KR101753441B1 - 폴리〔비닐 알콜〕의 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성 요오드화 벤질 에테르, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 주입가능한 색전화 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

폴리〔비닐 알콜〕의 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성 요오드화 벤질 에테르, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 주입가능한 색전화 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤질기 당 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함하는 공유 결합으로 그래프트된 요오드화 벤질기를 갖는 PVA로 구성되는 폴리(비닐 알콜)의 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성 요오드화 벤질 에테르, 및 무수 조건에서 염기의 존재 하에 극성 비양자성 용매 중 벤질기 당 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함하는 요오드화 벤질 유도체와 0-100% 가수분해 PVA를 반응시키는 단계를 포함하는 상기의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 요오드-벤질에테르-PVA는 주입 가능한 색전화 조성물 중에서 색전 제제로서 특히 유용하다. 본 발명은 또한 상기 요오드-벤질에테르-PVA의 침전에 의해 체액과 접촉 시에 응집성 덩어리를 형성할 수 있는 상기 요오드-벤질에테르-PVA를 포함하는 주입 가능한 색전화 조성물에 관한 것이다. 상기 주입 가능한 색전화 조성물은 혈관 또는 종양에서 응집성 덩어리를 제자리에 형성하는데 특히 유용하다. 본 발명은 또한 의료 기기 상에 방사선 불투과성 코팅을 형성할 수 있는 상기 요오드-벤질에테르-PVA를 함유하는 코팅 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 요오드-벤질에테르-PVA로 형성되는 입자에 관한 것이다.

Description

폴리〔비닐 알콜〕의 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성 요오드화 벤질 에테르, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 주입가능한 색전화 조성물 및 이의 용도{RADIOPAQUE, NON―BIODEGRADABLE, WATER―INSOLUBLE IODINATED BENZYL ETHERS OF POLY 〔VINYL ALCOHOL〕, PREPARATION METHOD THEREOF, INJECTABLE EMBOLIZING COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF AND USE THEREOF}
본 발명은 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성 요오드화 폴리머에 관한 것이며, 보다 상세하게는, 폴리(비닐 알콜)의 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성 요오드화 벤질 에테르, 색전화 제제로서의 이들의 용도, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 주입 가능한 색전화 조성물 및 이의 용도, 이를 함유하는 코팅 조성물, 및 이로 구성된 마이크로- 및 나노입자에 관한 것이다.
혈관의 색전화는 출혈(예를 들면, 장기 출혈, 위장 출혈, 혈관 출혈, 동맥류와 관련된 출혈)을 예방/제어하는데 중요하거나, 또는 이의 혈액 공급을 차단하여 병적 조직(예를 들면, 종양 등)을 제거하기 위한 것이다.
혈관의 혈관 내 색전화는 종양의 혈관 내 치료 및 동맥류, 동정맥성 기형, 동정맥성 누관, 제어되지 않는 출혈 등과 같은 병변의 치료를 포함하는 다양한 목적에 있어서 외과 수술 중재에 대한 대안으로서 수행되는 것으로 알려져 있다.
혈관의 혈관 내 색전화는 색전화되는 혈관 부위에 카테터를 선택적으로 배치시키는 카테터 기술을 통해 이루어진다.
최근의 기술로 색전화 제제로서 폴리머 물질을 포함하는 주입 가능한 색전화 조성물을 사용하여 혈관을 색전화시키는 것이 제안되었다.
동맥류 또는 동정맥성 기형(AVM) 치료에 색전화 조성물을 사용하면 폴리머 물질이 동맥류 또는 AVM의 내부를 채우고, 동맥류 또는 AVM의 모양을 굳힘으로써 동정맥 또는 AVM을 혈액 순환에서 완전히 배제시킬 것이므로 유리하다.
색전화 제제로서 폴리머 물질을 함유하는 주입 가능한 색전화 조성물은 직접 천자법에 의한 종양 치료에 사용될 수 있다는 것도 또한 알려져 있다. 이러한 경우에, 색전화 조성물은 바늘 기술을 사용해서 종양을 둘러싸는 혈관상 또는 종양 조직에 직접 주입된다.
색전화 조성물에 이용되는 공지된 폴리머 물질은 예를 들면, 미리 형성된 폴리머가 제자리에서 혈관 부위 또는 종양에서 캐리어 용액으로부터 침전된 물질이 있다.
색전화 조성물에 있어서 미리 형성된 폴리머는 정의가 명확한 응집성 고형 또는 반-고형 덩어리, 즉 조직에서의 혈액 또는 임의의 다른 몸의 수성 환경과 접촉할 시 공간을 채우는 물질을 형성하기 위해 신속하게 침전할 수 있는 것으로 선택해야 한다.
또한, 이러한 조성물은 현재의 방사선학 기술을 이용하여 효과적인 이미지화가 가능하도록 하기 위해 멸균되어야 하고, 안정적이며, 생체적합성이 있으며, 추가로 방사선 불투과성이 높아야 한다.
이러한 마지막 특성은 주입, 혈관 부위로의 침착 및 임상적 추적 조사 중 색전화 조성물을 가시화하기 위해 필요하다.
다수의 문헌에서 생체적합성 수-혼화성 유기 용매에 용해되는 수-불용성 및 유기-가용성 생체적합성의 미리 형성된 폴리머 및 고형 수-불용성 생체적합성 방사선 불투과성 조영제, 예컨대 탄탈룸, 탄탈룸 산화물, 텅스텐, 비스무트 삼산화물 및 황산 바륨을 함유하며, 혈관의 색전화를 위한 액상 제제를 개시하고 있다.
혈액과 접촉할 시에 침전하는 이러한 공지된 방사선 불투과성 색전화 조성물은 수-혼화성 유기 용매 및 종래의 방사선 불투과성 조영제에 용해되는 미리 형성된 폴리머의 단일의 물리적 혼합물이다.
US-A-5,580,568에서는 셀룰로스 디아세테이트 폴리머, 생체적합성 용매, 예컨대 DMSO 및 수 불용성 조영제, 예컨대 탄탈룸, 탄탈룸 산화물 및 황산 바륨을 포함하는 혈관의 색전화에 사용하기 적합한 조성물을 개시하고 있다.
US-A-5,851,508에서는 에틸렌 비닐 알콜 코폴리머, 생체적합성 용매, 예컨대 DMSO 및 수 불용성 조영제, 예컨대 탄탈룸, 탄탈룸 산화물 및 황산 바륨을 포함하는 혈관의 색전화에 사용하기 적합한 조성물을 개시하고 있다.
US-A-5,695,480에서는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸렌 비닐 알콜 코폴리머, 히드로겔, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐아세테이트, 니트로셀룰로스, 우레탄/카르보네이트의 코폴리머, 스티렌/말레산의 코폴리머 및 이의 혼합물, 생체적합성 용매, 예컨대 DMSO, 에탄올 및 아세톤, 및 조영제, 예컨대 탄탈룸, 탄탈룸 산화물, 텅스텐 및 황산 바륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합성 폴리머를 포함하는 혈관의 색전화에 사용하기 위한 조성물을 개시하고 있다.
그러나, 이러한 제제에서 방사선 불투과성 조영제는 폴리머 용액 중에 현탁되므로 이러한 색전화 조성물은 이종 분산물이 된다.
따라서, 영구적인 방사선 불투과성은 이러한 조성물로 확보할 수 없으며, 이는 폴리머 구조로의 조영제의 화학적 혼입이 이루어지지 않고, 카테터 삽입 중 조영제의 침강 또는 주변 영역에서의 시간에 따른 지효성이 발생할 수 있어, 임상적 추적 조사에 있어서의 주요한 결점이 될 수 있으며, 심각한 독성-효과를 초래할 수 있기 때문이다.
이러한 타입의 잘 알려진 상업적으로 이용 가능한 제제는 ONYX(상표명), 즉 형광 투시경의 가시화를 제공하기 위해 액상 폴리머/DMSO 혼합물 중에서 미분화된 탄탈룸 분말과 DMSO 중에 용해된 에틸렌-비닐 알콜 코폴리머(EVOH)의 혼합물이다.
ONYX(상표명)은 형광 투시경 제어하에 표적 병변으로 마이크로카테터를 통해 운반된다.
체액(즉 혈액)과의 접촉 시 용매(DMSO)는 신속하게 확산되어 방사선 불투과성 조영제의 존재 하에 폴리머의 제자리 침전을 야기하여 방사선 불투과성 폴리머 임플란트를 형성한다.
ONYX(상표명)은 치료 병변 타입에 가장 효과적인 운반 및 침전 특성을 갖도록 다양한 액체 점도로 이용 가능하다.
그러나 이러한 제제는 하기와 같은 결점을 갖는다.
이러한 제제는 사용 전에 신중한 준비가 필요해 시간이 소요되며, 적용 오류가 발생될 수 있다.
또한, 방사선 불투과성 조영제는 폴리머 용액 중에 현탁되므로 동종의 방사선 불투과성이 색전화 중 가능한 침강에 대하여 확보되지 않을 수 있다. 방사선 불투과성 조영제는 또한 선 경화 허상(beam-hardening artifact)때문에 CT 스캐닝에 의한 비-침투성 추적 이미징을 제한한다. 또한 금속성 방사선 불투과성 조영제의 구속 (entrapment)이 확보되지 않아서 상 분리가 발생할 수 있다.
결과적으로, 방사선 불투과성 조영제는 폴리머의 위치를 반영하지 않으며, 임플란트 가시성은 방사선 물질 이미징 추적 연구 중에 변화할 수 있다. 방출된 금속성 방사선 불투과성 조영제는 독성일 가능성이 있다.
폴리머 용액의 현탁물 중 방사선 불투과성 제제를 함유하는 제제의 결점을 해결하기 위해 몇몇 본 발명자는 액체 색전화 조성물에서의 색전화 제제로서 사용하기 위한 본질적인 방사선 불투과성 폴리머를 제공할 필요성에 초점을 맞추었다.
이를 위해, 본 발명자들은 에스터 연결을 통해 폴리(비닐 알콜)로 요오드벤조일 클로라이드를 그래프팅하여 요오드화 폴리(비닐 알콜)(I-PVA)을 합성하고, 상기 I-PVA 폴리머를 시험했다.
