CN111821503B - 一种不透射线的高效载药栓塞微球及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种不透射线的高效载药栓塞微球及其制备和应用。具体地，本发明公开了一种不透射线的栓塞微球，所述微球通过多羟基聚合物、烷基烯酸的(缩)醛衍生物、烷基烯(磺)酸衍生物和卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物交联聚合得到。本发明微球兼具优异的显影效果和栓塞效果，且所述微球载药效果优异。

Description

一种不透射线的高效载药栓塞微球及其制备和应用
技术领域
本发明涉及医用材料领域，具体地涉及一种不透射线的高效载药栓塞微球及其制备和应用。
背景技术
介入治疗是一种结合了影像诊断和临床治疗的肿瘤治疗方法，相比传统的手术切除和放化疗法，其能显著降低对病人的创伤和副作用，实现精准的靶向治疗。在介入治疗方法中，栓塞材料是决定治疗效果的重要因素。临床操作过程中，医生首先需要将栓塞剂与造影剂混合，然后再通过微导管将栓塞材料注入病灶部位。在整个过程中最难的一点在于栓塞终点的判断，由于无法确认栓塞剂的准确位置，医生只能间接通过注入造影剂的靶血管内血流的截止位置来判断栓塞终点，可能会导致误栓以及未栓塞彻底的情况，从而带来极大的风险，影响治疗效果。
介入治疗使用的栓塞剂经过近几十年的发展，现已有越来越多的产品应用于临床，如聚乙烯醇颗粒、明胶海绵、水凝胶微球以及药物洗脱颗粒等。大部分产品在临床使用前需要与造影剂充分混合，注入到靶血管中，在影像设备的帮助下，通过血流截止的影像信息来间接估计微球栓塞的位置以及栓塞的终点。而不透射线的栓塞剂本身具有在影像设备下成像的功能，因而使用时无需再引入造影剂，直接通过微导管引入目标血管，极大地方便了介入治疗的操作过程，并且能够为医生提供精确的栓塞位置，降低了介入手术的风险。
但是，现有的不透射线载药栓塞微球多存在硬度较高、压缩形变反弹力较高的缺点，这将严重影响该栓塞材料在使用过程中的通导性及栓塞效果。
因此，开发一种兼具优异的显影效果、载药效果和栓塞效果的栓塞材料对于促进介入治疗的推广具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兼具优异的显影效果、载药效果和栓塞效果的栓塞材料及其制备和应用。
本发明的第一方面，提供了一种不透射线的栓塞微球，所述微球通过多羟基聚合物、烷基烯酸的(缩)醛衍生物、烷基烯(磺)酸衍生物和卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物交联聚合得到。
在另一优选例中，所述微球以所述多羟基聚合物为主链，所述主链经烷基烯酸的(缩)醛衍生物在第一位置修饰，所述微球的侧链通过修饰于所述主链上的烷基烯酸的(缩)醛衍生物与所述烷基烯(磺)酸衍生物的聚合形成并实现所述微球的交联，且所述主链经所述卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物在第二位置修饰，所述第一位置与所述第二位置不同。
在另一优选例中，所述第一位置的修饰反应为所述烷基烯酸的(缩)醛衍生物与所述多羟基聚合物上的羟基进行的反应。
在另一优选例中，所述第二位置的修饰反应为所述卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物与所述多羟基聚合物上的羟基进行的反应。
在另一优选例中，所述微球中，主链与主链通过所述烷基烯酸的(缩)醛衍生物和烷基烯(磺)酸衍生物的聚合形成侧链进行连接。
在另一优选例中，所述多羟基聚合物为主链具有1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子。
在另一优选例中，所述多羟基聚合物选自下组：聚乙烯醇、透明质酸、直链淀粉、壳聚糖、羟甲基纤维素。
在另一优选例中，所述多羟基聚合物的主链具有选自下组的结构：
Figure BDA0002031042560000021
其中，m1、m2、m3、m4分别为选自下组的整数：3-500、5-300、5-100。
在另一优选例中，所述多羟基聚合物的分子量为1-10kDa，较佳地3-8kDa，更佳地5-8kDa。
在另一优选例中，所述烷基烯酸的(缩)醛衍生物选自下组：N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛。
在另一优选例中，所述烷基烯酸的(缩)醛衍生物具有选自下组的结构：
Figure BDA0002031042560000022
其中，R1和R2相同或不同，分别独立地为C1-C6烷基；
m5、m6分别为选自1、2、3、4、5、6的整数。
在另一优选例中，所述烷基烯(磺)酸衍生物选自下组：烷基烯(磺)酸盐、烷基烯酸酰胺(磺)酸盐。
在另一优选例中，所述烷基烯(磺)酸衍生物选自下组：丙烯(磺)酸盐类化合物、丙烯酰胺(磺)酸盐类化合物。
在另一优选例中，所述烷基烯(磺)酸衍生物选自下组：2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠、丙烯酸钠、丙烯磺酸钠、甲基丙烯磺酸钠。
在另一优选例中，所述卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物选自下组：卤素取代的脂肪族(磺酸)酯衍生物、卤素取代的芳香族(磺酸)酯衍生物、卤素取代的杂环(磺酸)酯衍生物。
在另一优选例中，所述卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物的卤素含量为30-95wt％，较佳地40-90wt％，更佳地45-85wt％。
在另一优选例中，所述卤素独立地选自下组：I、Br、或其组合，优选为I。
在另一优选例中，所述卤素取代的脂肪族(磺酸)酯衍生物具有选自下组的结构：
Figure BDA0002031042560000031
其中R3为I和/或Br取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R3中，I和/或Br对C1-C6烷基中的H的取代率为10-100％，较佳地30-100％，更佳地50-100％，最佳地80-100％。
在另一优选例中，R3选自下组：CH2I-、CHI2-、CI3-、CH2Br-、
Figure BDA0002031042560000032
Figure BDA0002031042560000033
在另一优选例中，所述卤素取代的芳香族(磺酸)酯衍生物具有选自下组的结构：
Figure BDA0002031042560000034
其中，R4为I和/或Br取代的选自下组的芳香基团：苯基、联苯、萘基、蒽基、芴基；
R5为I和/或Br取代的选自下组的芳香基团的亚基：苯基、联苯、萘基、蒽基、芴基。
在另一优选例中，R4选自下组：
Figure BDA0002031042560000041
Figure BDA0002031042560000042
在另一优选例中，R4或R5中，I和/或Br对芳香基团中的H的取代率为10-100％，较佳地30-100％，更佳地50-100％，最佳地80-100％。
在另一优选例中，所述卤素取代的杂环(磺酸)酯衍生物具有选自下组的结构：
Figure BDA0002031042560000043
其中，
R6为无或C1-C6的亚烷基；
R7为I和/或Br取代的选自下组的基团：含选自N、O或S中的1-3个的5-10元杂芳基、含选自N、O或S中的1-3个的5-10元杂环基。
在另一优选例中，所述含选自N、O或S中的1-3个的5-10元杂芳基选自下组：吲哚、吡啶、吡啶酮、嘧啶、苯并咪唑、吲唑、吡唑、吡咯、喹啉、噻吩。
在另一优选例中，所述的喹啉包括未取代的喹啉和羟基取代的喹啉。
在另一优选例中，所述含选自N、O或S中的1-3个的5-10元杂环基选自下组：
