CN107854720B - 具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法，属于药物技术领域。其通过合成一种碘取代的烯类衍生物交联单体，其同时含有带电荷官能团。该单体通过与修饰的多羟基功能化大分子化合物进行反相悬浮自由基聚合，交联生成具有造影功能的载药微球。本发明制备所得栓塞微球能够有效包载阳离子药物，提升了肿瘤靶向部位的药物浓度；引入的单碘或多碘取代的结构，具有自显影功能，临床使用时无需再添加造影剂，既降低显影剂引入的风险，又避免显影剂与抗肿瘤药相互作用的风险。此外，本发明提供的工艺通过一步反应同时实现了微球的造影功能和载药功能，简化了生产工艺，降低了生产成本。

Description

具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

近年来，介入治疗发展迅速，已经成为癌症治疗的重要方法之一，尤其在中晚期肝癌的治疗中发挥了极其重要的作用。其中，基于实时影像引导的介入治疗已经改善了许多肿瘤的临床治疗效果。在治疗过程中，医生需要借助各种各样的栓塞剂和造影剂，并通过微导管引导进入肿瘤目标血管，阻断肿瘤的供血来抑制肿瘤的生长。

此外，现在越来越多的栓塞剂已经向多功能化方向发展，目前已经实现对多种抗肿瘤药物的包载。然而，在众多临床使用的载药栓塞剂中，大多很难实现自显影的功能，往往都需要借助显影剂的使用才能使医生看清栓塞的位置，运用起来也相当复杂。

自从1970年Charles Dotter实施第一例介入手术以来，介入治疗就以其独有的优势迅速发展成为一种重要的治疗方法。介入治疗使用的栓塞剂经过近几十年的发展，从最初的自体血块、皮下组织或肌肉，发展到后来的铅丸、硅橡胶，直到现在使用的聚乙烯醇颗粒、明胶海绵、微球和药物洗脱颗粒等，其结构和制造工艺越来越复杂，功能也越来越完善。

传统的栓塞粒径不可控，弹性形变较差，生物相容性差，继而使得栓塞效果不够理想，存在误栓、飘移以及难以完全阻断目标血管、副作用大等问题。近年来使用的聚乙烯醇颗粒、明胶海绵、微球等显著改善了上述缺点。此外，目前还出现了某些新型的多功能栓塞剂，有的可以将化疗药物与栓塞剂结合使用，极大地提升了介入治疗的效果，同时也降低了化疗药物的全身毒性；也有的实现了自显影功能，临床使用时无需再引入造影剂，极大地方便了介入治疗的操作过程，有效避免造影剂引入带来的不良反应。

通过对现有专利的搜索，中国专利公开号为CN 102139128 A、公开日为2011.08.03的发明专利提出了一种可显影聚乙烯醇微球或颗粒栓塞剂的制备方法。采用明胶或其他胶体类高分子材料经加工处理，由聚乙烯醇、膨胀剂、显影剂三部分任意比例组成，在不停搅拌情况下，将聚乙烯醇与显影剂的混合物加入适当的膨胀剂溶液，充分溶解，将该溶液加入在适宜的介质中，用醛类化合物交联固化，洗去或挥去介质和交联剂，冷冻干燥成各种不同粒径的微球或颗粒。该微球或颗粒栓塞剂具有栓塞和显影两大功能，弹性好，吸水力在5倍以上，但其需要引入显影剂，制备工艺复杂，且对显影剂的吸附不稳定，显影效果有待验证。此外，工艺中还引入了甲醛等毒性物质，残留对病人健康有较大的影响。

在中国专利公开号为CN 106552284 A，公开日为2017.04.05的发明中，提出了一种制备显影栓塞微球的方法。其采用浓度为1％～3％(w/v)的海藻酸钠和0～0.5mol/L硫酸钠混合溶液作为电喷液，浓度为0 .1～0 .8mol/L的氯化钡溶液为收集液，将电喷液通过喷雾装置喷入收集液中，待1-3小时后凝胶化得到负载硫酸钡的海藻酸钡微球的混悬液。该专利报道的工艺生产的可显影微球具有不透X射线或减弱X射线的特性，良好的伸缩性和弹性。此外该工艺制备的栓塞微球粒径较为均一，简化了后续工艺流程。但是，该工艺制备的显影微球不能呈现完美球状，且有硫酸钡颗粒泄露的风险。此外，该海藻酸钡微球没有交联，本身强度相比其他种类微球较弱。