이러한 I-PVA가 액체 색전화 조성물에 사용되는 경우 수득되는 결과는 사용되는 I-PVA의 규명 없이 다수의 간행물(O. Jordan et al., 19th European Conference on Biomaterials, 2005, Sorrento, Italia, "Novel organic vehicles for the embolization of vascular malformations and intracranial aneurysms"; O. Jordan et al., Transactions of the 7th World Biomaterials Congress, Sydney, Australia, 706, 2004. "Novel Radiopaque Polymer for Interventional Radiology"; O. Jordan et al., American Society of Neuroradiology 42nd annual meeting, Seattle, June 5-11, 2004, "Liquid Embolization of Experimental Wide -Necked Aneurysms with Polyvinyl Alcohol Polymer : A New , Nonadhesive , Iodine -Containing Liquid Embolic Agent"; O. Dudeck, O. Jordan et al., Am. J. Neuroradiol., 27:1900-1906, 2006, "Organic solvents as vehicles for precipitating liquid embolics"; O. Dudeck, O. Jordan et al.; Am. J. Neuroradiol., 27: 1849-55, October 2006, "Embolization of Experimental Wide -Necked Aneurysm with Iodine - Containing Polyvinyl Alcohol Solubilized in a Low-Angiotoxicity Solvent"; O. Dudeck, O. Jordan et al., J. Neurosurg. 104: 290-297, February 2006, "Intrinsically radiopaque iodine - containing polyvinyl alcohol as a liquid embolic agent : evaluation in experimental wide - necked aneurysms" 참조)에 보고되었다.
그러나, 상기 I-PVA는 가수분해에 대한 안정성이 부족하며, 색전화 제제로서 사용되는 경우에는 부분적인 분해가 일어나 시간에 따라 신체 중 잠재적인 독성 분해 생성물이 유도된다.
또한, 색전 덩어리가 긴 지속 기간을 견뎌야 하는 것으로 예상되므로, 요오드화 마커의 지속 가능한 부착이 요구된다.
따라서, 본 발명자들은 개선된 안정성을 갖는 새로운 요오드화 폴리(비닐 알콜)을 제공할 필요성에 집중해서 연구를 진행하였으며, 가수분해에 대한 개선된 안정성을 갖는 것뿐만 아니라 또한 고 농도의 색전화 제제를 함유하여 이의 예상치 못한 용액 중의 낮은 점도 때문에 유기 용매의 부피가 적은 액체 색전화 조성물을 제공할 것이 기대되는 새로운 요오드화 폴리(비닐 알콜)을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은 벤질기 당 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함하는 공유 결합으로 그래프트된 요오드화 벤질기를 갖는 폴리(비닐 알콜)로 구성되는 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성의 요오드화 벤질 에테르 폴리(비닐 알콜), 즉 요오드-벤질에테르-PVA,를 제공한다.
두 번째 측면에 따르면. 본 발명은 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 무수 조건에서 염기의 존재 하에 극성 비양자성 용매에서 벤질기 당 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함하는 요오드화 벤질 유도체와 개시 PVA로서 0-100% 가수분해 폴리(비닐 알콜)를 반응시키는 단계를 포함한다.
세 번째 측면에 따르면, 본 발명은 주입 가능한 색전화 조성물에서 색전 제제로서의 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 용도를 제공한다.
네 번째 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA 및 상기 요오드-벤질에테르-PVA를 용해시키는 수-혼화성 및 생체적합성 용매를 포함하는 주입 가능한 색전화 조성물을 제공하며, 상기 조성물 중의 상기 요오드-벤질에테르-PVA의 농도는 5 내지 65w/w% 범위에서 선택함으로써, 상기 조성물이 상기 요오드-벤질에테르-PVA의 침전에 의해 체액과 접촉 시 응집성 덩어리를 형성할 수 있다.
다섯 번째 측면에 따르면, 본 발명은 동정맥성 기형(AVM) 또는 혈관 동맥류와 같은 혈관에서의 응집성 덩어리를 제자리에 형성하기 위한 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물의 용도를 제공한다.
여섯 번째 측면에 따르면, 본 발명은 종양에서 점착성 덩어리를 제자리에 형성하기 위한 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물의 용도를 제공한다.
일곱 번째 측면에 따르면. 본 발명은 고열(hyperthermia)에 의한 종양의 치료에 있어서 종양에서의 반-고형 임플란트를 제자리에 형성하기 위한 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물의 용도를 제공한다.
여덟 번째 측면에 따르면, 본 발명은 요실금을 치료하기 위한 반-고형 임플란트를 제자리에 형성하기 위한 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물의 용도를 제공한다.
아홉 번째 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA 및 상기 요오드-벤질에테르-PVA를 용해시키는 용매를 포함하는, 의료 기기상에 코팅을 형성하기 위한 코팅 조성물을 제공하며, 상기 조성물 중의 요오드-벤질에테르-PVA의 농도를 5 내지 65w/w% 범위에서 선택함으로써 상기 조성물은, 의료 기기상에 적용하고, 용매를 증발시킨 후 방사선 불투과성 코팅을 형성할 수 있다.
열 번째 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA로 형성되는 마이크로입자 및 나노입자로부터 선택되는 입자를 제공한다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 폴리(비닐 알콜)의 2,3,5-트리요오드벤질에테르의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에 따라 제조된 본 발명의 폴리(비닐 알콜)의 4-요오드벤질에테르의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3a는 N-메틸피롤리돈(NMP) 중 10%w/w 농도로 용해된, 실시예 1에 따라 제조된 폴리(비닐 알콜)의 2,3,5-트리요오드벤질에테르의 수(water) 중 침전을 나타내는 사진이다.
도 3b는 NMP 중 33%w/w 농도로 용해된, 실시예 1에 따른 PVA 13kDa으로부터 제조된 폴리(비닐 알콜)의 2,3,5-트리요오드벤질에테르의 수 중 침전을 나타내는 사진이다.
도 4는 DMSO 중 33%w/w의 농도로 용해된, 실시예 2에 따른 PVA 13kDa으로부터 제조된 폴리(비닐 알콜)의 4-요오드벤질에테르의 수 중 침전을 나타내는 사진이다.
도 5는 용액 중 요오드-벤질에테르-PVA의 농도(%w/w) 변화에 대한(따른?) PVA 13kDa으로부터 제조된 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA를 함유하는 두 가지 용액의 점도[mPa.s]의 변화를 도시한 그래프를 나타낸다.
도 6은 Onyx(상표명) 18 및 Onyx(상표명) 34의 방사선 불투과성과 비교하여 본 발명의 두 개의 주입 가능한 색전화 조성물의 방사선 불투과성을 설명하는 그래프를 나타낸다.
도 7a는 NMP 중에 용해된 33%w/w의 폴리(비닐 알콜)의 2,3,5-트리요오드벤질에테르를 함유하는 본 발명의 주입가능한 색전화 조성물에 의한 동맥류 모델의 색전화를 나타내는 사진이다.
도 7b는 NMP 중에 용해된 33%w/w의 폴리(비닐 알콜)의 4-요오드벤질에테르를 함유하는 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물에 의한 동맥류 모델의 색전화를 나타내는 사진이다.
도 7c는 Onyx(상표명) 34의 시판되는 색전화 조성물에 의한 동맥류 모델의 색전화를 나타내는 사진이다.
도 8은 실시예 13에 따라 제조된 본 발명의 MTIB-PVA 47kDa의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9a 및 도 9b는 식염수가 오른쪽에서 왼쪽으로 흐르는, 실시예 14에서 보고한 것과 같이 2,3,5-트리-요오드벤질에테르-PVA 47kDa(DS=58%)의 NMP 중 30% 및 35%w/w의 두 농도를 갖는 본 발명의 주입 가능한 색전화 제제로부터 수득된 히드로겔 모델을 방해하는 플러그의 사진(도 9a) 및 형광 투시경 x-선(도 9b) 이미지이다.
도 10은 식염수가 오른쪽에서 왼쪽으로 흐르는, 실시예 14에서 보고한 것과 같이 NMP 중 33중량%의 총 농도에서 50:50중량%로 4-모노-요오드벤질에테르-PVA 61kDa(DS=67%) 및 2,3,5-트리-요오드벤질에테르-PVA 61kDa(DS=58%)의 혼합물의 히드로겔 모델에 주입한 후에 수득되는 플러그를 나타내는 사진이다.
도 11a는 실시예 16에서 보고한 것과 같이, 20%w/V의 농도에서 초상자성(superparamagnetic) 철 나노입자가 로딩된 NMP 중의 33중량%의 농도에서 4-모노-요오드벤질에테르-PVA 47kDa(DS=56%)를 함유하는 본 발명의 점성이 있는 주입 가능한 색전화 제제를 나타내는 사진이다.
도 11b는 실시예 16에서 보고한 것과 같이, 히드로겔 모델에 도 11a에 도시된 본 발명의 점성이 있는 주입 가능한 색전화 제제를 주입한 후에 형성되는 고열의 반-고형의 매끄러운 임플란트를 나타내는 사진이다.
도 12는 교번 자계로의 노출 하에 도 11b에 도시한 고열의 임플란트로 수득되는 온도 증가를 설명하는 그래프를 나타낸다.
도 13은 실시예 17에서 보고한 것과 같이 본 발명의 주입 가능한 색전화 제제로부터 형성되는, 식염수 매체 중 방사선 불투과성 플러그(n=3, 평균의 표준 오류를 나타내는 오류 바(sem)]로부터 방출되는 독소루비신을 설명하는 그래프를 나타낸다.
도 14는 실시예 18에서 보고한 것과 같이 본 발명의 코팅 조성물로 코팅된 카테터를 나타낸다.
도 15는 실시예 20.1에서 보고한 것과 같이 4-모노-요오드벤질에테르-PVA 47kDa 및 4-모노-요오드벤조에이트-PVA 47kDa에 있어서의 나노입자 분해 생성물의 흡광도 전개를 설명하는 그래프를 나타낸다.
도 16은 실시예 20.2에서 보고한 것과 같이 2,3,5-트리-요오드벤질에테르-PVA 13kDa 및 2,3,5-트리-요오드벤조에이트-PVA 13kDa에 있어서의 나노입자 분해 생성물의 흡광도 전개를 설명하는 그래프를 나타낸다.
본 상세한 설명 및 청구의 범위에서 본 발명의 폴리(비닐 알콜)의 요오드화 벤질 에테르는 "본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA"로 나타낼 것이다.
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 에테르 연결을 통해 벤질기 당 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함하는 공유 결합으로 그래프트된 요오드화 벤질기를 갖는 폴리(비닐 알콜)로 구성된 폴리(비닐 알콜)의 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성의 요오드화 벤질 에테르이다.
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 치환도(DS)는 특별히 제한되지 않는다.
그러나 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA에 적당한 방사선 불투과성을 제공하기 위해서 치환도(DS)는 적어도 0.2인 것이 바람직하다.
바람직한 실시형태에서, 치환도는 적어도 0.4이며, 보다 바람직하게는 적어도 0.5이다.
치환도(DS)는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 NMR 선의 적분으로부터 계산한 것으로서 하기와 같이 규정한다:
DS = x / (x+y)
[상기 식에서,
x는 그래프트된 반복 단위의 수를 나타내며,
x+y는 반복 단위의 총 수(그래프트된 반복 단위 및 비-그래프트된 반복 단위)를 나타냄].
