位杆；12、齿轮；13、转轴；14、扭簧腔；15、扭簧座；16、扭簧；17、龙门架；18、液压缸；19、驱动架；20、齿条；21、转向角度传感器；22、控制台；23、电机；24、传送皮带；25、皮带轮；26、限位板；27、连接轮；28、驱动杆。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
干燥的交联透明质酸钠凝胶块的制备
取干燥粉末状的透明质酸钠，溶于2％的氢氧化钠溶液（即每100g氢氧化钠水溶液中含有2g氢氧化钠）中，配制成浓度为2.4％（m/m％，即每100g透明质酸钠溶液中含有2.4g透明质酸钠）的透明质酸钠溶液；
制备干燥的交联透明质酸钠凝胶块中的透明质酸钠其分子量为130万Da；
取交联剂二乙烯基砜，溶于2％的氢氧化钠溶液（即每100g氢氧化钠水溶液中含有2g氢氧化钠）中，配制成浓度为1.8％（v/v％，即每100mL交联剂溶液中含有1.8mL交联剂二乙烯基砜）的交联剂溶液；
将上述配制好的透明质酸钠溶液注入微通道A中，交联剂溶液注入微通道B中，调整透明质酸钠溶液在通道A中的流速为60米/分钟，交联剂溶液在微通道B中的流速为10米/分钟；
两个通道的溶液进入混合通道后，继续以60米/分钟的流速流动15分钟，通道温度为40℃，进行初步的交联反应；
然后将初步交联反应的产物引流至交联池中，40℃水浴加热，100rpm机械搅拌2小时；
反应结束后，加入95％的乙醇溶液（即乙醇水溶液中乙醇的质量百分比为95%），直至析出白色沉淀，该白色沉淀用同样浓度的乙醇溶液洗涤5～10次后，过滤，得到白色粉末；
每1g该白色粉末用50mLPBS溶液（PH为7.2）溶解后，透析得到交联透明质酸钠凝胶；
将交联透明质酸钠凝胶通过冷冻干燥处理得到干燥的交联透明质酸钠凝胶块。
实施例2
透明质酸钠凝胶的制备
取实施例1制得的干燥的交联透明质酸钠凝胶块400g；
将干燥粉末状的透明质酸钠溶于去离子水中，配制成质量百分含量为5%的非交联透明质酸钠原液（即每100g非交联透明质酸钠原液中含有5g透明质酸钠），取20L；
制备非交联透明质酸钠原液的透明质酸钠的分子量为0.5万Da；
取利多卡因注射液300g；
将干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中溶解完全，加入利多卡因注射液，搅拌混合均匀，得到均匀的黏稠状流体，即透明质酸钠凝胶；
其中干燥的交联透明质酸钠凝胶块与非交联透明质酸钠原液的质量体积比为20mg/mL（即每1mL非交联透明质酸钠原液溶解20mg干燥的交联透明质酸钠凝胶块）。
实施例3
透明质酸钠凝胶的制备
取实施例1制得的干燥的交联透明质酸钠凝胶块100g；
将干燥粉末状的透明质酸钠溶于去离子水中，配制成质量百分含量为3.5%的非交联透明质酸钠原液（即每100g非交联透明质酸钠原液中含有3.5g透明质酸钠），取20L；
制备非交联透明质酸钠原液的透明质酸钠的分子量为5万Da；
取利多卡因注射液300g；
将干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中溶解完全，加入利多卡因注射液，搅拌混合均匀，得到均匀的黏稠状流体，即透明质酸钠凝胶；
其中干燥的交联透明质酸钠凝胶块与非交联透明质酸钠原液的质量体积比为5mg/mL（即每1mL非交联透明质酸钠原液溶解5mg干燥的交联透明质酸钠凝胶块）。
实施例4
透明质酸钠凝胶的制备
取实施例1制得的干燥的交联透明质酸钠凝胶块520g；
将干燥粉末状的透明质酸钠溶于去离子水中，配制成质量百分含量为2%的非交联透明质酸钠原液（即每100g非交联透明质酸钠原液中含有2g透明质酸钠），取20L；
制备非交联透明质酸钠原液的透明质酸钠的分子量为10万Da；