在中国专利公开号为CN 103977413 A，公开日为2014.08.13的发明中，提供了一种可显影复合微球栓塞剂及其制备方法，。其为含有卡拉胶、明胶组成的混胶、生物可降解聚合物、乳化剂、交联剂和显影剂复合而形成的微球，具有集栓塞、CT显影、给药功能为一体的特性。但该微球原料种类繁多，制备工艺流程较为复杂，难以稳定控制，不适宜规模化生产。此外制备该微球的工艺使用了大量的二氯甲烷、石蜡等化学试剂，易导致残留难以去除，有引发不良反应的风险。

传统临床使用的栓塞微球治疗肿瘤，医生手术前需要提前准备好造影剂，并且以一定比例混合均匀后再通过微导管导入到肿瘤血管中。而在导入过程中，需要借助相关医疗显影设备观察微球在导管中的位置，确认微球到达需要栓塞的目标肿瘤血管，防止产生误栓，造成严重的不良反应。整个手术过程需要漫长的准备工作，且医生需要完成大量的前期工作，给治疗带来很多的麻烦和风险。因此开发一种具有造影功能的栓塞微球具有迫切的需求。

此外，如今单一的栓塞微球也很难满足肿瘤的治疗需求，往往还需要结合抗肿瘤药物进行联合治疗。现有的临床可载药微球鲜有具备造影功能，使得医生在准备过程中同时需要将药物载入微球以及与造影剂混合均匀，准备周期极其漫长。而且，药物与造影剂本身都具有一定的毒副作用，结合使用往往带来更大的不确定性风险，对病人产生不利影响。

发明内容

本发明的目的是克服上述传统微球工艺复杂，有害物质残留以及使用时需要引入造影剂的缺陷，提供一种具有良好的生物相容性、较高的载药效率以及可自显影的具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球及其制备方法。

本发明的技术方案：一种用于微创介入治疗肿瘤疾病的具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球，其通过一种碘取代的烯类衍生物交联单体与烷基烯酸酰胺的醛或缩醛修饰的多羟基功能化大分子悬浮聚合交联而成。

所述用于微创介入治疗肿瘤疾病的具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球，其为具有生物相容性的功能化大分子通过交联单体碘取代的烯类衍生物交联聚合形成栓塞微球；其主链为具有1，2-二醇或1，3-二醇官能团结构的聚合物或天然多糖大分子，且至少含有一分子烷基烯酸衍生物修饰，侧链为碘取代的烯类衍生物交联单体。

所述1，2-二醇或1，3-二醇官能团结构的聚合物或天然多糖大分子具体为聚乙烯醇、聚乙二醇、直链淀粉、透明质酸、壳聚糖或羟甲基纤维素等。

所述烷基烯酸衍生物具体为烷基烯酸酰胺的醛或缩醛，具体为N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-丙基丙烯酰胺基乙醛、N-乙基丙烯酰胺基二甲基丁缩醛等。

所述碘取代的烯类衍生物交联单体包括单碘或多碘取代的丙烯酸酯类或丙烯酸酐类脂肪族衍生物、含有二碘或三碘取代的芳香族丙烯酸酯或丙烯酰胺衍生物、单碘或多碘取代的丙烯酰基含氮杂环衍生物或丙烯酰基修饰的甲状腺素衍生物等。

所述单碘或多碘取代的丙烯酸酯类或丙烯酸酐类脂肪族衍生物具体包括1,3-二碘-2-丙烯酸丙酯、2,3-二碘-1-丙烯酸丙酯或丙烯酸三碘乙酸酐等；

所述含有二碘或三碘取代的芳香族丙烯酸酯或丙烯酰胺衍生物包括3-丙烯酰胺基-2，4，6-三碘苯甲酸、5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘间二苯甲酸、3-丙烯酸酯基-2,4,6三碘苯甲酸、4-丙烯酸酯基-3,5-二碘苯甲酸或3,5-二碘-4-丙烯酸酯基-苯磺酸钠等；

所述单碘或多碘取代的丙烯酰基含氮杂环衍生物具体包括丙烯酰胺基或丙烯酸酯基二碘吡啶衍生物、丙烯酰胺基二碘嘧啶衍生物、丙烯酰胺基二碘吲唑衍生物、丙烯酰胺基二碘吡唑或丙烯酰胺基四碘吡咯等；