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA 중 그래프트된 및 비-그래프트된 반복 단위가 무엇을 의미하는 지를 명확하게 하기 위해서, 그래프트된 반복 단위는 하기와 같이 나타낼 수 있으며:
Figure 112012061469250-pct00001
(상기 식에서, n은 벤질기 상의 요오드 원자의 수를 나타냄)
비-그래프트된 반복 단위는 하기로 나타낼 수 있다:
Figure 112012061469250-pct00002
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 요오드 함량(%I)은 특별하게 제한되지 않지만, 이를 방사선 불투과성으로 만들기에 충분한 적어도 20%(w/w)인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 요오드-벤질에테르-PVA는 적어도 40%(w/w)의 요오드 함량을 갖는다.
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 모든 그래프트된 요오드화 벤질기가 동일한 요오드-벤질에테르-PVA이거나, 상기 그래프트된 요오드화 벤질기가 상이한 수의 요오드 원자를 갖는 두 개 이상의 상이한 요오드화 벤질기인 요오드-벤질에테르-PVA일 수 있다.
상기 요오드-벤질에테르-PVA가 동일한 요오드화 벤질기로 그래프트되는 경우에 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 요오드 함량(%I)은 하기와 같이 치환도(DS)로부터 계산할 수 있다:
Figure 112012061469250-pct00003
[상기 식에서,
M(요오드)는 요오드 원자의 원자 질량을 나타내며(즉 ~127);
n은 벤질기 당 요오드 원자의 수를 나타내고(즉 1 내지 4);
M(비- 그래프트형 )은 비-그래프트된 반복 단위의 몰 질량을 나타내며(즉 ~44);
M( 그래프트형 )은 그래프트된 반복 단위의 몰 질량을 나타냄(예를 들면, 벤질기가 치환기로서 단지 하나의 요오드를 갖는 경우에는 ~260, 벤질기가 치환기로서 단지 두 개의 요오드 원자를 갖는 경우에는 ~386, 벤질기가 치환기로서 단지 세 개의 요오드 원자를 갖는 경우에는 ~512 및 벤질기가 치환기로서 단지 네 개의 요오드 원자를 갖는 경우에는 ~638임)].
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA가 상이한 수의 요오드 원자를 갖는 두 개 이상의 상이한 요오드화 벤질기로 그래프트되는 경우, 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 요오드 함량(%I)은 그래프트된 요오드화 벤질기의 각 타입의 할당(contribution)의 총합이다.
따라서, 상이한 수의 요오드 원자를 갖는 두 개 이상의 상이한 요오드화 벤질기로 그래프트된 요오드-벤질에테르-PVA의 요오드 함량(%I)은 요오드화 벤질기의 각 타입에 대한 치환도(DS)를 결정하여 요오드화 벤질기의 각 타입에 대한 상기 식을 이용한 상기 DS에 기초하여 요오드 함량(%I)을 계산하고, 마지막으로 요오드화 벤질기의 각 타입 에 대해 계산된 요오드 함량(%I)을 더함으로써 계산될 수 있다.
예를 들면, 모노-요오드벤질기 및 트리-요오드벤질기 둘 다를 갖는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA에 있어서 요오드 함량(%I)은 모노-요오드벤질기(n=1)의 %I와 트리-요오드벤질기의 %I를 더한 총합이다.
또한, 요오드 함량은 원소 분석으로 결정 또는 확인할 수 있다.
본 발명에 따르면 폴리(비닐 알콜) 상에 그래프트된 요오드화 벤질기는 벤질기 당 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함해야 한다.
본 발명에서 벤질기는 요오드 원자(들)외에 다른 치환기, 예컨대 아미노, 아미드, 에스터 및/또는 카르바모일 기를 추가로 포함할 수 있지만, 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서 벤질기는 치환기(들)로서 단지 요오드 원자(들) 만을 포함하고 있음에 유의해야 한다.
모든 그래프트된 요오드화 벤질기가 동일한 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 각 벤질기는 치환기로서 단지 하나의 요오드 원자를 포함하며, 보다 바람직하게는 벤질기의 C4-위치 상에 하나의 요오드 원자를 포함한다.
모든 그래프트된 요오드화 벤질기가 동일한 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 각 벤질기는 치환기로서 단지 세 개의 요오드 원자를 포함하며, 보다 바람직하게는 벤질기의 C-2, C-3 및 C-5 위치 상에 세 개의 요오드 원자를 포함한다.
그러나 각 벤질기는 벤질기 상의 임의의 위치에 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함할 수 있다.
그래프트된 요오드화 벤질기가 상이한 수의 요오드 원자를 갖는 상이한 요오드화 벤질기인 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 C4-위치 상에 하나의 요오드 원자를 포함하는 요오드화 벤질기 및 C-2, C-3 및 C-5 위치 상에 세 개의 요오드 원자를 포함하는 요오드화 벤질기 둘 다를 이들 상에 그래프트한다.
그러나, 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는, 상기 요오드화 벤질기가 벤질기 당 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함하는, 요오드화 벤질기의 다른 타입 및 결합물을 이들 상에 그래프트할 수 있다.
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 평균 몰 질량(M)은 특별하게 제한되지 않으며, 선택된 용도에 따라 다르게 결정되어야 한다.
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 몰 질량은 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA를 제조하는 방법으로 그래프트되도록 개시 PVA 폴리머의 몰 질량(M)을 적당하게 선택함으로써 쉽게 조절할 수 있다.
너무 높은 몰 질량을 갖는 요오드-벤질에테르-PVA는 색전화 조성물에서 색전화 제제로서 사용하기에 부적합할 수 있는데, 이는 색전화 조성물이 카테터를 경유해서 주입되기에는 점성이 너무 높아질 수 있기 때문이며, 너무 낮은 몰 질량을 갖는 요오드-벤질에테르-PVA는 액체 색전화 조성물에서 색전화 제제로서 사용하기에 부적합할 수 있으며, 이는 요오드-벤질에테르-PVA가 고형 또는 반-고형 색전 임플란트를 형성하는 응집성 덩어리로서 침전되지 않기 때문이라는 것을 유의해야 한다.
또한 높은 몰 질량을 가져 용액 중에서 높은 점도를 제공하는 요오드-벤질에테르-PVA는 색전화 조성물에서 색전화 제제로서 사용하는 경우 바람직하지 않으며, 이는 색전화 조성물은 부피가 큰 용매에서 낮은 농도의 색전화 제제를 가져야 하기 때문이며, 이는 유리하지 않다는 것을 유의해야 한다.
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 평균 몰 질량(M)은 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA를 제조하기 위해 사용하는 개시 PVA 폴리머의 몰 질량 및 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 치환도에 따라 달라진다.
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 요오드화 벤질 유도체와 PVA의 에테르화 반응에 의해 제조될 수 있다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 무수 조건에서 염기의 존재 하에 극성 비양자성 용매 중에 벤질기 당 1-4개의 요오드 원자를 포함하는 요오드화 벤질 유도체와 0-100% 가수분해 폴리(비닐 알콜)(개시 PVA)를 반응시키는 공정에 의해서 제조될 수 있다.
폴리(비닐 알콜)(PVA)은 몇몇 펜던트 아세틸 기를 함유할 수도 있는 펜던트 히드록실기를 갖는 탄소 원자로 구성되는 폴리머 사슬이다.
본 발명의 공정에서, 0% 가수분해 폴리(비닐 알콜)은 폴리머 사슬 상에 0%의 펜던트 히드록실기 및 100%의 펜던트 아세틸 기를 함유하는 PVA를 의미한다.
본 발명의 공정에서, 100% 가수분해 폴리(비닐 알콜)은 단지 펜던트 히드록실기를 함유하는 PVA를 의미한다.
그래프트된 반응 중에 개시 PVA에 존재할 수 있는 펜던트 아세틸 기를 제거함으로써 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA가 단지 펜던트 히드록실기 및 펜던트 그래프트형 요오드화 벤질 에테르 기만을 함유하는 것을 유의해야 한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA를 제조하는 공정은 요오드화 벤질 유도체와 개시 PVA로서 75-100% 가수분해 폴리(비닐 알콜)을 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 공정에 사용되는 개시 PVA의 평균 몰 질량(M)은 특별하게 제한되지는 않고 선택적 이용에 따라 달라지는 최종 요오드-벤질에테르-PVA에 있어서 기대되는 평균 몰 질량(M)에 따라 다르게 결정되어야 한다.
그러나, 너무 높은 몰 질량 또는 너무 낮은 몰 질량을 갖는 PVA로 본 발명의 공정을 실행하면 액체 색전화 조성물에서 색전화 제제로서 사용하기 적합한 요오드-벤질에테르-PVA가 생성되지 않을 수 있다.
따라서, 액체 색전화 조성물에서 색전화 제제로서 사용하기 위한 요오드-벤질에테르-PVA 제조용 개시 PVA의 평균 몰 질량(M)은 5,000 달톤 이상이면서 200,000 달톤 이하인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 10,000 내지 130,000 달톤 범위 및 보다 더 바람직하게는 10,000 내지 50,000 달톤이다.
예를 들면, 본 발명의 공정에서 개시 PVA로서 사용될 수 있는 시판되는 PVA는 중량-평균 몰 질량(Mw)이 13,000-23,000 달톤이며, 가수분해 정도가 87-89%인 것으로서 Sigma-Aldrich(등록상표) Co.에서 구입한 약학 등급의 PVA일 수 있다.
그러나, 임의의 가수분해 정도를 갖는 임의의 시판되는 PVA는 본 발명의 공정에 따른 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 공정에서, 요오드화 벤질 유도체는 수득될 요오드-벤질에테르-PVA에 따라 다르게 그래프트화되는 시약으로서 선택되며, 예를 들면 요오드화 벤질 클로라이드, 요오드화 벤질 브로마이드 또는 요오드화 벤질 메실레이트일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 모든 벤질기의 C4-위치 상에 하나의 요오드 원자를 포함하는 요오드-벤질에테르-PVA는 요오드화 벤질 유도체로서 [예를 들면 Sigma-Aldrich(등록상표) Co.에서 구입한] 시판되는 4-요오드벤질 브로마이드를 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 모든 벤질기 상의 C-2, C-3 및 C-5 위치 상에 세 개의 요오드 원자를 포함하는 요오드-벤질에테르-PVA는 요오드화 벤질 유도체로서 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드를 사용하여 제조될 수 있다.
2,3,5-트리요오드벤질 유도체는 제조예 1-4의 실험 부분에서 보고된 바와 같이 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, C-2, C-3 및 C-5 위치 상에 세 개의 요오드 원자를 포함하는 벤질기 및 C4-위치 상에 하나의 요오드 원자를 포함하는 벤질기 둘 다를 포함하는 요오드-벤질에테르 PVA는 요오드화 벤질 유도체로서 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드 및 4-요오드벤질 브로마이드의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다.