Figure BDA0002031042560000044
(吡咯烷)、
Figure BDA0002031042560000045
(氧杂环丁烷)、
Figure BDA0002031042560000046
(哌啶)。
在另一优选例中，R7选自下组：
Figure BDA0002031042560000047
Figure BDA0002031042560000048
在另一优选例中，R7中，I和/或Br对杂芳基或杂环基中的H的取代率为10-100％，较佳地30-100％，更佳地50-100％，最佳地80-100％。
在另一优选例中，所述微球在50％的压缩形变下的最大反弹力为50-500g，较佳地80-300g，更佳地100-200g。
在另一优选例中，所述微球的粒径选自下组：30-50μm、40-90μm、60-90μm、70-150μm、75-125μm、200-300μm、100-300μm、300-500μm、350-450μm、480-580μm、500-700μm、650-750μm、700-900μm、850-950μm、900-1200μm、；较佳地100-300μm、200-300μm，更佳地30-50μm、40-90μm、60-90μm、70-150μm、75-125μm。
在另一优选例中，所述微球的卤素含量(如碘含量)为20-60wt％，较佳地30-60wt％，更佳地40-60wt％，以所述微球的固体总重量计。
在另一优选例中，所述微球在生理盐水中的溶胀度为2-20，较佳地5-16，更佳地5-10。
在另一优选例中，所述微球的杂质(可溶出物和试剂残留)含量≤0.01％，较佳地≤0.001％，更佳地≤0.0001％，以所述微球的总重量计。
在另一优选例中，所述微球在生理条件(pH 7.4)下具有净电荷。
在另一优选例中，所述微球具有选自下组的结构单元：
Figure BDA0002031042560000051
Figure BDA0002031042560000061
在本发明的第二方面，提供了一种组合物，所述组合物为不透射线的高效载药栓塞微球，且所述组合物包含如下组分：
1)一种或多种本发明第一方面中所述的微球；和
2)药物。
在另一优选例中，所述组合物具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述组合物的载药率选自下组：20-99.9％、23-99.8％；
2)所述组合物的载药量选自下组：5-200mg/g、8-150mg/g，以生理盐水中微球重量计；
3)所述组合物在体内可持续释放所载药物，持续释放时长选自下组：2-12小时、4-24小时、12-72小时、1-15天、5-30天。
在另一优选例中，所述药物选自下组：盐酸多柔比星、表柔比星、吡柔比星、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、6-巯基嘌呤、贝伐单抗、吉西他滨、伊立替康、博来霉素、奥沙利铂、索拉菲尼、舒尼替尼、雷替曲塞、恩度、拓扑替康、丝裂霉素、或其组合。
在本发明第三方面，提供了本发明第一方面所述微球的制备方法，包括如下步骤：
1)提供多羟基聚合物、烷基烯酸的(缩)醛衍生物、烷基烯(磺)酸衍生物和卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物；
2)将多羟基聚合物与烷基烯酸的(缩)醛衍生物反应，得到第一物质；
3)将第一物质与烷基烯(磺)酸衍生物反应，得到第二物质；和
4)将第二物质与卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物反应，得到本发明第一方面所述的微球。
在另一优选例中，步骤2)中，所述多羟基聚合物和所述烷基烯酸的(缩)醛衍生物的反应摩尔比为1：1至1:10。
在另一优选例中，步骤3)中，所述第一物质和所述烷基烯(磺)酸衍生物的反应摩尔比为1：1至1:10。
在另一优选例中，步骤4)中，所述第二物质和所述卤素取代的烷基(磺)酰氯衍生物的反应摩尔比为1：1至1:10。
在另一优选例中，步骤4)所述反应在氮气下进行。
在另一优选例中，步骤4)所述反应在溶剂中进行。
在另一优选例中，所述溶剂为选自下组的无水非质子极性溶剂；无水N-甲基吡咯烷酮(NMP)、无水四氢呋喃(THF)、无水1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、无水N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、无水N-乙基吡咯烷酮(NEP)、无水六甲基磷酰三胺(HMPA)、或其组合。
在另一优选例中，步骤4)所述反应在缚酸剂存在下进行。
在另一优选例中，所述缚酸剂选自下组：有机碱性化合物、无机碱性化合物、或其组合。
在另一优选例中，所述有机碱性化合物选自下组：无水吡啶、三乙胺、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、TMEDA(四甲基乙二胺)、DBU(二氮杂二环)、TBD(1 5 7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、或其组合。
在另一优选例中，所述无机碱性化合物选自下组：碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，步骤4)所述反应的反应时间为3-72小时。
在另一优选例中，步骤4)所述反应在0-40℃下进行，较佳地10-30℃，更佳地20-30℃。
在另一优选例中，在步骤4)之后还包括如下步骤：
5)使用非质子极性溶剂清洗步骤4)所得产物；
6)任选地使用生理盐水清洗前述步骤所得产物。
在另一优选例中，所述非质子极性溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、或其组合。
在本发明的第四方面，提供了本发明第一方面所述微球的用途，它被用于制备栓塞血管的药物。
在另一优选例中，所述血管与肿瘤有关。
在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：肝癌、胃癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、胆管癌、血管瘤、子宫肌瘤。
在本发明的第五方面，提供了一种栓塞血管的方法，包括步骤：将本发明第一方面所述微球或第二方面的所述组合物施用于血管中以栓塞血管。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种兼具优异的显影效果、载药效果和栓塞效果的栓塞材料。具体地，本发明所述栓塞材料具有优异的压缩形变性，在注入血管后通导性优异，是一种栓塞性能非常好的栓塞材料。在此基础上，发明人完成了本发明。
栓塞微球
在传统使用的栓塞剂如聚乙烯醇颗粒、明胶海绵、水凝胶微球以及药物洗脱颗粒等在使用前需要与造影剂充分混合，在影像设备的帮助下，通过造影剂的截流来间接估计微球栓塞的位置以及栓塞的终点，但是准确位置却无法辨别，存在一定误栓、飘移以及难以完全阻断目标血管等风险。此外，由于无法精确判断栓塞位置，肿瘤血管的精细化栓塞也难以实现。因此临床上对于具有自显影功能的栓塞剂具有迫切需求。此种栓塞剂使用时无需再引入造影剂，极大地方便了介入治疗的操作过程，并且能够为医生提供精确的栓塞位置，使进一步精细化栓塞成为可能，大大降低了介入治疗产生的副作用。
此外，如今单一的栓塞微球也很难满足肿瘤的治疗需求，往往还需要结合抗肿瘤药物进行治疗。现有的临床可载药微球鲜有具备造影功能，使得医生在准备过程中同时需要将药物载入微球以及与造影剂混合均匀，准备周期极其漫长。而且，药物与造影剂本身都具有一定的毒副作用，结合使用往往带来更大的不确定性风险，对病人产生不利影响。