所述丙烯酰基修饰的甲状腺素衍生物具体为丙烯酸酯基四碘甲状腺乙酸或N-丙烯酰胺基-3,3’,5,5’-四碘甲状腺乙胺等。

所述用于微创介入治疗肿瘤疾病的具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其步骤如下：

（1）碘取代的烯类衍生物交联单体的合成：于四口烧瓶中加入30~80g氢氧化钠和300~600ml纯化水搅拌形成溶液，缓慢滴加100~300g碘取代的氨基或羟基衍生物的二甲基亚砜溶液，搅拌均匀后在-5~15℃下缓慢滴加30~100g烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后继续搅拌0.5~1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸丁酯萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到碘取代的烷基烯类衍生物交联单体；

（2）小分子交联剂的合成：于四口烧瓶中加入30~80g的氢氧化钠和300~600ml纯化水搅拌形成溶液，然后在15~20℃下缓慢加入100~150g氨基醛或缩醛衍生物，搅拌均匀后在-5~10℃下缓慢滴加50~200g烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后继续搅拌0.5~1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到小分子交联剂烷基烯酸酰胺的醛或缩醛；

（3）功能化多羟基聚合物中间体的合成：将100~200g多羟基聚合物加入至含有1000~2000mL纯化水的烧瓶中，加热至90~100℃搅拌溶解，待其形成均一的溶液体系后，降温至15-25℃，再加入2~10g步骤（2）制备所得烷基烯酸酰胺的醛或缩醛，搅拌后再滴加100~500mL质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后10~30℃恒温搅拌3~7h；

反应结束后滴加1~10mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至6.5~8.5，最后浓缩至粘度达到1500cps以上制得所需功能化多羟基聚合物中间体；

（4）具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的合成：将50~150g步骤（1）制备所得碘取代的烯类衍生物交联单体加入250~500mL二甲基亚砜搅拌，再加入1~10g引发剂过硫酸钾水溶液并在15~25℃下搅拌充分溶解，再将此溶液缓慢加入到200~500g步骤（3）制备所得功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后得到聚合物单体均相溶液备用；

另在四口烧瓶中加入2~5L乙酸丁酯，调节转速200-400rpm，加入5~25g醋酸丁酸纤维素，通入N₂，加热体系温度至40~80℃，然后控制20~30g/min的速度滴加聚合物单体均相溶液，滴加完毕后加入5~25mL四甲基乙二胺TMEDA，控制温度50~80℃，保温2~6小时进行反应；反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、丙酮清洗，过滤后再经过50~70℃，-0.1MPa～-0.08MPa下真空干燥1~4h得到具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球干球；

（5）溶胀分筛：对步骤（4）所得具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球经溶胀、分筛可得到不同规格的具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球。

步骤（1）所述碘取代的氨基或羟基衍生物的二甲基亚砜溶液制备方法为将100~300g碘取代的氨基或羟基衍生物加入120~300mL 、30℃二甲基亚砜中，搅拌30min溶解。

碘取代的氨基或羟基衍生物具体为5-氨基-2,4,6-三碘间二苯甲酸、3-羟基-2,4,6-三碘苯甲酸、4-丙氨基-3,5-二碘苯甲酸或3,5-二碘-4-羟基-苯磺酸钠等。

烷基烯酰氯或其衍生物具体为丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯或3-乙氧基丙烯酰氯等。

步骤（2）所述氨基醛或缩醛衍生物具体为氨基乙醛二甲基缩醛、氨基乙醛二乙基缩醛、4-氨基丁醛二甲基缩醛、4-氨基丁醛二乙基缩醛等。

步骤（5）所述栓塞微球的直径为50-150μm，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm和1200-1500μm。

本发明采用上述技术方案后，主要产生的有益效果：

（1）本发明产品同现有产品相比，具有可载药、可显影及弹性好的优点。

（2）引入单碘或多碘取代的烷基烯酰胺苯结构和带电荷的羧基或磺酸基团，同时实现显影和载药两种功能；

（3）本发明合成的碘取代烷基烯类衍生物交联单体，可广泛运用在生物医用高分子材料领域，可作为新型造影剂的重要原料；

（4）本发明的合成工艺相对简单方便，降低了生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。

碘取代的烷基烯类衍生物交联单体的合成

实施例1

于四口烧瓶中加入30g氢氧化钠和300mL纯化水搅拌形成溶液，缓慢滴加100g 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的二甲基亚砜溶液120mL，搅拌均匀后在-5℃下缓慢滴加30g丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸丁酯萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到黄色透明油状产品N-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酸。