그러나, 그 위에 그래프트된 상이한 벤질기를 갖는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 벤질기 당 1개 내지 4개의 요오드 원자를 포함하는 두 개 이상의 상이한 요오드화 벤질 유도체의 임의의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 공정에 사용할 수 있는 요오드화 벤질 유도체는 시판되는 것을 이용하거나 또는 예를 들면 제조예 1-4의 실험 부분에 보고된 것을 기초로 하는 방법에 따라 또는 종래의 방법에 따라 상응하는 요오드화 벤조산 또는 상응하는 요오드화 벤질 알콜로부터 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 합성 공정에 사용하기 위한 극성 비양자성 용매의 예로는 DMSO(디메틸설폭시드), NMP(N-메틸-피롤리돈) 및 THF(테트라히드로푸란)를 들 수 있다.
본 발명의 공정에 사용하기 위한 염기의 예로는 NaOH, KOH 및 NaH를 들 수 있다.
본 발명 공정의 바람직한 실시형태에서, 극성 비양자성 용매는 NMP이며, 염기는 NaOH이다.
동역학 연구로 치환도(DS)는 그래프트화 반응 시간에 따라 달라지며, 일반적으로 대략 1/2 내지 15 시간 후에 최대값에 도달하므로 치환도(DS)는 그래프트화 반응의 시간을 제어함으로써 용이하게 고정될 수 있다는 것을 확인했다.
필요에 따라, 상기 공정에 의해 수득되는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 이에 제한되지는 않지만 요구되는 순도에 도달하도록 침전/용해/침전 사이클을 포함하는 종래의 기술에 의해 추가로 정제될 수 있다.
본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 주입가능한 색전화 조성물에서 색전화 제제로서 유용하다.
본 발명의 주입가능한 색전화 조성물은 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA 및 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA를 용해시키는 수-혼화성 및 생체적합성 용매를 포함한다.
폴리머 용액의 점도가 특히 고 농도에서 폴리머 몰 질량에 매우 민감한 것으로 알려져 있으므로, 이러한 응용에 있어서 너무 높거나 또는 너무 낮지 않도록 하기 위해서 색전화 조성물에 함유되는 요오드-벤질에테르-PVA의 몰 질량을 적당하게 선택하는 것이 중요하다.
예를 들면, 이의 몰 질량에 대해서 색전화 조성물에서 색전 제제로서 사용하기 위한 바람직한 요오드-벤질에테르-PVA는 개시 PVA로서 5,000 달톤 이상에서 200,000 달톤 이하의 몰 질량, 바람직하게는 10,000 내지 130,000 달톤 범위 및 보다 더 바람직하게는 10,000 내지 50,000 달톤 범위의 몰 질량을 갖는 PVA를 사용하여 얻을 수 있다.
용액 중의 폴리머 농도는 또한 폴리머 용액의 점도뿐만 아니라 폴리머의 침전 특성(behaviour)에 영향을 미친다.
색전화 조성물에서 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 농도는 5-65w/w% 범위에서 선택하며, 상기 선택은 색전화 조성물에 사용되는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 평균 몰 질량에 따라 그 자체가 달라지는 색전화 조성물의 목표 점도에 의존한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 농도의 선택으로 주입가능하며, 즉 주입하기에 점성이 너무 크지 않고 또한 요오드-벤질에테르-PVA의 침전에 의해서 체액과 같은 수성 매체와 접촉 시에 응집성 고형 또는 반-고형 덩어리를 형성할 수 있는 색전화 조성물을 유도하여야 한다.
바람직하게, 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 농도는 용매의 양이 감소된 색전화 조성물을 제공하기 위해서 가능한 높게 선택되어야 한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 색전화 조성물 중의 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 농도는 20-50w/w% 범위에서 선택된다.
또한, 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물에 사용되는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는, 색전화 조성물에 개선된 방사선 불투과성을 제공하고, 또한 체액과 색전화 조성물의 접촉 시에 요오드화-벤질에테르-PVA의 침전에 의해 형성되는 색전 덩어리에 개선된 방사선 불투과성을 제공하기 위해서 적어도 20%(w/w)의 요오드 함량(I%)을 갖는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 적어도 40%(w/w)를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물에 사용되는 수-혼화성 및 생체적합성 용매는 동종 용액을 형성하기 위해 요오드-벤질에테르-PVA를 용해시킨다면 특별히 제한되지 않는다.
바람직한 실시형태에서, 수-혼화성 및 생체적합성 용매는 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 글리코푸롤, 피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, solketal(상표명), 글리세롤 포르말, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 디메틸 이소소르비드, 에틸 락테이트, 하이드록시에틸락타미드 및 N,N-디메틸아세타미드로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 디메틸설폭시드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP) 및 글리코푸롤로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물은 본 발명의 하나의 요오드-벤질에테르-PVA를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물에 함유되는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 요오드-벤질에테르-PVA이며, 각 벤질기는 C-4 위치 상에 하나의 요오드 원자(이하, "4-모노-요오드벤질에테르-PVA" 또는 "MIB-PVA"라고 함)를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물에 함유되는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA는 요오드-벤질에테르-PVA이며, 각 벤질기는 C-2, C-3 및 C-5 위치 상에 3개의 요오드 원자(이하, "2,3,5-트리요오드-벤질에테르-PVA" 또는 "TIB-PVA"라고 함)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 주입 가능한 조성물은, 주입 가능한 색전화 조성물에 함유되는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 총 농도가 5-65w/w% 범위에서 선택된다면, 상이한 개수 또는 상이한 위치의 요오드 원자를 갖는 본 발명의 두 개 이상의 상이한 요오드-벤질에테르-PVA를 포함할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물은 다양한 비율로 4-모노-요오드벤질에테르 PVA(MIB-PVA) 및 2,3,5-트리-요오드벤질에테르-PVA(TIB-PVA)를 함유한다.
예를 들면 4-모노요오드-벤질에테르-PVA(MIB-PVA) 또는 2,3,5-트리요오드-벤질에테르-PVA(TIB-PVA)를 근거로 요오드-벤질에테르-PVA의 점도 및 기계적 특성은 완전히 상이하다.
4-모노요오드-벤질에테르-PVA(MIB-PVA)는 2,3,5-트리요오드-벤질에테르-PVA(TIB-PVA)보다 더 부드러운 물질이며, 이의 낮은 유리 전이 온도 때문에 덜 부서지기 쉬우며, 덜 무르다(MIB-PVA의 Tg: 55℃, TIB-PVA: 111℃).
또한, NMP 중의 2,3,5-트리요오드-벤질에테르-PVA(TIB-PVA)의 용액은 4-모노요오드-벤질에테르 PVA(MIB-PVA)보다 수성 환경에서 더 신속하게 침전하는 경향을 보인다.
따라서, 가변적 비율로 MIB-PVA 및 TIB-PVA의 혼합물은 최종 침전 임플란트의 기계적 특성을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들면, NMP 중에 용해된 동일한 비율의 MIB-PVA 및 TIB-PVA는 MIB-PVA 및 TIB-PVA 사이의 중간의 제제 점도, 침전 시간 및 기계적 특성을 나타낸다.
따라서 MIB-PVA:TIB-PVA의 혼련물은 실시예 14에서 설명한 것과 같이 액체 색전화 조성물의 군을 생성시킬 수 있다.
또한, 두 개 종류 이상의 요오드화 반복 단위를 근거로 PVA 폴리머를 사용해서 맞춤 임플란트 특성을 얻을 수 있다.
예를 들면, 실시예 13에서 설명한 것과 같이, MIB 및 TIB로 그래프트된 PVA 폴리머는 반응 바이알 중에서 동일한 몰 양의 모노-요오드벤질 유도체 및 트리-요오드벤질 유도체를 혼합하여 얻을 수 있다. 수득된 코폴리머 MTIB-PVA는 38:62 MIB:TIB 질량 비율에 상응하는 4-모노-요오드벤질에테르 및 2,3,5-트리-요오드벤질에테르 그래프트된 기의 50:50 몰 비율과 근접하게 나타난다.
이러한 코폴리머 MTIB-PVA는 MIB-PVA 및 TIB-PVA의 유리 전이 온도의 중간 유리 전이 온도 (Tg=68℃)를 가지며, 실시예 15는 침전으로 MIB-PVA 및 TIB-PVA의 특성의 중간 특성을 갖게 됨을 보여준다.
마찬가지로, 코폴리머를 근거로 제제의 전체 군이 수득되어 코폴리머 몰 질량, 농도 및 MIB/TIB 비율을 조정함으로써 맞춤 액상 색전 특성을 얻을 수 있다.
당업자는 선택된 농도를 갖는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA 및 선택된 수-혼화성 및 생체적합성 용매를 함유하는 조성물이 수 중의 조성물의 침전 시험을 수행함으로써 색전화 조성물로서 사용하기 적합한 지 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물은 인간 또는 다른 포유류 피험체를 치료하기 위해 혈관 또는 종양에 점착성 고형 또는 반-고형 덩어리를 제자리에 형성하기 위해 사용되는 경우 특히 유용하다.
본 발명의 색전화 조성물을 혈관을 색전화, 특히 병변, 예컨대, 동맥류, 동정맥성 기형, 동정맥성 누공 및 종양을 치료하기 위해 사용하는 경우에 상기 조성물은 형광 투시경 하에 카테터 운반 수단을 경유해서 혈관에 도입되어 요오드-벤질에테르-PVA의 침전 후에 혈관이 침전된 요오드-벤질에테르-PVA에 의해 형성되는 색전 덩어리에 의해 색전화된다.
본 발명의 색전화 조성물을 직접 천자법에 의해 종양을 치료하는데 사용하는 경우, 바늘 기술을 통해 종양 조직에 직접 주입하여 요오드-벤질에테르-PVA의 침전 후에 종양이 침전된 요오드-벤질에테르-PVA에 의해 형성되는 색전 덩어리로 채워진다.
이용되는 색전화 조성물의 특정 양은 색전화될 맥관 구조 또는 조직의 총 부피, 요오드-벤질에테르-PVA의 농도, 요오드-벤질에테르-PVA의 침전율 등에 의해서 결정되며; 이러한 인자의 결정은 당업자의 능력 내에 있는 것이다.
본 발명의 실시형태에서, 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물은 약물 또는 바이오 약품을 포함한다.
약물 또는 바이오 약품을 포함하는 주입 가능한 색전화 조성물은 상기 약물 또는 바이오 약품으로 로딩된 점착성 고형 또는 반-고형 덩어리를 제자리에 형성하는데 특히 유용하며, 이후에 약물 또는 바이오 약품을 방출시켜 제자리로 운반할 수 있다.
실시예 17은 항암 제제를 포함하는 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물을 사용하는 경우에 수득되는 침전된 점착성 덩어리로부터의 항암 제제, 즉 독소루비신 히드로클로라이드의 방출을 설명한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 주입 가능한 색전화 조성물은 초상자성 철 산화물 나노입자(SPION)를 포함한다.
SPION을 포함하는 주입 가능한 색전화 조성물은 고열로 종양을 치료하기 위해 상기 SPION이 로딩된 고형 또는 반-고형 임플란트를 종양의 제자리에 형성하는데 특히 유용하다.