取利多卡因注射液300g；
将干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中溶解完全，加入利多卡因注射液，搅拌混合均匀，得到均匀的黏稠状流体，即透明质酸钠凝胶。
其中干燥的交联透明质酸钠凝胶块与非交联透明质酸钠原液的质量体积比为26mg/mL（即每1mL非交联透明质酸钠原液溶解26mg干燥的交联透明质酸钠凝胶块）。
对比例
透明质酸钠凝胶的制备
取实施例1制得的干燥的交联透明质酸钠凝胶块400g，将其粉碎成20目的干燥的交联透明质酸钠凝胶粉末；
将干燥粉末状的透明质酸钠溶于去离子水中，配制成质量百分含量为5%的非交联透明质酸钠原液（即每100g非交联透明质酸钠原液中含有5g透明质酸钠），取20L；
制备非交联透明质酸钠原液的透明质酸钠的分子量为0.5万Da；
取利多卡因注射液300g；
将干燥的交联透明质酸钠凝胶粉末和非交联透明质酸钠原液，置于常规搅拌装置中，搅拌至干燥的交联透明质酸钠凝胶粉末溶解完全，加入利多卡因注射液，搅拌混合均匀，得到均匀的黏稠状流体，即透明质酸钠凝胶；
其中干燥的交联透明质酸钠凝胶与非交联透明质酸钠原液的质量体积比为20mg/mL（即每1mL非交联透明质酸钠原液溶解20mg干燥的交联透明质酸钠凝胶粉末）。
实施例5
本实施例还公开了一种溶解系统，该系统能满足进行上述实施例2-4中干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中的溶解。
使用溶解系统将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，包括以下步骤：
使用溶解系统将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，所述溶解系统包括限位抵柱2、限位条4、叶盘5、溶解腔8、夹持底座1；
包括以下步骤：
S1、干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱2以蓄力的方式夹持；
S2、限位抵柱2随夹持底座1下降，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；
S3、叶盘5转动形成非交联透明质酸钠原液漩涡，对干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行溶解；
S4、随着干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中溶解，干燥的交联透明质酸钠凝胶块体积减小，限位抵柱2受到的蓄力释放，限位抵柱2向夹持底座1中部移动，使体积减小后的干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱2夹持；
S5、干燥的交联透明质酸钠凝胶块完全溶解，限位抵柱2受到的蓄力释放完全，限位抵柱2随夹持底座1上升，受到限位条4的限定，限位抵柱2重新蓄力，若干限位抵柱2之间的空间区域增大。
请参阅图4-7，一种溶解系统，包括夹持底座1和叶盘5，所述夹持底座1上设置有若干限位抵柱2，所述限位抵柱2连接有弹簧3，所述限位抵柱2沿垂直于所述夹持底座1上表面方向上升时，在限位条4的位置限定下向所述夹持底座1的侧面移动而使所述弹簧3压缩，使得若干限位抵柱2之间的空间区域增大，所述限位抵柱2沿垂直于所述夹持底座1上表面方向下降时，在所述弹簧3的复位趋势下贴着所述限位条4向所述夹持底座1中部移动，使得若干限位抵柱2之间的空间区域减小，干燥的交联透明质酸钠凝胶块被若干限位抵柱2夹持在减小的空间区域中，所述弹簧3在所述限位抵柱2对干燥的交联透明质酸钠凝胶块夹持后，随干燥的交联透明质酸钠凝胶块在所述叶盘5形成的非交联透明质酸钠原液漩涡的作用下不断溶解而不断复位。