实施例2

于四口烧瓶中加入50g氢氧化钠和400mL纯化水搅拌形成溶液，缓慢滴加200g 4-氨基-3,5-二碘苯甲酸的二甲基亚砜溶液200mL，搅拌均匀后在5℃下缓慢滴加60g丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌45min；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸丁酯萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到黄色透明油状产品N-丙烯酰胺基-3, 5-二碘苯甲酸。

实施例3

于四口烧瓶中加入80g氢氧化钠和600mL纯化水搅拌形成溶液，缓慢滴加300g 3,5-二碘-4-羟基苯磺酸钠的二甲基亚砜溶液300mL，搅拌均匀后在15℃下缓慢滴加100g丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌0.5h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸丁酯萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到黄色透明油状产品3,5-二碘-4-丙烯酸酯基苯磺酸钠。

小分子交联剂的合成

实施例4

于四口烧瓶中加入30g氢氧化钠和300mL纯化水搅拌形成溶液，然后在15℃下缓慢加入100g氨基乙醛二乙基缩醛，搅拌均匀后在-5℃下缓慢滴加50g 丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到所需小分子交联剂N-丙烯酰胺基乙醛二乙基缩醛。

实施例5

于四口烧瓶中加入50g氢氧化钠和400mL纯化水搅拌形成溶液，然后在20℃下缓慢加入125g 4-氨基丁醛二甲基缩醛，搅拌均匀后在5℃下缓慢滴加100g丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到所需小分子交联剂4-丙烯酰胺基丁醛二甲基缩醛。

实施例6

于四口烧瓶中加入80g氢氧化钠和600mL纯化水搅拌形成溶液，然后在15℃下缓慢加入150g 4-氨基丁醛二甲基缩醛，搅拌均匀后在10℃下缓慢滴加200g丙烯酰氯，滴加结束后继续搅拌0.5h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到所需小分子交联剂4-丙烯酰胺基丁醛二甲基缩醛。

功能化多羟基聚合物中间体的合成。

实施例7

将100g聚乙烯醇加入装有1000mL纯化水的烧瓶中，加热至90℃搅拌溶解，待其形成均一的溶液体系后，降温至15℃，再加入2g N-丙烯酰胺基乙醛二乙基缩醛，搅拌后再滴加100mL质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后10℃恒温搅拌7h；

反应结束后滴加1mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至6.5，最后浓缩至粘度达到1700cps后制得所需功能化多羟基聚合物中间体。

实施例8

将150g聚乙烯醇加入装有1500mL纯化水的烧瓶中，加热至95℃搅拌溶解，待其形成均一的溶液体系后，降温至20℃，再加入5g 4-丙烯酰胺基丁醛二甲基缩醛，搅拌后再滴加300mL质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后20℃恒温搅拌5h；

反应结束后滴加5mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至7.0，最后浓缩至粘度达到1900cps后制得所需功能化多羟基聚合物中间体。

实施例9

将200g聚乙烯醇加入装有2000mL纯化水的烧瓶中，加热至100℃搅拌溶解，待其形成均一的溶液体系后，降温至25℃，再加入10g 4-丙烯酰胺基丁醛二甲基缩醛，搅拌后再滴加500mL质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后30℃恒温搅拌3h；

反应结束后滴加10mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至8.5，最后浓缩至粘度达到1800cps后制得所需功能化多羟基聚合物中间体。

具有造影功能的可载药聚乙烯醇栓塞微球的合成

实施例10

将50g N-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酸加入250mL二甲基亚砜搅拌，再加入1.0g引发剂过硫酸钾水溶液并在15℃下搅拌充分溶解，再将此溶液缓慢加入到200g实施例7制备所得功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后得到聚合物单体均相溶液备用；

另在四口烧瓶中加入2L乙酸丁酯，调节转速200rpm，加入5g醋酸丁酸纤维素，通入N₂，加热体系温度至40℃，然后控制20g/min的速度滴加上述聚合物单体均相溶液，滴加完毕后加入15mL四甲基乙二胺TMEDA，控制温度50℃，保温6小时进行反应；反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、丙酮清洗，过滤后再经过50℃，-0.1MPa下真空干燥4h得到具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球干球；

该栓塞微球经溶胀分筛后，其表面圆润光滑，具有良好的伸缩性及弹性，粒径范围为50-1500μm，且该栓塞微球呈现淡黄色，后续无需染色处理，在X射线照射下具有可视性，元素分析显示碘含量为8.2%。