본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물에 이용되는 SPION은 적절하게 코팅 또는 캡슐화될 수 있거나 또는 실리카 비드에 고정될 수 있다.
본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물에 포함될 수 있는 SPION은 상업적으로 시판되는 SPION, 예를 들면 MagSilica 50-85(독일 소재 Evonik)와 같은 실리카 비드에 고정된 SPION, 또는 예를 들면 WO-A-2006/125452 또는 Matthieu Chastellain et al. "Superparamagnetic Silica - Iron Oxide Nanocomposites for Application in Hyperthermia" in Advanced Engineering Materials, 6:235-241, 2004에 개시된 SPIONS일 수 있다.
실시예 16은 제어된 국소 고열을 위한 실리카 비드에 고정된 SPION이 로딩된 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물을 사용하여 고열 임플란트의 제자리 형성을 설명한다.
도 12는 실시예 16에서 수득된 고열 임플란트를 교번 자계에 노출시키는 경우에 온도가 증가하여 SPION이 로딩된 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물을 예를 들면 고열에 의한 종양의 치료에 응용할 수 있다는 것을 보여주는 그래프를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물은 국소 조직 증가를 통해 요실금을 치료하기 위한 반-고형 임플란트의 제자리 형성을 위해 사용될 수 있다.
예를 들면, 여성 중에서 흔한 질환인 요실금 치료의 맥락에서, 요도 충전(urethral bulking)이 기본 치료로 알려져 있다.
이는 방광 점막 아래에 조직에 지방을 만들어 요도 폐쇄를 증가시키는 생체 적합 물질을 주입하는 것으로 구성된다. 콜라겐이 현재 사용되지만 이의 효과는 몇 달만 지속된다.
그 결과, 장기간 추적을 위한 이미징 능력을 제공해야 하는 지속성이 우수한 비-분해성 임플란트가 필요하다.
따라서, 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물은 효과적인 대안을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA 및 요오드-벤질에테르-PVA를 용해시키는 용매를 포함하는 의료 기기상에 코팅을 형성하기 위한 코팅 조성물에 관한 것이며, 조성물 중의 요오드-벤질에테르-PVA의 농도를 5-65%의 범위에서 선택하여 조성물을 의료 기기상에 적용하고 용매를 증발시킨 후에 방사선 불투과성 코팅을 형성할 수 있다.
본 발명의 코팅 조성물은 x-선 이미징 하에 이들이 가시화되도록 하기 위해서 의료 기기상에 방사선 불투과성 코팅을 침착시키기 위해 사용될 수 있다.
코팅의 구성은 본 발명의 코팅 조성물을 침착시킨 후에 건조시켜 얻을 수 있다.
코팅의 두께는 여러 가지 요인 중에서도 코팅 조성물의 점도에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 코팅 조성물에서 요오드-벤질에테르-PVA를 용해시키기 위해 사용될 수 있는 용매는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭시드를 포함한다.
생체적합성이 불량한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 경우에 사용 전에 용매를 완벽히 제거되어야 하는데, 이는 끓는점이 낮은 유기 용매에 있어서는 건조에 의해서 이루어질 수 있다.
예를 들면, 상기 코팅 조성물은 실시예 17에서 보고되고, 도 14에 도시된 바와 같이 카테터의 끝을 코팅하는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 입자, 예컨대 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA로 구성된 나노입자 및 마이크로 입자에 관한 것이다.
나노입자 또는 마이크로 입자는 의료 분야에서 x-선 이미징 기술의 용도를 개선시키거나 또는 지지하기 위해 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 방사선 불투과성 입자는 주입 시에 특수 조직에 붙거나 생리적 유체의 흐름을 따르는 조영제로서 사용될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방사선 불투과성 입자는 또한 약물 또는 약품을 함유한다.
약물 또는 바이오 약품이 로딩 된 방사선 불투과성 입자는 투여 후 예를 들면 종양내 주입 후에 몸체로 추적될 수 있다.
본 발명의 방사선 불투과성 입자는 입자 제조 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 임의의 기술을 이용해서 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA로부터 제조될 수 있다.
예를 들면, 실시예 19는 나노침전 기술을 이용해서 MIB-PVA 47kDa(DS=49%) 및 TIB-PVA 13kDa(DS=53%)으로부터 상이한 크기의 나노 입자의 구성을 위한 수단을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 경우에서는 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예
반응은 254 nm 파장에서 UV 조명 하의 관찰 및 이동 상으로서 1/3 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 실리카 상에서 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링할 수 있다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 Brucker 300MHz 및 Brucker 400MHz spectrometer 상에 기록하였다. 화학적 이동은 ppm으로 나타냈다[1H-NMR에 있어서 δ=7.27(CDCl3), 2.50(DMSO-d6) 및 13C-NMR에 있어서 δ=77.1(CDCl3), 39.5(DMSO-d6) 참조].
치환도(DS)는 요오드-벤질에테르-PVA의 1H-NMR 스펙트럼의 NMR 선의 적분으로부터 계산하였다.
요오드 함량은 상세한 설명에서 설명한 것과 같이 치환도에 기초하여 계산하고, 성분 분석으로 확인하였다.
요오드-벤질에테르-PVA의 방사선 불투과성은 분말형 샘플 및 용액의 X-선 가시화 하에 평가하였다.
투과 IR 스펙트럼은 Nicolet 460 분광계 ESP에 기록하였다.
펠렛은 1㎎ 화합물 및 100㎎ KBr 분말을 압착하여 준비하였다.
용융점은 TA 기구인 Q200 상에 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 측정하였다.
PVA 13kDa은 중량-평균 몰 질량(Mw)이 13,000-23,000 달톤이며, 가수분해도가 87-89%인 폴리(비닐 알콜)이며, Sigma-Aldrich(등록상표) Co.에서 구입하였다.
PVA 47kDa은 중량-평균 몰 질량(Mw)이 47,000 달톤이며, 가수분해도가 98.0-98.8%이고, 20℃ H2O 중 4%에서 점도가 6 mPa.s인 폴리(비닐 알콜), 즉 Mowiol(등록상표) 6-98이며, Sigma-Aldrich(등록상표) Co.에서 구입하였다.
PVA 61kDa은 중량-평균 몰 질량(Mw)이 61,000 달톤이며, 가수분해도가 98.0-98.8%이고, 20℃ H2O 중 4%에서 점도가 10 mPa.s인 폴리(비닐 알콜), 즉 Mowiol(등록상표) 10-98이며, Sigma-Aldrich(등록상표) Co.에서 구입하였다.
PVA 125kDa은 중량-평균 몰 질량(M)이 12,500 달톤이며, 가수분해도가 98.0-98.8%이고, 20℃ H2O 중 4%에서 점도가 20 mPa.s인 폴리(비닐 알콜), 즉 Mowiol(등록상표) 20-98이며, Sigma-Aldrich(등록상표) Co.에서 구입하였다.
2,3,5-트리요오드벤조산은 Changzhou Dahua Imp. And Exp. Corp. Ltd.(중국)에서 구입하였다.
4-요오드벤질 브로마이드는 Sigma-Aldrich(등록상표) Co.에서 구입하였다.
다른 시약은 통상적인 공급자로부터 구입하였고, 다르게 지시하지 않는다면 일반적으로 인정된 것과 같이 사용하였다.
THF 및 CH2Cl2는 이들을 염기성 활성 알루미나, 즉 Al2O3에 통과시켜 건조하였다.
H2O는 탈염수를 의미한다.
제조예 1 - 2,3,5-트리요오드벤질 알콜 1의 합성
Figure 112012061469250-pct00004
BH3-테트라히드로푸란(75㎖, 75mmol) 용액(1M)을 반응기 내의 온도를 건식 질소 가스 흐름 하에 2℃ 미만으로 유지하는 건식 테트라히드로푸란(10㎖) 중의 2,3,5-트리요오드벤조산(5g, 10mmol) 용액에 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 15 분 동안 교반한 다음에 상온(18℃)에서 1 시간 교반하여 백색 침전물을 수득하였다. 다음에 냉각 용액 테트라히드로푸란/H2O 13:2(26㎖)를 초과 붕소의 가수분해를 위해 미정제 혼합물(반응기의 냉각 중에 모니터링된 온도)에 서서히 첨가하고, 상기 미정제 혼합물은 NaHCO3(~100㎖)의 냉각 용액으로 희석하여 중화하였다. 1 시간 교반 후에 백색 침전물이 나타났다. 고형물을 여과로 회수하고, H2O 및 냉각 무수 에탄올로 세척한다. 증발 후 미량의 에탄올을 제거하기 위해서 백색 고형물을 CH2Cl2 중에 용해한 다음에 증발시킨 후 진공 하에 건조하였다. 백색의 깨끗한 고형물 형태인 2,3,5-트리요오드벤질 알콜이 양적 수율(4.8g)로 수득되었다.
Mp: 156 - 159℃
IR: 3186, 2904, 1524, 1400, 1368, 1235, 1144, 1047, 997, 859, 719, 675 cm-1
1 H- NMR(DMSO-d6): 8.16(d, 1H, J=2.0Hz), 7.70(d, 1H, J=2.0Hz), 5.69(Is, 1H, OH), 4.34 (s, 2H, CH2)
13 C- NMR ( DMSO - d6 ): 69.83(CH2), 95.77(Cq), 109.84(Cq), 112.99(Cq), 134.56(CH), 144.13(Cq), 149.27(CH)
제조예 2 - 2,3,5-트리요오드벤질 메실레이트 2의 합성
Figure 112012061469250-pct00005
메실 클로라이드(0.6㎖, 8mmol)를 건식 질소 가스 흐름 하 0℃에서 디이소프로필에틸아민(1.4㎖, 8mmol)을 함유하는 건식 디클로로메탄(30㎖) 중 2,3,5-트리요오드벤질 알콜 1(1.94g, 4mmol)의 현탁물에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 15 분 동안 교반한 다음에 냉각 H2O(40㎖)를 첨가하였다. 수득된 수성 상을 디클로로메탄(10㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 H2O(8㎖)로 세척한 다음에 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 또한 연노란색 고형물은 냉각 메탄올(35㎖)로 세척하였다. 백색의 깨끗한 고형물 형태인 2,3,5-트리요오드벤질 메실레이트 1.894g이 84% 수율로 수득되었다.