本发明通过具有生物相容性的多羟基聚合物中间体反相悬浮聚合制备微球，并采用一类碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物修饰，通过与微球上的羟基反应，生成碘取代的烷基(磺酸)酯修饰的不透射线的高效载药栓塞微球。该微球同时具有显影功能和载药功能。该产品合成工艺原料简单，杂质较少，纯化方便，并且同时满足显影、弹性形变以及载药三种要求。使用时，该微球具备自显影功能，无需再引入造影剂，同时其具有的带电荷官能团能够高效包载某些化疗药物，进一步实现对肿瘤的精细化靶向治疗。
本发明的目的是提供一种具有良好的生物相容性、较高的载药效率以及不透射线功能的新型多羟基聚合物栓塞微球的制备方法。通过该方法制得不透射线的高效载药栓塞微球，内部含有较高的碘含量，能够在无需显影剂的条件下实现显影功能。此外其还具有带负电荷的交联网状结构，能够稳定吸附较多的阳离子药物，微球通过介入手术进入人体后，可保持长期稳定的释放过程。该造影栓塞微球使用过程中避免了造影剂的引入，既方便了医生的操作，又能精确控制微球在血管中栓塞的位置，实现精细化栓塞治疗。
本发明以具有生物相容性多羟基聚合物为原料，经过与烷基烯(磺)酸衍生物单体反相悬浮聚合交联形成可载药栓塞微球。该微球在非质子极性溶剂中溶胀，以碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物作为修饰基团，在缚酸剂的作用下通过与可载药栓塞微球中的羟基结构以共价键的形式相连，形成碘取代的烷基(磺酸)酯修饰的不透射线的高效载药栓塞微球。该工艺仅用一步化学反应就将碘造影基团高效引入到多羟基聚合物栓塞微球的交联网状结构中，简便易行。此外，碘造影基团在引入过程中直接与羟基反应，不限定多羟基聚合物的结构。该反应选择性高，活性强，效率高，理论上可实现较高的取代度。在临床使用时，该微球同时具备造影和载药功能，无需引入造影剂，并且可高效包载阳离子化疗药物，在靶向输送至肿瘤组织的同时，精准控制栓塞供血血管，协助医生快速准确判断栓塞位置和栓塞终点，降低了介入手术的风险，进一步提升了介入治疗的效果。
具体地，本发明通过合成一类多羟基聚合物中间体，通过与烷基烯(磺)酸衍生物单体反相悬浮聚合交联，形成具有高效载药功能的微球，该微球通过碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物修饰，最终形成一种不透射线的高效载药栓塞微球，可以在实现影像设备下显示信号的功能同时，高效输送抗肿瘤药物至肿瘤部位，既方便了医生的操作，又降低了误栓和部分栓塞的风险，改善介入治疗肿瘤的效果。
典型地，本发明提供了一种不透射线的高效载药栓塞微球，其特征是：具有生物相容性的多羟基聚合物交联结构通过碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物修饰形成不透射线的高效载药栓塞微球。
在另一优选例中，所述多羟基聚合物交联结构包括：主链具有1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子，且至少含有一分子烷基烯酸的(缩)醛衍生物修饰，侧链由烷基烯(磺)酸衍生物单体聚合而成。
在另一优选例中，多羟基聚合物交联结构由碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物修饰形成碘取代的烷基(磺酸)酯结构，其通式：
Figure BDA0002031042560000101
其中X为碘取代的烷基(脂肪链，苯环，杂环)基团，Y为化学键或烷基链或环状烷基结构，形成多羟基聚合物或者多糖结构，n至少为1。
在另一优选例中，所述碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物包括碘取代的脂肪族(磺)酰氯衍生物、碘取代的芳香族(磺)酰氯衍生物以及碘取代的杂环(磺)酰氯衍生物。
在另一优选例中，所述具有1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子包括聚乙烯醇、透明质酸、直链淀粉、壳聚糖、羟甲基纤维素等。
在另一优选例中，所述烷基烯酸的(缩)醛衍生物包括N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛等。
在另一优选例中，所述烷基烯(磺)酸衍生物单体包括烷基烯(磺)酸盐和烷基烯酸酰胺(磺)酸盐，优选丙烯(磺)酸盐类以及丙烯酰胺(磺)酸盐类化合物。
在另一优选例中，所述碘取代的烷基(磺酸)酯结构包括碘取代的脂肪族(磺酸)酯衍生物、碘取代的芳香族(磺酸)酯衍生物以及碘取代的杂环(磺酸)酯衍生物。
在另一优选例中，所述碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物的碘含量为30-95wt％，较佳地40-90wt％，更佳地45-85wt％。
在另一优选例中，所述碘取代的脂肪族(磺)酰氯衍生物包括碘乙酰氯(结
构式为
Figure BDA0002031042560000111
)、二碘乙酰氯(结构式为
Figure BDA0002031042560000112
)、三碘乙酰氯(结构式为
Figure BDA0002031042560000113
)、碘甲基磺酰氯(结构式为
Figure BDA0002031042560000114
)等。
在另一优选例中，所述碘取代的芳香族(磺)酰氯衍生物包括一碘至多碘取代的苯甲酰氯(如2-碘苯甲酰氯(结构式为
Figure BDA0002031042560000115
)，对碘苯甲酰氯(结构式为
Figure BDA0002031042560000116
)、3,4-二碘苯甲酰氯(结构式为
Figure BDA0002031042560000117
)、2,5-二碘-对苯二甲酰氯(结构式为
Figure BDA0002031042560000118
)、2,3,5-三碘苯甲酰氯(结构式为
Figure BDA0002031042560000119
)等同类化合物)以及一碘至多碘取代的苯磺酰氯(2-碘苯磺酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001110
)、3-碘苯磺酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001111
)，3,5-二碘苯磺酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001112
)、2,4,6-三碘苯磺酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001113
)等同类化合物)。
在另一优选例中，所述碘取代的杂环(磺)酰氯衍生物包括3,5,-二碘-4-吡啶酮-1-乙酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001114
)、2,4-二碘嘧啶-5-甲酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001118
)、2-碘吡啶-4-酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001115
)、4-碘吡咯烷-2-磺酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001116
)、7-碘-8-羟基喹啉-5-磺酰氯(结构式为
Figure BDA00020310425600001117
)等同类化合物。
在另一优选例中，所述不透射线的高效载药栓塞微球，其多羟基聚合物交联结构通过碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物修饰时在无水非质子极性溶剂中溶胀，该类溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、六甲基磷酰三胺(HMPA)等。