本发明通过叶盘5的旋转，使非交联透明质酸钠原液形成漩涡，利用非交联透明质酸钠原液的流动而对干燥的交联透明质酸钠凝胶块不断地溶解，同时利用非交联透明质酸钠原液的流动使因溶解呈黏稠凝胶状的交联透明质酸钠凝胶从干燥的交联透明质酸钠凝胶块表面脱离，转移至非交联透明质酸钠原液中，加快非交联透明质酸钠原液与干燥的交联透明质酸钠凝胶块的内部进行接触而使其溶解，从而提高了溶解的效率，减少了溶解时长；
同时随着干燥的交联透明质酸钠凝胶块的不断溶解，其体积不断地减小，而限位抵柱2在弹簧3的作用下始终具有向夹持底座1中部移动的驱动力，从而使限位抵柱2随着干燥的交联透明质酸钠凝胶块的溶解，逐步向夹持底座1中部移动，进而实现了始终对干燥的交联透明质酸钠凝胶块的夹持，可有效地避免干燥的交联透明质酸钠凝胶块体积减小后，干燥的交联透明质酸钠凝胶块脱落，造成干燥的交联透明质酸钠凝胶块随水流的流动而发生位移，造成对干燥的交联透明质酸钠凝胶块的溶解效果减小；
利用非交联透明质酸钠原液的旋转流动以及限位抵柱2对干燥的交联透明质酸钠凝胶块的始终夹持，实现了利用非交联透明质酸钠原液与干燥的交联透明质酸钠凝胶块的柔性接触对干燥的交联透明质酸钠凝胶块表面进行溶解并及时转移溶解后的呈黏稠凝胶状的交联透明质酸钠凝胶，避免了传统刚性搅拌装置中搅拌叶对干燥的交联透明质酸钠凝胶块的刚性搅拌碰撞而导致的交联透明质酸钠的分子链的破坏以及酶解位点的无规暴露，从而避免缩短交联透明质酸钠在体内的降解时间。
进一步，对于一些不易从干燥的交联透明质酸钠凝胶块表面脱离的物质，通过流体的冲刷可以快速将其从干燥的交联透明质酸钠凝胶块表面脱离。由于干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中进行溶解时，干燥的交联透明质酸钠凝胶块的表面部分因溶解呈黏稠凝胶状，会阻碍非交联透明质酸钠原液进入干燥的交联透明质酸钠凝胶块内部对干燥的交联透明质酸钠凝胶块的进一步溶解，避免了位于表面的黏稠凝胶状的交联透明质酸钠凝胶阻挡非交联透明质酸钠原液渗入干燥的交联透明质酸钠凝胶块内部。
进一步地，请参阅图4-5，还包括溶解座7，所述溶解座7的上表面开设有溶解腔8，所述夹持底座1位于所述溶解腔8内，且沿所述溶解腔8的中轴线做升降运动，所述叶盘5设置在所述溶解腔8的底部。
利用溶解腔8盛放非交联透明质酸钠原液，使夹持底座1上安装的限位抵柱2夹持干燥的交联透明质酸钠凝胶块后沉浸在非交联透明质酸钠原液中进行溶解。
进一步地，请参阅图4-7，所述夹持底座1的侧面固定安装有弹簧柱9，所述弹簧柱9与弹簧座10滑动配合，且弹簧座10的两侧分别连接有限位抵柱2和弹簧3，以用于连接所述限位抵柱2和所述弹簧3，所述弹簧座10的侧面设置有限位杆11，所述限位杆11贯穿并滑动连接所述弹簧柱9以用于与所述限位条4配合驱动所述弹簧3的压缩，所述限位条4固定安装在所述溶解腔8的内壁上；
从而在夹持底座1上升的过程中，限位杆11随着限位条4向夹持底座1的侧面移动，由于限位杆11固定安装在弹簧座10上，因此限位杆11在移动时，驱动弹簧座10压缩弹簧3，使弹簧3始终具有向弹簧座10和弹簧座10固定连接的限位抵柱2施加的向夹持底座1中部移动的驱动力，由于限位抵柱2之间的相互远离，使所述限位抵柱2之间的距离扩大，从而实现了对干燥的交联透明质酸钠凝胶块的放置，并随着夹持底座1的下降，限位抵柱2在弹簧3的弹力驱动下完成对干燥的交联透明质酸钠凝胶块的夹持固定，并在后续干燥的交联透明质酸钠凝胶块的溶解过程中，限位抵柱2随着干燥的交联透明质酸钠凝胶块的溶解，始终对干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行夹持。