Mp: 130 - 133℃
IR: 3026, 1525, 1342, 1330, 1176, 1168, 1008, 975, 862, 836 cm-1
1 H- NMR ( CDCl 3 ): 8.23(d, 1H, J=1.5Hz), 7.69(d, 1H, J=1.5Hz), 5.23(s, 2H, CH2), 3.11(s, 3H, Me)
13 C- NMR ( CDCl 3 ): 38.29(Me), 76.32(CH2), 94.72(Cq), 110.98(Cq), 112.29(Cq), 136.96(CH), 140.69(Cq), 147.48(CH)
제조예 3 - 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드 3의 합성
Figure 112012061469250-pct00006
포스포러스 트리브로마이드 용액(3.8㎖, 40mmol)을 건식 질소 가스 흐름 하 0℃에서 건식 테트라히드로푸란(50㎖) 중 2,3,5-트리요오드벤질 알콜 1(9.72g, 20mmol) 용액에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음에 상온(18℃)에서 20 분 동안 교반한 후 냉각 H2O/DCM(60/60㎖)를 첨가하였다. 수득된 수성 상은 디클로로메탄(2×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 NaHCO3aq(20㎖) 및 H2O(20㎖)로 세척한 다음에 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 백색 고형물은 또한 냉각 메탄올(45㎖)로 세척하였다. 백색의 깨끗한 고형물 형태인 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드 9.35g을 85% 수율로 수득하였다.
Mp: 120 - 121℃
IR: 710, 866, 980, 1157, 1212, 1398, 1515, 3026 cm-1
1 H- NMR ( DMSO - d6 ): 4.81(s, 2H, CH2), 7.95(d, 1H, J=2.1Hz), 8.18(d, 1H, J=2.1Hz)
13 C- NMR ( DMSO - d6 ): 42.33(CH2), 95.77(Cq), 113.95(Cq), 114.97(Cq), 137.69(CH), 144.87(Cq), 145.92(CH)
제조예 4 - 2,3,5-트리요오드벤질 클로라이드 4의 합성
Figure 112012061469250-pct00007
메실 클로라이드(4.24㎖, 56mmol)를 건식 질소 가스 흐름 하 0℃에서 리튬 클로라이드(4.24g, 100mmol) 및 디이소프로필에틸아민(11㎖, 64mmol)을 함유하는 건식 디클로로메탄(140㎖) 중에 2,3,5-트리요오드벤질 알콜 1(9.72g, 20mmol)의 현탁물에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5 시간 교반한 다음에 냉각 H2O(100㎖)를 첨가하였다. 수득 된 수성 상은 디클로로메탄(2×10㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 NaHCO3aq(20㎖) 및 H2O(20㎖)로 세척한 다음에 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 연노란색의 고형물은 또한 냉각 무수 에탄올(25㎖)로 세척하였다. 백색의 깨끗한 고형물 형태인 2,3,5-트리요오드벤질 클로라이드 9.05g이 90% 수율로 수득되었다.
Mp: 97-98℃
IR: 680, 731, 859, 867, 1007, 1133, 1267, 1371, 1439, 1520 cm-1
1 H- NMR ( DMSO - d6 ): 4.87(s, 2H, CH2), 7.92(d, 1H, J=1.9Hz), 8.21(d, 1H, J=1.9Hz)
13 C- NMR ( DMSO - d6 ): 53.58(CH2), 95.78(Cq), 113.89(Cq), 114.65(Cq), 137.74(CH), 144.48(Cq), 146.08(CH)
제조예 5:
2.3.5-트리- 요오드벤조에이트 - PVA 13 kDa 의 합성(TIB /에스터- PVA 13 kDa)
Figure 112012061469250-pct00008
그래프트화 반응은 "Elaboration of radiopaque iodinated nanoparticles for in situ control of local drug delivery" D. Mawad , H. Mouaziz , A. Penciu , H. Mehier, B. Fenet , H. Fessi , Y. Chevalier ; Biomaterials 2009, 30, 5667-5674에서 보고된 반응에서 개조하였다.
PVA 13kDa는 질소 가스 흐름 하에서 건식 NMP 중에 용해하고, NMP 중의 트리요오드벤조일 클로라이드 용액을 첨가하였다. 다음에 건식 피리딘 및 DMAP를 첨가하였다. 12 시간 후에 냉각수를 첨가하고, 침전된 페이스트 물질을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 정제 단계를 위해서 미정제 페이스트 물질을 NMP 중에 용해하고(농도: 22중량%), 냉각 에탄올을 첨가하였다. 침전된 페이스트 물질을 여과하고, NMP 스펙트럼으로 분석하였다. 1H NMR 스펙트럼으로 잔류 시약 및 미량의 용매가 없는 그래프트된 PVA를 알 수 있었다. 미량의 용매를 제거하기 위해서 그래프트된 PVA를 THF에 용해하고(농도: 30중량%), 냉각수를 첨가하였다. 침전된 페이스트 물질을 여과하고, 메탄올로 세척하며, 진공하에 건조하였다. 그래프트된 PVA는 갈색 고형물로서 수득되었다.
1 H- NMR ( DMSO - d6 ): 1.35-1.95 ppm(m, 5.81 au, CH2 PVA 사슬, 2(x+y)), 3.81 ppm(s, 2.09 au, CHb PVA 사슬, y), 4.21-4.67 ppm(m, 2.69 au, OH), 5.37(s, 0.78 au, CHa PVA 사슬, x), 7.71 ppm(s, 1.0 au, H 방향족, x), 8.34 ppm(s, 1.0 au, H 방향족, x)
NMP 스펙트럼을 근거로 TIB/에스터-PVA 13kDa를 34% DS로 수득하였다.
제조예 6
4-모노- 요오드벤조에이트 - PVA 47 kDa 의 합성(MIB /에스터- PVA 47 kDa)
Figure 112012061469250-pct00009
반응 조건은 제조예 5에서의 2,3,5-트리-요오드벤조에이트-PVA 13kDa에 사용한 것과 동일했다. PVA를 NMP 중에 용해하고, 4-모노-요오드벤조일 클로라이드 용액을 첨가하였다. 다음에 건식 피리딘 및 DMAP를 첨가하였다. 6 시간 후에 냉각수를 첨가하고, 페이스트 물질을 침전시키고, 여과하며, 메탄올로 세척하였다. 정제 단계를 위해서 미정제 페이스트 물질을 NMP 중에 용해하고(농도: 14중량%)(혼합물은 노란색이지만, 불투명하며, 모든 입자가 용해되어 있음), NaHCO3 용액 100㎖를 첨가하였다. 고형물을 침전시키고, 여과하며, 메탄올로 세척하였다. 상기 단계는 모노요오드벤조일 클로라이드가 제거될 때까지 반복하였다. 다음에 고형물을 NMP 중에 용해하고(농도: 19중량%), 냉각수를 첨가하였다. 고형물을 침전시키고, 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 고형물을 1H-NMR로 분석하였다.
1 H NMR ( DMSO - d6 ): 1.05-2.4 ppm(m, 5.49 au, CH2 PVA 사슬, 2(x+y)), 3.81 ppm(s, 1.28 au, CHb PVA 사슬, y), 4.21-4.67 ppm(m, 0.77 au, OH), 5.37 ppm(s, 1.0 au, CHa PVA 사슬, x), 7.10-7.90 ppm(m, 4.35 au, H 방향족, 4x)
NMR 스펙트럼을 근거로 MIB/에스터-PVA 47kDa을 40% DS로 수득하였다.
실시예 1
본 발명의 폴리(비닐 알콜)의 2,3,4- 트리요오드벤질 에테르를 제조하기 위한 PVA로의 2,3,5- 트리요오드벤질 브로마이드의 그래프트화(TIB-PVA 13kDA)
Figure 112012061469250-pct00010
PVA 13kDa(6mmol) 294㎎을 질소 가스 흐름 하에 건식 NMP 20㎖ 중에 용해하였다(PVA 농도: 0.3M). 반응 혼합물을 130℃에서 5 분 동안 교반하고; 이후에 온도를 50℃로 감소시켰다. 4.94g의 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드 3(9mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 다음에, 분쇄 및 건조된 NaOH(12mmol) 480㎎을 10 분 동안 첨가하였다. 5 시간 후에 혼합물을 상온으로 냉각하고, 냉각수 20㎖를 교반 하에 첨가하였다. 고형 침전물이 나타났고, 이를 여과하고, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다. 3.15g의 미정제 고형물이 수득되었고, 미정제 생성물이 56%의 비-그래프트된 트리요오드벤질브로마이드 및 30%의 그래프트된 PVA를 함유한 것을 확인하기 위해 1H-NMR로 분석하였다. 그래프트된 PVA를 분리하기 위해서, 미정제 고형물을 NMP 중에 용해하고(농도: 7중량%), 동일한 부피의 냉각 메탄올을 첨가하였다. 페이스트 물질을 침전시키고, 여과하며, 메탄올로 세척하고, 1H NMR로 분석하였다. 그래프트된 PVA의 순도는 86%였다. 이러한 페이스트 물질을 NMP 중에 용해하고(농도: 17중량%), 동일한 부피의 냉각 메탄올을 첨가하였다. 페이스트 물질을 침전시키고, 여과하고, 메탄올로 세척하며, 1H NMR로 분석하였다. 그래프트된 PVA의 순도는 97%였다. 순도 100%를 얻기 위해서, 페이스트 물질을 NMP 중에 용해하고(농도: 17중량%), 동일한 부피의 냉각수를 첨가하였다. 고형 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 전체 수율 19%의 NMR로 분석한 바와 같이 100% 순도의 베이지색 고형물 형태의 그래프트된 PVA를 수득하였다.
그래프트된 PVA 중에 함유되어 있는 잔류 미량의 NMP를 제거하기 위해서, 그래프트된 PVA를 THF 중에 용해하고(농도: 13중량%), 냉각수를 첨가하였다. 그래프트된 PVA(TIB-PVA 13kDa)를 침전시키고, 1H-NMR로 분석하였다.
1H-NMR 스펙트럼을 도 1에 나타냈으며, 그래프트된 PVA 중에 미량의 THF가 있는 것으로 나타났다.
1 H- NMR ( DMSO - d6 ): 1.51-1.85(m, 3.8 au, CH2 PVA 사슬 (2(x+y)), 3.4-4.05(m, 1.5 au, CH PVA 사슬 (x+y)), 4.16-4.52(m, 2.4 au, CH2 벤질 및 잔류 OH (2x+y)), 7.60(s, 1.0 au, H 방향족 (x)), 8.04(s, 1.0 au, H 방향족 (x))
치환도(DS)는 NMR 선의 적분으로 계산한 NMR 스펙트럼 피크 하의 면적으로부터 측정하였다. PVA 사슬의 CH2의 영역에 대한 방향족 선의 영역의 비율이 x/2(x+y)=DS/2이다. 따라서, DS는 0.54이다(즉 DS=54%).
상기 DS로부터 계산한 것으로서 예상된 요오드 함량은 69%이며, 성분 분석으로 확인된 요오드 함량은 64%였다.