在另一优选例中，所述碘取代的烷基(磺酸)酯结构通过碱性化合物催化生成，一般地，适用碱性化合物包括吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)等有机碱性化合物以及碳酸钾、碳酸钠等无机碱性化合物。
在另一优选例中，所述不透射线的高效载药栓塞微球，其在生理条件(pH7.4)下具有净电荷。
在另一优选例中，所述不透射线的高效载药栓塞微球，其中药物吸附至所述微球内部及表面。
在另一优选例中，所述不透射线的高效载药栓塞微球，其中药物通过静电保持于所述微球内部及表面并且在电解介质中从所述微球洗脱。
应理解，本发明所述不透射线的高效载药栓塞微球，其压缩形变、溶胀度等指标与交联度相关，实际应用中证实交联度过小，导致微球压缩形变反弹力较小，使得微球在血管中难以固定，存在血管中移位的风险；而过高的交联度微球在微导管中反弹力过高，导致难以通过导管。因此适当的交联度才能保证微球能够被安全合理地使用。
微球制备方法
典型地，所述制备方法包括如下步骤：
烷基烯酸的(缩)醛衍生物的合成
于四口烧瓶中加入0.5-1.5份的氢氧化钠和3-15份的纯化水搅拌形成溶液，然后在5-20℃下缓慢加入1份氨基烷基的(缩)醛，搅拌均匀后在-5-15℃下缓慢滴加0.2-5份的烷基烯酰氯，滴加结束后继续搅拌1-5小时。向反应后的溶液加入饱和氯化钠溶液洗涤，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液经除水、过滤、浓缩后通过柱层析法纯化得到烷基烯酸的(缩)醛衍生物。
烷基烯酸的(缩)醛衍生物的碳原子数为3-20。
功能化多羟基聚合物中间体的合成
将1份分子量为5kDa-80kDa的多羟基聚合物加入至含有1-15份纯化水的烧瓶中，加热至60-100℃搅拌溶解。待其形成均一的溶液体系后，降温至15-25℃，再加入0.01-0.1份上述烷基烯酸的(缩)醛衍生物，搅拌后再滴加0.1-0.8份的盐酸(质量分数36％)，滴加结束后保温10-30℃搅拌3-7小时。反应结束后滴加0.5-10mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值至6.5-8.5，最后浓缩至粘度达到1500cps以上制得所需功能化多羟基聚合物中间体。
多羟基聚合物栓塞微球的合成
将0.05-0.5份烷基烯(磺)酸衍生物单体，0.005-0.1份引发剂过硫酸钾以及0.5-2份纯化水在15-25℃下搅拌充分溶解成均一溶液，再将此溶液缓慢加入到2-10份上述功能化多羟基聚合物中间体中，搅拌均匀后得到聚合物单体均相溶液备用；
另在四口烧瓶中加入3-15份乙酸丁酯，调节转速200-400rpm，加入0.001-0.05份醋酸丁酸纤维素，通入N2，加热体系温度至40～80℃，然后控制一定速度滴加上述聚合物单体均相溶液，滴加完毕后加入0.005-0.1份四甲基乙二胺(TMEDA)，控制反应温度50～80℃，保温2～6小时。反应结束后，收集固体颗粒，依次用乙酸丁酯、丙酮清洗，过滤后再经过50～70℃真空干燥得到多羟基聚合物栓塞微球干球。
碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物的合成
于单口烧瓶中加入1份碘取代的烷基(磺)酸以及8-16份二氯亚砜，然后在50-80℃下加热回流3-8小时。多余的二氯亚砜通过减压蒸馏去除。剩余产物加入0.2-1份干燥的二氯甲烷搅拌溶解均匀，然后再将该溶液缓慢滴加至5-15份无水正己烷沉淀，固体经过过滤后在常温下真空干燥，得到碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物。
碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物的碳原子数为2-50。
不透射线的栓塞微球的合成
取1份上述多羟基聚合物栓塞微球干球，加入10-40份无水非质子极性溶剂，保持50-90℃溶胀4-6小时。溶胀完毕，冷却0.5-1小时至室温，然后向溶剂中通入氮气30分钟以上，此时取2-10份上述合成的碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物溶于10至30份相同的无水非质子极性溶剂中，完全溶解后，边通氮气边缓慢加入上述烷基(磺)酰氯衍生物的无水非质子极性溶液至溶胀后的微球中。滴加完毕，继续通入氮气，此时再滴加0.2-2份缚酸剂。继续通氮气十分钟以上，密闭反应容器，整个反应体系在室温下持续搅拌3-72小时。
反应结束后，用200-500份非质子极性溶剂清洗微球，再用大量生理盐水清洗残留溶剂，得到不透射线的高效载药栓塞微球。该微球经生理盐水溶胀、分筛可得到以下规格的不透射线的栓塞微球：30-50μm、40-90μm、60-90μm、70-150μm、75-125μm、200-300μm、100-300μm、300-500μm、350-450μm、480-580μm、500-700μm、650-750μm、700-900μm、850-950μm、900-1200μm。
本发明微球及其制备方法具有如下优点：
(1)具有载药量大、压缩形变好的优点，且具有无需造影剂即可在影像设备下准确定位的特点；
(2)在多羟基聚合物微球交联结构中引入了碘取代的烷基(磺酸)酯结构，使微球具有不透射线的性质；
(3)本发明合成的碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物，可广泛运用在生物医用高分子材料领域，可作为新型造影剂的重要原料和中间体；
(4)本发明的合成工艺简单方便，显影功能一步即能实现，且引入杂质较少。所得微球外观呈现棕黄色，具有光滑的表面，具有良好的压缩形变和载药性能。
与现有显影微球相比，本发明合成工艺简单，生产效率较高，成本优势显著，仅用一步化学反应即可使聚乙烯醇栓塞微球接枝含碘基团，尽可能减少引入杂质的风险，且不影响微球载药功能。此外，在引入碘造影基团时，与聚合物交联结构中的羟基反应，对于多羟基聚合物的结构没有特殊要求，适用性宽。该反应选择性极强、效率高，条件温和，在同等条件、反应效率，理论上碘含量比现有技术提升一倍，最大限度地提升了微球的造影效果。该不透射线栓塞微球呈现光滑的球形，具有极好的弹性形变性，同时引入了碘取代的烷基(磺酸)酯结构，具有不透射线的性质，临床使用时无需再添加造影剂，实现了微球在人体血管中的精确定位。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述微球具有合适的溶胀度、优异的压缩形变性、在微导管中通导性非常好，是一种栓塞性能优异的栓塞材料；
(2)所述微球具有优异的载药效果，所述微球载药后具有在一定时间内持续释放药物的效果，可以实现“缓释”的效果；
(3)所述微球碘含量较高，可实现优异的显影效果；并且，随着碘含量的升高，所述微球的溶胀度影响较小，对其压缩形变影响较小，故可有效实现显影效果和栓塞效果的平衡；
(4)所述微球具有安全性好、球形圆、表面光滑的特点；
(5)所述微球的交联度适中，故表现出弹性好、刚性足的效果，具有一定的韧性，既有利于通过微导管，又能够牢牢固定在目标血管中；
(6)所述微球具有杂质少、无刺激、生物相容性好的特点；
(7)所述微球的制备方法具有工艺原料简便、易于控制、经济节能高效、安全环保、可灵活调节、设备要求低等特点；
(8)所述微球的制备方法对原料要求较低、适用性宽，且所述方法具有反应选择性极强、效率高、条件温和的特点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用测试方法
压缩形变