优选地，限位杆11的一侧设置楔块，楔块的斜边与限位条相平行，以扩大接触面积，提高移动过程中的稳定性。
基于以上所述，请参阅图7-9，还包括相对设置的支撑板6，所述支撑板6分别活动设置在所述夹持底座1两侧，所述支撑板6的上表面与所述夹持底座1的下表面随着所述夹持底座1的升降运动在平行与垂直之间相互往复切换。
上述所说的平行与垂直之间相互往复切换指的是：支撑板6绕夹持底座1的下表面一侧进行转动，使支撑板6在垂直于夹持底座1下表面和平行于夹持底座1下表面两种状态下进行切换，以满足干燥的交联透明质酸钠凝胶块夹持和溶解的需求。
进一步地，所述支撑板6的上表面与所述夹持底座1的下表面在所述限位抵柱2与干燥的交联透明质酸钠凝胶块相接触后随着所述夹持底座1的下降由平行状态至垂直状态切换，以对所述叶盘5形成的非交联透明质酸钠原液漩涡进行引导，所述支撑板6的上表面与所述夹持底座1的下表面在所述限位抵柱2向所述夹持底座1侧面移动时由垂直状态向平行状态切换以用于对所述限位抵柱2未接触的干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行支撑。
进一步地，请参阅图8-9，所述支撑板6的一侧设置有齿轮12，所述齿轮12贯穿并卡接有转轴13；
所述夹持底座1设置有所述支撑板6的一侧中部均开设有扭簧腔14，所述转轴13贯穿并转动连接所述扭簧腔14，且所述转轴13的一端固定安装有扭簧座15，所述扭簧座15的两侧均固定安装有扭簧16，
优选地，扭簧16的两端分别与扭簧座15、扭簧腔14的内壁连接。
用于所述齿轮12不受驱动力时保持所述支撑板6的上表面与所述夹持底座1下表面的平行状态，所述扭簧16的一端固定安装在所述扭簧腔14的两侧。
优选地，所述齿轮12随着所述夹持底座1的下降啮合有齿条20，并随着所述夹持底座1在所述齿轮12与所述齿条20啮合后继续下降，使齿轮12带动所述支撑板6的上表面与夹持底座1的下表面由平行状态至垂直状态的切换。
干燥的交联透明质酸钠凝胶块能支撑在平行状态的支撑板6上；
齿轮12随着夹持底座1下降，当限位抵柱2与干燥的交联透明质酸钠凝胶块相接触后，夹持底座1继续下降使得齿轮12与齿条20啮合，支撑板6转动呈垂直状态，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；
在夹持底座1上升过程中，在齿条20的作用下反转，使支撑板6复位至平行状态。
优选地，齿轮12为半月齿或者不完全齿轮，半月齿即齿轮12其外围的局部（一段弧长）存在齿。
在夹持抵柱2对干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行夹持后，随着夹持底座1的下降，齿轮12与齿条20相啮合，通过夹持底座1的下降，使齿轮12在齿条20的作用下进行转动，从而使支撑板6在转轴13的作用下进行转动，当支撑板6旋转设定度数后，夹持底座1停止下降，此时，支撑板6的中部相互远离，从而使干燥的交联透明质酸钠凝胶块悬浮在非交联透明质酸钠原液中，并且由于支撑板6相互远离，两者相对形成竖直的隔离屏，在叶盘5转动形成非交联透明质酸钠原液漩涡时，支撑板6引导漩涡对干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行溶解，从而加快干燥的交联透明质酸钠凝胶块的溶解，并且支撑板6的隔离，使溶解腔7内的非交联透明质酸钠原液实现由外至内，由内至外的流通互换，进一步的加强了溶解腔内的非交联透明质酸钠原液流通，提高了干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液溶解后的形成的透明质酸钠凝胶的均匀度。