실시예 2
본 발명의 폴리(비닐 알콜)의 4- 모노요오드벤질 에테르를 제조하기 위한 PVA 로의 4- 모노요오드벤질 브로마이드의 그래프트화(MIB-PVA 13kDa)
Figure 112012061469250-pct00011
589㎎의 PVA 13kDa(12mmol)을 질소 가스 흐름 하에 40㎖ 건식 NMP 중에 용해하였다. 반응 혼합물은 130℃에서 5 분 동안 교반하고; 다음에 온도를 50℃로 감소시켰다. 5.3g의 4-요오드벤질 브로마이드(18mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 다음에, 960㎎의 분쇄된 건식 NaOH(24mmol)를 10 분 동안 첨가하였다. 4 시간 후에 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 40㎖ 냉각수를 교반 하에 첨가하였다. 페이스트 물질이 나타났고, 여과하고, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다. 3.9g의 미정제 페이스트 물질을 수득하였으며, 1H NMR로 분석하여 페이스트 물질이 44%의 비-그래프트된 4-요오드벤질 브로마이드 및 56%의 그래프트된 PVA를 함유하는 것을 확인하였다. 그래프트된 PVA를 분리하기 위해서, 상기 페이스트 물질을 DMF 중에 용해하고(농도: 50중량%), 2 부피의 냉각 메탄올을 첨가하였다. 페이스트 물질을 침전시키고, 여과하고, 메탄올로 세척하며, 1H-NMR로 분석하였다. 그래프트된 PVA의 순도는 80%였다. 상기 페이스트 물질을 THF 중에 용해하고(농도: 50중량%), 3 부피의 냉각 메탄올을 첨가하였다. 페이스트 물질을 침전시키고, 여과하고, 메탄올로 세척하며, 1H NMR로 분석하였다. 그래프트된 PVA의 순도는 95%였다. 페이스트 물질을 THF 중에 용해하고(농도: 28중량%), 2 부피의 냉각 메탄올을 첨가하였다. 페이스트 물질이 나타났고, 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 순도는 98%였다. 100% 순도를 얻기 위해서, 그래프트된 PVA를 THF 중에 용해하고(농도: 29 중량%), 3 부피의 냉각수를 첨가하였다. 페이스트 물질이 나타났고, 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 건조 후에 그래프트된 PVA(MIB-PVA 13kDa)가 전체 수율 24%로 주황색 고형물 형태로 수득되었다. MIB-PVA 13kDa의 1H NMR 스펙트럼은 도 2에 나타냈다.
1 H- NMR ( DMSO - d6 ): 1.34-1.90(m, 3.8 au, CH2 PVA 사슬(2(x+y)), 3.58-3.78(m, 1.5 au, CH PVA 사슬 (x+y)), 4.23-4.48(m, 2.4 au, CH2 벤질 및 잔류 OH (2x+y)), 7.00(s, 2.0 au, H 방향족 (2x)), 7.54(s, 2.0, H 방향족 (2x))
치환도(DS)는 NMR 선의 적분으로 계산한 NMR 스펙트럼 피크 아래의 면적으로부터 측정하였다. PVA 사슬의 CH2의 영역에 대한 방향족 선의 영역의 비율이 2x/2(x+y)=DS이다. 따라서, DS는 0.56이다(즉 DS=56%).
상기 DS로부터 계산한 것으로서 예상된 요오드 함량은 43%이며, 성분 분석으로 확인된 요오드 함량은 43%였다.
실시예 3
침전 시험
실시예 1에서 수득 된 TIB-PVA 13kDa를 농도 10%w/w 및 33%w/w의 NMP 중에 용해하고, 이러한 2개의 주입 가능한 조성물을 직경이 0.8mm인 바늘이 있는 주사기를 사용해서 물에 침전시켰다. 수득 된 결과는 도 3a 및 도 3b에 나타냈다.
도 3a에 나타낸 바와 같이, NMP 중에 용해된 TIB-PVA 13kDa 10%w/w를 함유하는 주입 가능한 조성물은 점착성 덩어리로서 침전되지 않으므로 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물로서 적당하지 않다.
그러나, 도 3b에 나타낸 바와 같이 NMP 중에 용해된 TIB-PVA 13kDa 33%를 함유하는 주입 가능한 조성물은 점착성 덩어리로서 침전되므로, 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물로서 적당하다.
또한 실시예 2에서 수득 된 MIB-PVA 13kDa을 33%w/w 농도의 DMSO 중에 용해시켜 이러한 주입 가능한 조성물을 0.9mm 바늘이 있는 1㎖ 주사기를 사용해서 물에 침전시켰다.
도 4에 나타낸 바와 같이, DMSO 중에 용해된 33%w/w의 MIB-PVA를 함유하는 주입 가능한 조성물은 점착성 덩어리로서 침전되므로 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물로서 적당하다.
추가적인 실험으로 NMP 중에 용해된 TIB-PVA 13kDa 또는 DMSO 중에 용해된 MIB-PVA 13kDa를 함유하는 모든 조성물은 20%(w/w) 이상의 농도에 대해 점착성 덩어리로서 침전된다는 것을 확인했다.
실시예 4
색전화 조성물 및 점도
점도는 색전화에 있어서 주입 가능한 조성물 중 요오드-벤질에테르-PVA의 농도 선택에 중요한 변수이므로, 하기 실험을 실행하였다.
실시예 2에서 수득된 MIB-PVA 13kDa을 20 내지 50%w/w로 다양한 농도의 DMSO 중에 용해하고, 용액의 점도를 측정하였다.
실시예 1에서 수득된 TIB-PVA 13kDa를 20 내지 50%w/w로 다양한 농도의 NMP중에 용해하고, 용액의 점도를 측정하였다.
점도는 콘-플레이트 레오미터(Malvern Instruments에서 구입한 Bohlin CV0120)를 사용해서 25℃ 온도에서 측정했다.
도 5는 특정 용매 중에서 PVA 13kDa으로부터 수득 된 요오드-벤질에테르-PVA의 농도를 증가시키는 경우의 점도의 증가를 보여준다.
따라서, 도 5는 색전화 조성물의 점도를 요오드-벤질에테르-PVA 농도, 요오드-벤질에테르-PVA 타입 및 용매 특성에 의해 잘 맞도록 해서 작은 모세관의 색전화에 적당한 낮은 점도(ca 50 mPa.s)뿐만 아니라 동맥류 색전화에 필요한 높은 점도(ca 500 mPa.s)를 수득할 수 있다는 것을 보여준다.
비교를 위한 시판되는 색전화 조성물인 Onyx(상표명) 34는 55 mPa.s의 점도를 갖는다.
실시예 5
색전화 조성물의 방사선 불투과성
NMP 중 33%w/w 농도의 실시예 1에서 수득된 TIB-PVA 13kDa 및 실시예 2에서 수득된 MIB-PVA 13kDa 용액을 방사선 투과성의 1㎖ 에펜도르프에 부었다. X-선 흡수는 50kV 및 200uA 하에서 0.5mm 알루미늄 윈도우를 사용해서 컴퓨터 단층 촬영 스캔(벨기에 소재 Skyscan의 Skyscan 1076, CT-스캔) 상에서 측정했다. 180 도 단층 사진을 수득하고, 재구성하였으며(벨기에 소재 Skyscan의 Nrecon 1.5.1.4), 픽셀 회색도는 전체 색전 이미지(imageJ program, NIH) 상에서 평균했다. 하운스필드 단위(HU)로의 보정을 위해서, 물(HU=0) 및 공기(HU=-1000)를 사용하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이, NMP 중의 실시예 1의 TIB-PVA 13kDa의 33%w/w를 함유하는 조성물의 방사선 불투과성은 20% 방사선 불투과성 탄탈룸을 함유하는 시판되는 액체 색전화 조성물[Onyx(상표명) 34 및 Onyx(상표명) 18]의 것과 비교 가능하다.
그러나, NMP 중의 실시예 2의 MIB-PVA 13kDa 33%w/w를 함유하는 색전화 조성물은 이의 낮은 요오드 함량에서 예상한 것과 같이 낮은 방사선 불투과성을 나타낸다.
주목할 것은 수분 이상 동안 정지해 있다면 Onyx(상표명) 중의 탄탈룸이 침전하여 높은 이질의 방사선 불투과성을 야기한다.
이러한 결과로부터, NMP 중의 폴리(비닐 알콜)의 55%w/w 4-모노요오드벤질 에테르를 함유하는 조성물은 Onyx(상표명) 조성물과 비교할 만한 방사선 불투과성을 가질 수 있다는 것이 예상된다.
실시예 6
동맥류 모델의 색전화
본 발명의 2개의 주입 가능한 색전화 조성물 및 시판되는 조성물 Onyx(상표명) 34로 동맥류 모델을 채우는 이들의 능력을 시험했다. 본 발명자들은 모델로서 유리 튜브에 부착된 10 mm-직경의 구를 사용하였다. 이러한 모델에 혈류를 모방하기 위해 30 cm/s 흐름 속도 하에 회전 펌프를 사용해서 식염수가 흐르도록 했다. 주입 가능한 색전화 조성물은 22G 바늘로 동맥류 모델에 주입하였다.
도 7a는 NMP 중에 실시예 1에서 수득 된 TIB-PVA 13kDa 33%w/w를 함유하는 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물(A)로의 동맥류 모델의 색전화를 보여준다.
도 7b는 NMP 중에 실시예 2에서 수득 된 MIB-PVA 13kDa 33%w/w를 함유하는 본 발명의 주입 가능한 색전화 조성물(B)로의 동맥류 모델의 색전화를 보여준다.
도 7c는 시판되는 색전화 조성물인 Onyx(상표명) 34로의 동맥류 모델의 색전화를 보여준다.
상기 도 7a, 7b 및 7c에서는 시판되는 주입 가능한 색전화 조성물인 Onyx(상표명) 34(C)와 비교하는 방식으로 조밀한 덩어리로 구를 완전하게 채우는 본질적인 방사선 불투과성 주입 가능한 색전화 조성물(A, B)의 능력을 명확하게 보여준다.
모든 주입 가능한 색전화 조성물 A, B 및 C에 있어서, 점착성 덩어리는 3 분 내에 흐름 하에 형성된다.
실시예 7
PVA 13 kDa 로부터의 2,3,5-트리- 요오드벤질에테르 - PVA 의 합성(TIB - PVA 13 kDa)
447㎎의 PVA 13kDa(9mmol, 1eq)을 질소 가스 흐름 하에 건식 NMP 30㎖ 중에 용해하였다(PVA의 농도: 0.3M). 반응 혼합물을 130℃에서 5 분 동안 교반하고; 다음에 온도를 50℃로 감소시켰다. 727㎎의 분쇄 및 건식 NaOH(18mmol, 2eq)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 다음에, 5g의 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드(9mmol, 1eq)를 첨가하였다. 30 분 후에, 혼합물을 상온으로 냉각하고, 냉각수 30㎖를 교반 하에 첨가하였다. 나타난 고형 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 종래의 정제 단계 후에 26%의 잔류 NMP를 함유하는 800㎎의 TIB - PVA 13kDa를 수득하였다(NMP 208㎎ 및 TIB - PVA 13 kDa 592㎎을 나타냄).