所述微球压缩形变采用TA.XT.Plus物性测试仪，压缩模式，测试感应力1-20g，速度1-10mm/s，压缩量30％-70％并保持5-20s，自动返回并收集数据。而后采用倒置显微镜AE2000(Motic)观察微球外观。
粒径
所述微球粒径采用倒置显微镜AE2000(Motic)观察，采用4倍物镜，在SZSS2000软件下记录微球照片并统计微球的粒径。
卤素含量
所述微球样品经灰化，将化学键接入微球的有机碘变为无机碘(I-)，灰化前加入碳酸钠溶液和硫酸锌，防止样品处理过程中碘损失严重。加入纯化水溶解残渣，在碱性条件下，高锰酸钾可将溶液中的负一价的碘离子(I-)定量氧化成正五价的高碘酸离子(IO3 -)：
I-+2MnO4 -+H2O→IO3 -+2MnO2+2OH-
加入亚硝酸钠还原过量的高锰酸钾和MnO2，再加入氨基磺酸-尿素消除过量的亚硝酸钠。加入碘化钾，在酸性条件下，高碘酸离子(IO3 -)与碘离子(I-)反应析出碘(I2)：
IO3 -+5I-+6H+→3I2+3H2O
用硫代硫酸钠标准溶液滴定析出的碘(I2)，计算出碘量：
I2+2 Na2S2O3→2NaI+Na2S4O6
溶胀度
取所述显影微球适量，除去表面生理盐水，测量其体积V1。然后加入过量的丙酮，使微球充分脱水，然后过滤，真空干燥后，量取体积为V2。溶胀度＝V1/V2。
杂质(可溶出物)含量
取湿热灭菌后的微球保存液适量，采用0.45微米滤膜过滤即得样品。后续对样品采用Agilent 1260 Infinity LC-C18液相色谱系统(流动相可为甲醇、乙腈及水溶液按比例混合，流速0.5-2ml/min)测量烷基烯酸缩醛、多羟基化合物、催化剂残留以及Agilent7890B-DB624气相色谱系统(流动相为高纯氮，流速0.5-2ml/min，进样口温度200-260℃，检测器温度280-320℃)检测乙酸丁酯、丙酮、四甲基乙二胺等残留。
显影效果
显影效果采用数字减影血管造影(DSA)，通过对现有临床使用的造影剂与显影微球进行造影效果的定性比较，判断所述微球的不透射线效果与现有造影剂对比是否一致或更好。将碘克沙醇按体积比1:1稀释装入4mL小瓶中，同时将一定量的显影微球装入相同的小瓶中，两者同时在DSA下观察不透射线效果，并进行定性比较判断。检测参数：管电压：64kV，管电流160mA，检测源距离150cm。
载药率和载药量
所属微球载药率与载药量采用Agilent 1260 Infinity LC液相色谱系统，根据药物种类选择C18反相柱或Proteomix HIC色谱柱。C18反相柱采用甲醇、乙腈以及水溶液混合流动相，水溶液根据药品性质采用0.025％-0.05％甲酸、硫酸铵、三氟乙酸等离子对试剂的单一或混合水溶液。Proteomix HIC色谱柱采用pH7.0磷酸钠盐水溶液(0.01-0.05M)以及含有0.5-2M硫酸铵的pH7.0磷酸钠盐水溶液(0.01-0.05M)按一定比例混合流动相。流速0.8-2ml/min。根据配制已知浓度药物溶液标定，计算出剩余药液中药物的量，再推算出载药量和载药率。
烷基烯酸的(缩)醛衍生物的合成
实施例1 N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛的合成
Figure BDA0002031042560000161
于四口烧瓶中加入60g氢氧化钠和600mL纯化水，搅拌使氢氧化钠完全溶解，10℃下向其中加入100g氨基乙醛二乙基缩醛，搅拌均匀后冰盐浴降温至-10℃，缓慢滴加75g丙烯酰氯后保温反应2小时；向反应后的溶液中加入300mL饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，再用200mL甲基叔丁基醚萃取3次，萃取液用200g无水硫酸钠干燥脱水3小时后过滤，滤液用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩至蒸发仪冷凝管无液滴滴出，得到的粗产品经柱层析纯化得到N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛。
实施例2 4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛的合成
Figure BDA0002031042560000171
于四口烧瓶中加入80g氢氧化钠和800mL纯化水，搅拌使氢氧化钠完全溶解，15℃下向其中加入134.5g 4-氨基丁醛二甲基缩醛，搅拌均匀后冰盐浴降温至5℃，缓慢滴加100.5g丙烯酰氯后保温反应2小时；向反应后的溶液中加入400mL饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，再用300mL甲基叔丁基醚萃取3次，萃取液用250g无水硫酸钠干燥脱水3小时后过滤，滤液用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩至蒸发仪冷凝管无液滴滴出，得到的粗产品经柱层析纯化得到4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛。
实施例3 N-丙烯酰胺基乙醛的合成
Figure BDA0002031042560000172
于四口烧瓶中加入80g氢氧化钠和1000mL纯化水，搅拌使氢氧化钠完全溶解，10℃下向其中加入80g氨基乙醛，搅拌均匀后冰盐浴降温至-10℃，缓慢滴加120g丙烯酰氯后保温反应2小时；向反应后的溶液中加入300mL饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，再用300mL甲基叔丁基醚萃取3次，萃取液用300g无水硫酸钠干燥脱水3小时后过滤，滤液用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩至蒸发仪冷凝管无液滴滴出，得到的粗产品经柱层析纯化得到N-丙烯酰胺基乙醛。
功能化多羟基聚合物中间体的合成
实施例4功能化多羟基聚合物中间体1
Figure BDA0002031042560000173
向四口烧瓶中加入1000mL纯化水，边搅拌边加入150g聚乙烯醇，加完搅拌30分钟后升温至98℃；待聚乙烯醇完全溶解后冷却至15℃，向其中加入2.4gN-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛，搅拌均匀后滴加90mL浓盐酸(质量分数36％)，滴加完毕后15℃继续反应5小时，反应结束用浓度为2.0mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至pH值为7.0，并稳定30分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩至粘度为1800cps后得到所需功能化多羟基聚合物中间体1。
实施例5功能化多羟基聚合物中间体2的合成
Figure BDA0002031042560000181
向四口烧瓶中加入800mL纯化水，边搅拌边加入120g聚乙烯醇，加完搅拌30分钟后升温至90℃；待聚乙烯醇完全溶解后冷却至25℃，向其中加入5.1g4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛，搅拌均匀后滴加80mL浓盐酸(质量分数36％)，滴加完毕后升温至30℃继续反应3小时，反应结束用浓度为2.0mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至pH值为8.0，并稳定30分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩至粘度为2000cps后得到所需功能化多羟基聚合物中间体2。
实施例6功能化多羟基聚合物中间体3的合成
Figure BDA0002031042560000182