实施例11

将100g N-丙烯酰胺基-3, 5-二碘苯甲酸加入300mL二甲基亚砜搅拌，再加入5.0g引发剂过硫酸钾水溶液并在20℃下搅拌充分溶解，再将此溶液缓慢加入到300g实施例8制备所得功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后得到聚合物单体均相溶液备用；

另在四口烧瓶中加入3L乙酸丁酯，调节转速300rpm，加入15g醋酸丁酸纤维素，通入N₂，加热体系温度至60℃，然后控制25g/min的速度滴加上述聚合物单体均相溶液，滴加完毕后加入15mL四甲基乙二胺TMEDA，控制温度60℃，保温4小时进行反应；反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、丙酮清洗，过滤后再经过60℃，-0.08MPa下真空干燥2h得到具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球干球；

该栓塞微球经溶胀分筛后，其表面圆润光滑，具有良好的伸缩性及弹性，粒径范围为50-1500μm，且该栓塞微球呈现淡黄色，后续无需染色处理，在X射线照射下具有可视性，元素分析显示碘含量为6.9％。

实施例12

将150g 3,5-二碘-4-丙烯酸酯基苯磺酸钠加入500mL二甲基亚砜搅拌，再加入10g引发剂过硫酸钾水溶液并在25℃下搅拌充分溶解，再将此溶液缓慢加入到500g实施例9制备所得功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后得到聚合物单体均相溶液备用；

另在四口烧瓶中加入5L乙酸丁酯，调节转速400rpm，加入25g醋酸丁酸纤维素，通入N₂，加热体系温度至80℃，然后控制30g/min的速度滴加上述聚合物单体均相溶液，滴加完毕后加入25mL四甲基乙二胺TMEDA，控制温度80℃，保温2小时进行反应；反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、丙酮清洗，过滤后再经过70℃，-0.08MPa下真空干燥1h得到具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球干球；

该栓塞微球经溶胀分筛后，其表面圆润光滑，具有良好的伸缩性及弹性，粒径范围为50-1500μm，且该栓塞微球呈现淡黄色，后续无需染色处理，在X射线照射下具有可视性，元素分析显示碘含量为6 .4％。

Claims (7)

1.具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球为具有生物相容性的功能化大分子通过交联单体碘取代的烯类衍生物交联聚合形成栓塞微球；其主链为具有1，2-二醇或1，3-二醇官能团结构的聚合物或天然多糖大分子，且至少含有一分子烷基烯酸衍生物修饰，侧链为碘取代的烯类衍生物交联单体，该单体含有带电荷的羧基或者磺酸基团；

所述碘取代和带羧基或磺酸基团的烯类衍生物交联单体包括单碘或多碘取代和带羧基或磺酸基团的丙烯酸酯类或丙烯酸酐类脂肪族衍生物、含有二碘或三碘取代和带羧基或磺酸基团的芳香族丙烯酸酯或丙烯酰胺衍生物、单碘或多碘取代和带羧基或磺酸基团的丙烯酰基含氮杂环衍生物或丙烯酰基修饰的甲状腺素衍生物；

所述制备方法的步骤如下：

（1）碘取代的烯类衍生物交联单体的合成：于四口烧瓶中加入30~80g氢氧化钠和300~600mL纯化水搅拌形成溶液，缓慢滴加100~300g碘取代和带羧基/磺酸基团的氨基或羟基衍生物的二甲基亚砜溶液，搅拌均匀后在-5~15℃下缓慢滴加30~100g烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后继续搅拌0.5~1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸丁酯萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到碘取代和带羧基或磺酸基团的烷基烯类衍生物交联单体；

所述烷基烯酸衍生物具体为烷基烯酸酰胺的醛或缩醛，具体为N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-丙基丙烯酰胺基乙醛、N-乙基丙烯酰胺基二甲基丁缩醛；

（2）小分子交联剂的合成：于四口烧瓶中加入30~80g的氢氧化钠和300~600mL纯化水搅拌形成溶液，然后在15~20℃下缓慢加入100~150g氨基醛或缩醛衍生物，搅拌均匀后在-5~10℃下缓慢滴加50~200g烷基烯酰氯或其衍生物，滴加结束后继续搅拌0.5~1h；向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到小分子交联剂烷基烯酸酰胺的醛或缩醛；