而在溶解完成后，夹持底座1上升时，齿轮12在齿条20的作用下反转，使支撑板6复位后，齿轮12与齿条20脱离，支撑板6在扭簧16的转矩作用下，克服支撑板6的重力保持支撑板6与夹持底座1下表面的平行，使支撑板6为新放置的干燥的交联透明质酸钠凝胶块在与夹持抵柱2相接触前提供支撑。
基于以上所述，请参阅图2-4，所述溶解座7的上表面固定安装有龙门架17，所述龙门架17的上表面固定安装有液压缸18，所述液压缸18的输出轴贯穿所述龙门架17固定安装有驱动架19，所述驱动架19固定安装在所述夹持底座1的上表面一侧。
从而通过液压缸18带动驱动架19实现升降，进而驱动夹持底座1实现升降运动。
进一步地，所述扭簧腔14的一侧设置有转向角度传感器21，用于测量所述转轴13的旋转角度；
所述溶解座7的正面设置有控制台22，所述控制台22分别与所述转向角度传感器21和液压缸18电性连接，用于根据所述转轴13的旋转角度控制所述液压缸18的输出。
从而通过转向角度传感器21测量转轴13旋转角度，根据转向角度传感器21测量的角度值判断支撑板6状态的切换；
优选地，支撑板6的旋转角度为90度，当转向角度传感器21测量的数据为90度时，将信号发送至控制台22，控制台22控制液压缸18停止输出。
进一步地，所述溶解座7的背面设置有电机23，所述电机23通过传送皮带24和皮带轮25驱动所述叶盘5转动以形成非交联透明质酸钠原液漩涡。
在有些实施例中，参阅图11，与上述不同在于，采用驱动杆28、限位板26代替上述实施例中的齿轮12、齿条20。
转轴13的中部贯穿并固定安装有连接轮27，连接轮27上设置如固定有支撑板6和驱动杆28，且限位条4的下表面吊装或固定有限位板26，当夹持底座1向下移动时，驱动杆6与限位板26相接触，随着夹持底座1的持续下降，驱动杆28在限位板26的作用下绕转轴13顺时针转动，从而使支撑板6的上表面相对夹持底座1的下表面由平行状态至垂直状态进行切换。
进一步，扭簧16的两端分别与扭簧座15、扭簧腔14的内壁连接；或者，扭簧16的两端分别与连接轮27、扭簧腔14的内壁连接。
实验例
（1）对实施例2-4和对比例中制得的透明质酸钠凝胶进行动物皮内刺激实验。
准备健康白兔3只，除去脊背两侧的毛，在每只兔子的一侧注射3个点的同一种样品，注射量0.2mL，另一侧空白对比。实验结果如表1所示。
表1
（2）对实施例2-4和对比例中制得的透明质酸钠凝胶进行体外酶解试验，结果如表2所示。
表2
由表1和表2可知，本发明制得的直线交联透明质酸钠生物相容性好，注射安全性高，且降解速度慢，注射后，持续时间长。
对比例中，与实施例2相比，由于将干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行了粉碎处理，破坏了交联透明质酸钠分子结构的完整性，并使交联透明质酸钠分子中的酶解位点无规暴露，加速了交联透明质酸钠分子的酶解速度，缩短了产品注射后的功效维持时间。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (1)
1.一种将交联透明质酸钠溶解在非交联透明质酸钠中的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、取干燥的交联透明质酸钠凝胶块；
步骤二、将透明质酸钠溶于去离子水中，配制成非交联透明质酸钠原液；
步骤三、将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶；
所述干燥的交联透明质酸钠凝胶块的制备，包含以下步骤：
取干燥粉末状的透明质酸钠，溶于2％的氢氧化钠溶液中，配制成浓度为2.4％的透明质酸钠溶液；
制备干燥的交联透明质酸钠凝胶块中的透明质酸钠其分子量为130万Da；