向四口烧瓶中加入1500mL纯化水，边搅拌边加入200g聚乙烯醇，加完搅拌30分钟后升温至100℃；待聚乙烯醇完全溶解后冷却至20℃，向其中加入4.6g N-丙烯酰胺基乙醛，搅拌均匀后滴加120mL浓盐酸(质量分数36％)，滴加完毕后升温至25℃继续反应4小时，反应结束用浓度为2.0mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至pH值为7.4，并稳定30分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩至粘度为2200cps后得到所需功能化多羟基聚合物中间体3。
多羟基聚合物栓塞微球的合成
实施例7多羟基聚合物栓塞微球1的合成
Figure BDA0002031042560000183
在烧杯中加入含有56.2g丙烯磺酸钠，11.0g过硫酸钾以及180mL纯化水混合搅拌至完全溶解，最后再将此溶液缓慢加入到400g实施例4制备所得功能化多羟基聚合物中间体1并搅拌均匀得到大分子单体溶液，放置备用。
向5L反应釜中加入2.5L乙酸丁酯，调节搅拌转速至260rpm，再加入42g 10％醋酸丁酯纤维素的乙酸乙酯溶液溶液，通入氮气，体系温度升至65℃滴加上述大分子单体溶液，再加入13.5mL四甲基乙二胺，然后保持65℃搅拌反应6小时。反应结束后，将反应混合物依次用乙酸丁酯和丙酮洗涤，抽滤，50℃真空干燥得到可载药多羟基聚合物栓塞微球1(103.9g)。
实施例8聚乙烯醇栓塞微球2的合成
Figure BDA0002031042560000191
在烧杯中加入含有41.6g丙烯酸钠，14.0g过硫酸钾以及190mL纯化水混合搅拌至完全溶解，最后再将此溶液缓慢加入到500g实施例5制备所得功能化多羟基聚合物中间体2并搅拌均匀得到大分子单体溶液，放置备用。
向5L反应釜中加入3.0L乙酸丁酯，调节搅拌转速至350rpm，再加入50g 10％醋酸丁酯纤维素的乙酸乙酯溶液，通入氮气，体系温度升至75℃滴加上述大分子单体溶液，再加入18mL四甲基乙二胺，然后保持75℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应混合物依次用乙酸丁酯和丙酮洗涤，抽滤，70℃真空干燥得到具有造影功能的可载药聚乙烯醇栓塞微球2(132.5g)。
实施例9多羟基聚合物栓塞微球3的合成
Figure BDA0002031042560000192
在烧杯中加入含有43.5g甲基丙烯磺酸钠，12.3g过硫酸钾以及200mL纯化水混合搅拌至完全溶解，最后再将此溶液缓慢加入到480g实施例6制备所得功能化多羟基聚合物中间体3并搅拌均匀得到大分子单体溶液，放置备用。
向5L反应釜中加入3.0L乙酸丁酯，调节搅拌转速至300rpm，再加入48g 10％醋酸丁酯纤维素的乙酸乙酯溶液溶液，通入氮气，体系温度升至70℃滴加上述大分子单体溶液，再加入16.8mL四甲基乙二胺，然后保持70℃搅拌反应5小时。反应结束后，将反应混合物依次用乙酸丁酯和丙酮洗涤，抽滤，60℃真空干燥得到可载药多羟基聚合物栓塞微球3(112.6g)。
碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物的合成
实施例10 2,3,5-三碘苯甲酰氯的合成
Figure BDA0002031042560000201
于单口烧瓶中加入10g 2,3,5-三碘苯甲酸以及150g二氯亚砜，然后在60℃下加热回流6小时。多余的二氯亚砜在60℃下通过减压蒸馏去除。剩余产物加入7mL干燥的二氯甲烷搅拌溶解均匀，然后再将该溶液缓慢滴加至100mL无水正己烷沉淀，固体经过过滤后在常温下真空干燥，得到棕褐色固体2,3,5-三碘苯甲酰氯(8.95g)。
实施例11三碘乙酰氯的合成
Figure BDA0002031042560000202
于单口烧瓶中加入20g三碘乙酸以及250g二氯亚砜，然后在70℃下加热回流5小时。多余的二氯亚砜在70℃下通过减压蒸馏去除。剩余产物加入12mL干燥的二氯甲烷搅拌溶解均匀，然后再将该溶液缓慢滴加至200mL无水正己烷沉淀，固体经过过滤后在常温下真空干燥，得到棕褐色固体三碘乙酰氯(18.63g)。
实施例12 2-碘吡啶-4-酰氯的合成
Figure BDA0002031042560000203
于单口烧瓶中加入15g 2-碘吡啶-4-羧酸以及200g二氯亚砜，然后在80℃下加热回流3小时。多余的二氯亚砜在80℃下通过减压蒸馏去除。剩余产物加入10mL干燥的二氯甲烷搅拌溶解均匀，然后再将该溶液缓慢滴加至170mL无水正己烷沉淀，固体经过过滤后在常温下真空干燥，得到棕褐色固体2-碘吡啶-4-酰氯(13.72g)。
实施例13 3,5-二碘苯磺酰氯的合成
Figure BDA0002031042560000211
于单口烧瓶中加入25g 3,5-二碘苯磺酸以及250g二氯亚砜，然后在50℃下加热回流8小时。多余的二氯亚砜在50℃下通过减压蒸馏去除。剩余产物加入20mL干燥的二氯甲烷搅拌溶解均匀，然后再将该溶液缓慢滴加至200mL无水正己烷沉淀，固体经过过滤后在常温下真空干燥，得到棕褐色固体3,5-二碘苯磺酰氯(22.45g)。
不透射线的栓塞微球的合成
实施例14不透射线的栓塞微球1的合成
Figure BDA0002031042560000212
取0.5g完全干燥的实施例7制得的多羟基聚合物栓塞微球1，加入15mL无水NMP，保持80℃溶胀4小时。溶胀完毕，冷却1小时至室温，然后向溶剂中通入氮气30分钟以上，此时取2g 2,3,5-三碘苯甲酰氯溶于7mL无水NMP中，完全溶解后，边通氮气边缓慢滴加上述2,3,5-三碘苯甲酰氯的无水NMP溶液至溶胀后的微球中。滴加完毕，继续通入氮气，此时再滴加0.33ml无水吡啶。继续通氮气十分钟以上，密闭反应容器，整个反应体系在室温下持续搅拌72小时。
反应结束后，用200mL NMP清洗微球，再用大量生理盐水清洗残留溶剂，得到不透射线的栓塞微球1'。该微球经溶胀、分筛可得到以下7种规格的不透射线的栓塞微球1：40-90μm，70-150μm，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm。分析显示碘含量为52.6％，50％压缩形变下最大反弹力为191g，溶胀度为6.8，可溶出物含量低于0.0001％。
实施例15不透射线的栓塞微球2的合成
Figure BDA0002031042560000221
取1g份完全干燥的实施例8制得的多羟基聚合物栓塞微球2，加入25mL无水THF，保持50℃溶胀6小时。溶胀完毕，冷却0.5小时至室温，然后向溶剂中通入氮气30分钟以上，此时取5g三碘乙酰氯溶于10mL无水THF中，完全溶解后，边通氮气边缓慢加入上述三碘乙酰氯的无水THF溶液至溶胀后的微球中。滴加完毕，继续通入氮气，此时再滴加1mL三乙胺。继续通氮气十分钟以上，密闭反应容器，整个反应体系在室温下持续搅拌48小时。
反应结束后，用300mLTHF清洗微球，再用大量生理盐水清洗残留溶剂，得到不透射线的栓塞微球2'。该微球经溶胀、分筛可得到以下7种规格的不透射线的栓塞微球2：30-50μm、60-90μm、75-125μm、200-300μm、350-450μm、480-580μm、650-750μm、850-950μm。分析显示碘含量为44.3％，50％压缩形变下最大反弹力为155g,溶胀度为8.9，可溶出物含量低于0.0001％。
实施例16不透射线的栓塞微球3的合成
Figure BDA0002031042560000222
取2g完全干燥的实施例9制得的多羟基聚合物栓塞微球3，加入60mL无水DMI，保持70℃溶胀5小时。溶胀完毕，冷却1小时至室温，然后向溶剂中通入氮气30分钟以上，此时取6g 2,4-二碘嘧啶-5-甲酰氯溶于25mL无水DMI中，完全溶解后，边通氮气边缓慢加入上述2,4-二碘嘧啶-5-甲酰氯的无水DMI溶液至溶胀后的微球中。滴加完毕，继续通入氮气，此时再加入0.5g DMAP。继续通氮气十分钟以上，密闭反应容器，整个反应体系在室温下持续搅拌24小时。