（3）功能化多羟基聚合物中间体的合成：将100~200g多羟基聚合物加入至含有1000~2000mL纯化水的烧瓶中，加热至90~100℃搅拌溶解，待其形成均一的溶液体系后，降温至15-25℃，再加入2~10g步骤（2）制备所得烷基烯酸酰胺的醛或缩醛，搅拌后再滴加100~500mL质量浓度为36%的盐酸，滴加结束后10~30℃恒温搅拌3~7h；

反应结束后滴加1~10mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至6.5~8.5，最后浓缩至粘度达到1500cps以上制得所需功能化多羟基聚合物中间体；

（4）具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的合成：将50~150g步骤（1）制备所得碘取代和带羧基或磺酸基团的烯类衍生物交联单体加入250~500mL二甲基亚砜搅拌，再加入1~10g引发剂过硫酸钾水溶液并在15~25℃下搅拌充分溶解，再将此溶液缓慢加入到200~500g步骤（3）制备所得功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后得到聚合物单体均相溶液备用；

另在四口烧瓶中加入2~5L乙酸丁酯，调节转速200-400rpm，加入5~25g醋酸丁酸纤维素，通入N₂，加热体系温度至40~80℃，然后控制20~30g/min的速度滴加聚合物单体均相溶液，滴加完毕后加入5~25mL四甲基乙二胺TMEDA，控制温度50~80℃，保温2~6小时进行反应；反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、丙酮清洗，过滤后再经过50~70℃，-0.1～-0.08MPa下真空干燥1~4h得到具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球干球；

（5）溶胀分筛：对步骤（4）所得具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球经溶胀、分筛可得到不同规格的具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球。

2.如权利要求1所述具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述1，2-二醇或1，3-二醇官能团结构的聚合物或天然多糖大分子具体为聚乙烯醇、聚乙二醇、直链淀粉、透明质酸、壳聚糖或羟甲基纤维素。

3.如权利要求1所述具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述单碘或多碘取代和带羧基或磺酸基团的丙烯酸酯类或丙烯酸酐类脂肪族衍生物具体包括1,3-二碘-2-丙烯酸丙酯、2,3-二碘-1-丙烯酸丙酯或丙烯酸三碘乙酸酐；

所述含有二碘或三碘取代和带羧基或磺酸基团的芳香族丙烯酸酯或丙烯酰胺衍生物包括3-丙烯酰胺基-2，4，6-三碘苯甲酸、5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘间二苯甲酸、3-丙烯酸酯基-2,4,6三碘苯甲酸、4-丙烯酸酯基-3,5-二碘苯甲酸或3,5-二碘-4-丙烯酸酯基-苯磺酸钠；

所述单碘或多碘取代和带羧基或磺酸基团的丙烯酰基含氮杂环衍生物具体包括丙烯酰胺基或丙烯酸酯基二碘吡啶衍生物、丙烯酰胺基二碘嘧啶衍生物、丙烯酰胺基二碘吲唑衍生物、丙烯酰胺基二碘吡唑或丙烯酰胺基四碘吡咯；

所述丙烯酰基修饰的甲状腺素衍生物具体为丙烯酸酯基四碘甲状腺乙酸或N-丙烯酰胺基-3,3’,5,5’-四碘甲状腺乙胺。

4.如权利要求1所述具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述栓塞微球的直径为50-150μm，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm和1200-1500μm。

5.如权利要求1所述具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述碘取代和带羧基或磺酸基团的氨基或羟基衍生物的二甲基亚砜溶液制备方法为将100~300g碘取代和带羧基或磺酸基团的氨基或羟基衍生物加入120~300mL、30℃的二甲基亚砜中，搅拌30min溶解；

所述碘取代和带羧基或磺酸基团的氨基或羟基衍生物具体为5-氨基-2,4,6-三碘间二苯甲酸、3-羟基-2,4,6-三碘苯甲酸、4-丙氨基-3,5-二碘苯甲酸或3,5-二碘-4-羟基-苯磺酸钠。

6.如权利要求1所述具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述烷基烯酰氯或其衍生物具体为丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯或3-乙氧基丙烯酰氯。

7.如权利要求1所述具有造影功能的可载药多羟基聚合物栓塞微球的制备方法，其特征是：所述氨基醛或缩醛衍生物具体为氨基乙醛二甲基缩醛、氨基乙醛二乙基缩醛、4-氨基丁醛二甲基缩醛、4-氨基丁醛二乙基缩醛。