取交联剂二乙烯基砜，溶于2％的氢氧化钠溶液中，配制成浓度为1.8％的交联剂溶液；
将透明质酸钠溶液注入层流装置的微通道A中，交联剂溶液注入微通道B中，控制透明质酸钠溶液和交联剂溶液的流速，进入混合通道，在混合通道中继续流动并发生初步交联反应；
然后使初步交联反应的产物继续交联至终点，再经沉淀、复溶，得到交联透明质酸钠凝胶；
最后将交联透明质酸钠凝胶通过冷冻干燥处理，得到干燥的交联透明质酸钠凝胶块；
使用溶解系统将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，所述溶解系统包括限位抵柱、限位条、叶盘、溶解腔、夹持底座，所述溶解系统用于将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，所述溶解系统包括夹持底座和叶盘，所述夹持底座上设置有若干限位抵柱，所述限位抵柱连接有弹簧，所述限位抵柱沿垂直于所述夹持底座上表面方向上升时，在限位条的位置限定下向所述夹持底座的侧面移动而使所述弹簧压缩，使得若干限位抵柱之间的空间区域增大，所述限位抵柱沿下降时，在所述弹簧的复位趋势下贴着所述限位条向所述夹持底座中部移动，使得若干限位抵柱之间的空间区域减小，干燥的交联透明质酸钠凝胶块被若干限位抵柱夹持在减小的空间区域中，所述弹簧在所述限位抵柱对干燥的交联透明质酸钠凝胶块夹持后，随干燥的交联透明质酸钠凝胶块在所述叶盘形成的非交联透明质酸钠原液漩涡的作用下不断溶解而不断复位；
将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中包括以下步骤：
S1、干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱以蓄力的方式夹持；
S2、限位抵柱随夹持底座下降，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；
S3、叶盘转动形成非交联透明质酸钠原液漩涡，对干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行溶解；
S4、随着干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中溶解，干燥的交联透明质酸钠凝胶块体积减小，限位抵柱受到的蓄力释放，限位抵柱向夹持底座中部移动，使体积减小后的干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱夹持；
S5、干燥的交联透明质酸钠凝胶块完全溶解，限位抵柱受到的蓄力释放完全，限位抵柱随夹持底座上升，受到限位条的限定，限位抵柱重新蓄力，若干限位抵柱之间的空间区域增大；
还包括齿轮、齿条、支撑板；支撑板与夹持底座转动配合；
干燥的交联透明质酸钠凝胶块能支撑在平行状态的支撑板上；
齿轮随着夹持底座下降，当限位抵柱与干燥的交联透明质酸钠凝胶块相接触后，夹持底座继续下降使得齿轮与齿条啮合，支撑板转动呈垂直状态，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；
在夹持底座上升过程中，在齿条的作用下反转，使支撑板复位至平行状态；
用于配制非交联透明质酸钠原液的透明质酸钠为低分子量的透明质酸钠，分子量为0.5万～10万Da；
配制成的非交联透明质酸钠原液中，透明质酸钠的质量百分含量为2%～5%；
所述透明质酸钠凝胶中，干燥的交联透明质酸钠凝胶块与非交联透明质酸钠原液的质量体积比为5-26mg/mL；
制备透明质酸钠凝胶时，还添加了利多卡因；
利多卡因的添加量占透明质酸钠凝胶总质量的1%-2%。
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