反应结束后，用500mL DMI清洗微球，再用大量生理盐水清洗残留溶剂，得到不透射线的栓塞微球3'。该微球经溶胀、分筛可得到以下7种规格的不透射线的栓塞微球3：40-90μm，70-150μm，100-300μm，300-500μm，500-700μm，700-900μm，900-1200μm。分析显示碘含量为31.9％,50％压缩形变下最大反弹力为110g,溶胀度为10.5，可溶出物含量低于0.0001％。
实施例17不透射线的栓塞微球4的合成
Figure BDA0002031042560000231
取1g完全干燥的实施例7制得的多羟基聚合物栓塞微球1，加入30mL无水DMA，保持60℃溶胀5小时。溶胀完毕，冷却0.5小时至室温，然后向溶剂中通入氮气30分钟以上，此时取10g 3,5-二碘苯磺酰氯溶于30mL无水DMA中，完全溶解后，边通氮气边缓慢加入上述3,5-二碘苯磺酰氯的无水DMA溶液至溶胀后的微球中。滴加完毕，继续通入氮气，此时再滴加0.6mL三乙胺。继续通氮气十分钟以上，密闭反应容器，整个反应体系在室温下持续搅拌48小时。
反应结束后，用400mL DMA清洗微球，再用大量生理盐水清洗残留溶剂，得到不透射线的栓塞微球4'。该微球经溶胀、分筛可得到以下7种规格的不透射线的栓塞微球4：30-50μm、60-90μm、75-125μm、200-300μm、350-450μm、480-580μm、650-750μm、850-950μm。分析显示碘含量为33.6％，50％压缩形变下最大反弹力为125g,溶胀度为9.7，可溶出物含量低于0.0001％。
方便起见，实施例14-17的结果汇总如下表1所示：
表1
Figure BDA0002031042560000241
不透射线的栓塞微球对药物的负载
实施例18不透射线的栓塞微球1对盐酸多柔比星的负载
将盐酸多柔比星溶解于生理盐水中，配制成浓度为20mg/mL的溶液。实施例14制备的栓塞微球1去除生理盐水后,称取1g去明水栓塞微球于西林瓶中，加入1ml生理盐水,加入2.5mL盐酸多柔比星溶液,轻摇使盐酸多柔比星溶液和微球混匀,尽量将微球全部浸泡在药溶液中。充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过HPLC测试药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度。计算得到载药率为96.1％、载药量为48.1mg/g微球。
实施例19不透射线的栓塞微球1对表柔比星、吡柔比星的负载
依照实施例18对盐酸多柔比星的载药测定方法，测得上述栓塞微球1对表柔比星、吡柔比星的载药率分别为92.6％和93.5％，载药量分别为46.3mg/g微球和46.8mg/g微球。
实施例20栓塞微球1对5-氟尿嘧啶(5-FU)的负载
将5-FU溶于磷酸缓冲液(pH 7.4,10mM)中，配置浓度为浓度为5或10mg/mL的5-FU溶液。称取除去生理盐水(0.9％NaCl)的上述栓塞微球1 0.5g置于棕色西林瓶中，吸取药物溶液2或3mL加入至上述微球中，轻轻摇晃西林瓶，使得微球与药物充分混合均匀，充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过紫外可见分光光度计测定药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度，计算得到载药率为24.89％、载药量为9.9mg/g微球。
实施例21不透射线的栓塞微球2对卡培他滨的负载
将卡培他滨溶于磷酸缓冲液(pH 7.4,10mM)中，配置浓度为浓度为5或10mg/mL的卡培他滨溶液。称取除去生理盐水的实施例15制备的栓塞微球2 0.5g置于棕色西林瓶中，吸取药物溶液2或3mL加入至上述微球中，轻轻摇晃西林瓶，使得微球与药物充分混合均匀，充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过紫外可见分光光度计测定药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度，计算得到载药率为23.9％、载药量为9.6mg/g微球。
实施例22不透射线的栓塞微球2对6-巯基嘌呤的负载
用二甲基亚砜溶解6-巯基嘌呤，配制浓度为10mg/mL的溶液。然后称取在二甲基亚砜置换过的上述栓塞微球2 1.537g置于棕色西林瓶中，吸取药物溶液2mL加入至微球中，轻轻摇晃西林瓶，使微球与药物充分混合均匀，充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。移取20μL药物溶液与清洗液混合，通过紫外可见分光光度计测定药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度，计算得到载药率为40％、载药量为20mg/g微球。
实施例23不透射线的栓塞微球2对贝伐单抗的负载
取贝伐单抗注射液(25mg/mL),用磷酸缓冲液(pH 7.4,2mM)稀释至3mg/mL。然后称取除去生理盐水的上述栓塞微球2 0.1g置于棕色西林瓶中，吸取药物溶液(3mg/mL)2-4mL加入至微球中，轻轻摇晃西林瓶，使得微球与药物充分混合均匀，充分接触4h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过BCA(二喹啉甲酸)蛋白分析法测定药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度，计算得到载药率为82.93％、载药量为99.6mg/g微球。
实施例24不透射线的栓塞微球3对吉西他滨的负载
取1瓶200mg的注射用盐酸吉西他滨，加入3mL注射用水，摇1～2分钟，使药物全部溶解，药液颜色为无色透明。将溶解后的药液加入至已去除大部分生理盐水的实施例16栓塞微球3中，轻轻摇晃西林瓶，使得微球与药物充分混合均匀，充分接触1h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过高效液相色谱(HPLC)测试药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度。计算得到载药率为36.5％、载药量为73mg/g微球。
实施例25不透射线的栓塞微球3对伊立替康的负载
取1瓶100mg规格的注射用盐酸伊立替康，每瓶加入2mL注射用水，摇1～2分钟，使药物全部溶解，药液颜色为淡黄色。将2瓶药液全部加至已去除大部分生理盐水的上述栓塞微球3中，轻轻摇晃西林瓶，使微球与药物充分混合均匀，充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过HPLC测试药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度。计算得到载药率为99.5％、载药量为99.5mg/g微球。
实施例26不透射线的栓塞微球3对博来霉素的负载
取5瓶1.5万博来霉素单位规格的注射用盐酸博来霉素，每瓶加入1mL注射用水，摇匀使药物全部溶解。将5瓶药液全部加至已去除大部分生理盐水的上述栓塞微球3中，轻轻摇晃西林瓶，使微球与药物充分混合均匀，充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过HPLC测试药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度。计算得到载药率为62.8％、载药量为4.71万博来霉素单位/g微球。
实施例27不透射线的栓塞微球4对奥沙利铂的负载
将奥沙利铂溶于5％的葡萄糖溶液中，配制成浓度为5mg/mL的溶液。然后称取除去生理盐水的上述微球0.1g置于棕色西林瓶中，吸取药物溶液(3mg/mL)2-4mL加入至实施例17所述微球4中，轻轻摇晃西林瓶，使得微球与药物充分混合均匀，充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过HPLC测试药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度。计算得到载药率为42.8％、载药量为10mg/g微球。
实施例28不透射线的栓塞微球4对索拉菲尼的负载
将索拉菲尼溶于DMSO,配制成5mg/mL的溶液。然后称取在二甲基亚砜置换过的上述微球4 1.537g置于棕色西林瓶中，吸取药物溶液2mL加入至微球中，轻轻摇晃西林瓶，使微球与药物充分混合均匀，充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。移取20μL药物溶液与清洗液混合，通过HPLC测定药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度，计算得到载药率为30％、载药量为20mg/g微球。
实施例29不透射线的栓塞微球4对舒尼替尼的负载
将舒尼替尼溶解于DMSO，配制成10mg/mL的溶液。然后称取在二甲基亚砜置换过的上述微球4 1.537g置于棕色西林瓶中，吸取药物溶液2mL加入至微球中，轻轻摇晃西林瓶，使微球与药物充分混合均匀，充分接触1h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。移取20μL药物溶液与清洗液混合，通过HPLC测定药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度，计算得到载药率为35％、载药量为25mg/g微球。
实施例30不透射线的栓塞微球4对雷替曲塞的负载
将雷替曲塞配制成5mg/mL的溶液。然后称取除去生理盐水的上述微球4 1g置于棕色西林瓶中，吸取药物溶液(5mg/mL)2mL加入至微球中，轻轻摇晃西林瓶，使得微球与药物充分混合均匀，充分接触0.5h后，移除药物溶液，并用去离子水清洗微球3～5次。通过HPLC测试药物溶液与清洗液合并液中剩余药物的浓度。计算得到载药率为80.1％、载药量为8mg/g微球。
实施例18-30的载药结果汇总如下表2所示：
表2
Figure BDA0002031042560000281
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种不透射线的栓塞微球，其特征在于，所述微球通过多羟基聚合物、烷基烯酸的醛衍生物或烷基烯酸的缩醛衍生物、烷基烯酸衍生物或烷基烯磺酸衍生物和卤素取代的烷基酰氯衍生物或卤素取代的烷基磺酰氯衍生物交联聚合得到；
所述微球以所述多羟基聚合物为主链，所述主链经烷基烯酸的醛衍生物或烷基烯酸的缩醛衍生物在第一位置修饰，所述微球的侧链通过修饰于所述主链上的烷基烯酸的醛衍生物或烷基烯酸的缩醛衍生物与所述烷基烯酸衍生物或烷基烯磺酸衍生物的聚合形成并实现所述微球的交联，且所述主链经所述卤素取代的烷基酰氯衍生物或卤素取代的烷基磺酰氯衍生物在第二位置修饰，所述第一位置与所述第二位置不同；
所述烷基烯酸的醛衍生物或烷基烯酸的缩醛衍生物选自下组：N-丙烯酰胺基二甲基乙缩醛、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛；
所述卤素取代的烷基酰氯衍生物或卤素取代的烷基磺酰氯衍生物选自下组：卤素取代的脂肪族酯衍生物或卤素取代的脂肪族磺酸酯衍生物、卤素取代的芳香族酯衍生物或卤素取代的芳香族磺酸酯衍生物、卤素取代的杂环酯衍生物或卤素取代的杂环磺酸酯衍生物；
所述卤素独立地选自下组：I、Br、或其组合；
所述微球中，主链与主链通过所述烷基烯酸的醛衍生物或烷基烯酸的缩醛衍生物和烷基烯酸衍生物或烷基烯磺酸衍生物的聚合形成侧链进行连接。
2.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述多羟基聚合物为主链具有1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子。
3.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述烷基烯酸衍生物或烷基烯磺酸衍生物选自下组：烷基烯酸盐或烷基烯磺酸盐、烷基烯酸酰胺酸盐或烷基烯酸酰胺磺酸盐。
4.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述烷基烯酸衍生物或烷基烯磺酸衍生物选自下组：2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠、丙烯酸钠、丙烯磺酸钠、甲基丙烯磺酸钠。
5.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述卤素取代的脂肪族酯衍生物或卤素取代的脂肪族磺酸酯衍生物具有选自下组的结构：
Figure FDA0003654433380000021
其中R3为I和/或Br取代的C1-C6烷基；
所述卤素取代的芳香族酯衍生物或卤素取代的芳香族磺酸酯衍生物具有选自下组的结构：
Figure FDA0003654433380000022
其中，R4为I和/或Br取代的选自下组的芳香基团：苯基、联苯、萘基、蒽基、芴基；
R5为I和/或Br取代的选自下组的芳香基团的亚基：苯基、联苯、萘基、蒽基、芴基；
所述卤素取代的杂环酯衍生物或卤素取代的杂环磺酸酯衍生物具有选自下组的结构：
Figure FDA0003654433380000023
其中，
R6为无或C1-C6的亚烷基；
R7为I和/或Br取代的选自下组的基团：含选自N、O或S中的1-3个的5-10元杂芳基、含选自N、O或S中的1-3个的5-10元杂环基。
6.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述微球具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述微球在50％的压缩形变下的最大反弹力为50-500g；
2)所述微球的卤素含量为20-60wt％；
3)所述微球在生理盐水中的溶胀度为2-20；
4)所述微球的杂质含量≤0.01％，以所述微球的总重量计，所述杂质为可溶出物和试剂残留。
7.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述微球具有选自下组的结构单元：
Figure FDA0003654433380000024
Figure FDA0003654433380000031
Figure FDA0003654433380000041
8.一种组合物，其特征在于，所述组合物为不透射线的高效载药栓塞微球，且所述组合物包含如下组分：
1)一种或多种权利要求1所述的微球；和
2)药物。
9.一种权利要求1所述的微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)提供多羟基聚合物、烷基烯酸的醛衍生物或烷基烯酸的缩醛衍生物、烷基烯酸衍生物或烷基烯磺酸衍生物和卤素取代的烷基酰氯衍生物或卤素取代的烷基磺酰氯衍生物；
2)将多羟基聚合物与烷基烯酸的醛衍生物或烷基烯酸的缩醛衍生物反应，得到第一物质；
3)将第一物质与烷基烯酸衍生物或烷基烯磺酸衍生物反应，得到第二物质；和
4)将第二物质与卤素取代的烷基酰氯衍生物或卤素取代的烷基磺酰氯衍生物反应，得到权利要求1所述的微球。
10.一种权利要求1所述的微球的用途，其特征在于，用于制备栓塞血管的药物。
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