1 H- NMR ( DMSO - d6 ): 1.35-1.76 ppm(m, 3.74 au, CH2 PVA 사슬 (2(x+y)), 1.9 ppm(q, 4.65 au, CH2)*, 2.1 ppm(t, 3.82 au, CH2)*, 2.6 ppm(s, 5.63 au, CH3)* 3.6-4.0 ppm(m, 1.79 au, CH PVA 사슬 (x+y)), 4.1-4.6 ppm(m, 2.71 au, CH2 벤질 및 잔류 OH (2x+y)), 7.6 ppm(s, 1.04 au, H 방향족 (x)), 8.06 ppm(s, 1.0 au, H 방향족 (x))
* 잔류 NMP
실시예 1의 방법에 따라 NMR 선으로부터 계산된 DS는 53%였다.
실시예 8
PVA 47 kDa 으로부터의 2,3,5-트리- 요오드벤질에테르 - PVA 의 합성(TIB - PVA 47 kDa)
PVA 47kDa으로 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드를 그래프트하기 위해서 실시예 7에서와 동일한 합성 방법을 사용하였다. 종래의 정제 단계 후에 잔류 NMP를 포함하는 TIB - PVA 47 kDa이 수득되었다.
1 H NMR ( DMSO - d6 ): 1.35-1.76 ppm(m, 3.42 au, CH2 PVA 사슬 (2(x+y)), 2.1 ppm(t, 3.07 au, CH2)*, 3.6-4.0 ppm(m, 1.81 au, CH PVA 사슬 (x+y)), 4.1-4.6 ppm(m, 2.72 au, CH2 벤질 및 잔류 OH (2x+y)), 7.59 ppm(s, 1.0 au, H 방향족 (x)), 8.04 ppm(s, 1.0 au, H 방향족 (x))
* 잔류 NMP
실시예 1의 방법에 따라 NMR 선으로부터 계산된 DS는 58%였다.
실시예 9
PVA 61 kDa 으로부터의 2,3,5-트리- 요오드벤질에테르 - PVA 의 합성(TIB - PVA 61 kDa)
PVA 61kDa으로 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드를 그래프트하기 위해서 실시예 7에서와 동일한 합성 방법을 사용하였다. 종래의 정제 단계 후에 잔류 NMP를 포함하는 TIB - PVA 61 kDa이 수득되었다.
1 H NMR ( DMSO - d6 ): 1.35-1.76 ppm(m, 4.33 au, CH2 PVA 사슬 (2(x+y)), 2.1 ppm(t, 6.36 au, CH2)*, 3.6-4.0 ppm(m, 2.23 au, CH PVA 사슬 (x+y)), 4.1-4.6 ppm(m, 2.97 au, CH2 벤질 및 잔류 OH (2x+y)), 7.59 ppm(s, 1.0 au, H 방향족 (x)), 8.05 ppm(s, 1.0 au, H 방향족 (x))
* 잔류 NMP
실시예 1의 방법에 따라 NMR 선으로부터 계산된 DS는 46%였다.
실시예 10
PVA 13 kDa 으로부터의 4-모노- 요오드벤질에테르 - PVA 의 합성(MIB - PVA 13 kDa)
825㎎의 PVA 13kDa을 130℃의 질소 흐름 하에 건식 NMP 55㎖ 중에 용해하였다. 다음에 온도를 50℃로 감소시키고, 5g의 4-모노요오드벤질 브로마이드를 첨가하였다. 10 분 후에 1.35g의 건조형 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 5 시간 후에 냉각수를 첨가하자 페이스트 물질이 나타났다. 끈적한 페이스트는 여과할 수 없다. 상기 물질이 플라스크 벽에 부딪히므로 물은 쉽게 제거되었다. 물을 따라 부은 후에 페이스트 잔류물은 메탄올로 세척하고, 건조하였다. 종래의 정제 단계 후에 잔류 NMP를 포함하는 MIB - PVA 13 kDa이 수득되었다.
1 H- NMR ( DMSO - d6 ): 1.35-1.76 ppm(m, 2.9 au, CH2 PVA 사슬 (2(x+y)), 1.9 ppm(q, 1.02 au, CH2)*, 2.1 ppm(t, 1 au, CH2)*, 2.7 ppm(s, 1.5 au, CH3)*, 3.6-3.79 ppm(m, 1.6 au, CH PVA 사슬 (x+y)), 4.38-4.48 ppm(m, 2.6 au, CH2 벤질 및 잔류 OH (2x+y)), 7.03 ppm(s, 2.0 au, H 방향족 (2x)), 7.55 ppm(s, 2.0 au, H 방향족 (2x))
* 잔류 NMP
실시예 2의 방법에 따라 NMR 선으로부터 계산된 DS는 69%였다.
실시예 11
PVA 47 kDa 으로부터의 4-모노- 요오드벤질에테르 - PVA 의 합성(MIB - PVA 47 kDa)
PVA 47kDa으로 4-모노요오드벤질 브로마이드를 그래프트하기 위해서 실시예 10과 동일한 합성 방법을 사용하였다. 종래의 정제 단계 후에 잔류 NMP를 포함하는 MIB - PVA 47 kDa을 수득하였다.
1 H NMR ( DMSO - d6 ): 1.35-1.76 ppm(m, 4.1 au, CH2 PVA 사슬 (2(x+y)), 1.9 ppm(q, 0.9 au, CH2)*, 2.1 ppm(t, 0.9 au, CH2)*, 2.7 ppm(s, 1.3 au, CH3)*, 3.3 ppm(t, 0.98 au, CH2)*, 3.6-3.79 ppm(m, 1.9 au, CH PVA 사슬 (x+y)), 4.38-4.48 ppm(m, 2.9 au, CH2 벤질 및 잔류 OH (2x+y)), 7.03 ppm(s, 2.0 au, H 방향족 (2x)), 7.55 ppm(s, 2.0 au, H 방향족 (2x))
* 잔류 NMP
실시예 2의 방법에 따라 NMR 선으로부터 계산된 DS는 49%였다.
실시예 12
PVA 61 kDa 으로부터의 4-모노- 요오드벤질에테르 - PVA 의 합성(MIB - PVA 61 kDa)
PVA 61kDa으로 4-모노요오드벤질 브로마이드를 그래프트하기 위해서 실시예 10과 동일한 합성 방법을 사용하였다. 종래의 정제 단계 후에 잔류 NMP를 포함하는 MIB - PVA 61 kDa을 수득하였다.
1 H- NMR ( DMSO - d6 ): 1.35-1.76 ppm(m, 3.9 au, CH2 PVA 사슬 (2(x+y)), 1.9 ppm(q, 2.4 au, CH2)*, 2.1 ppm(t, 2.2 au, CH2)*, 2.7 ppm(s, 3.3 au, CH3)*, 3.6-3.79 ppm(m, 1.4 au, CH PVA 사슬 (x+y)), 4.38-4.48 ppm(m, 2.7 au, CH2 벤질 및 잔류 OH (2x+y)), 7.00 ppm(s, 1.9 au, H 방향족 (2x)), 7.54 ppm(s, 2.0 au, H 방향족 (2x))
* 잔류 NMP
실시예 2의 방법에 따라 NMR 선으로부터 계산된 DS는 51%였다.
실시예 13
혼합된 그래프트된 단위의 폴리머를 제조하기 위한 PVA 47 kDa 상에서의 4- 모노요오드벤질 브로마이드 및 2,3,5- 트리요오드벤질 브로마이드의 그래프트화(4- 모노요오드벤질 -에테르)(2,3,5- 트리요오드벤질에테르 )- PVA 47 kDa (MTIB - PVA 47 kDa)
합성은 N2-대기 하에서 열-건조 3-목 플라스크에서 수행하였다. 폴리(비닐 알콜)(MW=47,000, 모노머-단위 80mmol, 3.52g)을 반응 플라스크에 넣고 다음에 N2-진공 퍼지를 2회 실시하였다. 무수 NMP(280㎖)를 밀봉 병에서 캐뉼라를 사용해서 반응 플라스크로 옮겼다. 혼합물은 모든 폴리머를 용해하기 위해서 130℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이후에 혼합물은 50℃에서 냉각 및 교반하였다. 펠렛에서 미세한 분말로 새로 분쇄한 NaOH(2 eq., 160mmol, 6.4g)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 50℃에서 교반하여 용액의 색상을 노랑색에서 갈색으로 변경하였다. 스파출라로 비이커 중에서 두 개의 고형물을 혼합하여 수득된 4-요오드벤질 브로마이드(0.5eq., 40mmol, 11.9g) 및 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드(0.5eq., 40mmol, 22.0g)의 혼합물을 한꺼번에 분말로서 첨가하였다. 상기로 인해서 색상이 갈색에서 다시 노랑색으로 신속하게 변경되었다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후에 폴리머는 백색 고형물 파편이 용해되는 잘 교반한 부피의 순수(demi-water)(2.8ℓ)에 용액을 적하 첨가하여 침전시켰다. 다음에 혼합물은 P1-유리필터 상에서 여과하고, 백색 미정제 물질을 또 다른 500㎖의 순수로 세척한 이후에 500㎖의 아세톤으로 2회 세척하였다. 미정제 생성물은 진공 하에 밤새 건조시키고, THF(200㎖) 중에 재용해하였다. 다음에 폴리머는 비-용매로서 톨루엔을 사용해 침전을 통해 정제하였다. 잘 교반한 부피의 톨루엔(2ℓ)에 적하하여 THF-용액을 옮김으로써 P4-유리필터 상에서 여과한 백색 우윳빛 혼합물을 수득하였다. 다음에 백색 고형 물질을 500㎖ 아세톤으로 세척하고, 100℃의 진공 하(~10-2mbar)에서 밤새 건조시켜 밝은 갈색의 고형 물질로서 11.5g의 생성물을 제공하였다.
DS는 도 8에서 나타낸 소량의 물을 포함하는 DMSO-d6 중에 기록된 1H-NMR 스펙트럼으로부터 계산한다. 신호의 최대치의 화학적 이동을 갖는 하기 넓은 신호가 확인된다:
1. S1 δ8.0 - 8.1 ppm CH(TIB-페닐, 파라 위치)
2. S2 δ7.5 - 7.6 ppm CH(TIB-페닐, 오르토 위치)
3. S2 δ7.5 - 7.6 ppm 2×CH(MIB-페닐, 메타 위치)
4. S3 δ6.9 - 7.0 ppm 2×H(MIB-페닐, 오르토 위치)
5. S4 δ4.3 - 4.4 ppm CH2(TIB-벤질)
6. S4 δ4.3 - 4.4 ppm CH2(MIB-벤질)
7. S4 δ4.3 - 4.4 ppm OH(백본 PVA)
8. S5 δ3.7 - 3.8 ppm CH(백본 PVA)
9. S6 δ3.3 - 3.4 ppm H2O(미량의 물)
10. S7 δ2.4 - 2.5 ppm CHD2 (DMSO-d6)
11. S8 δ1.4 - 2.6 ppm CH2(백본 PVA)
MIB 및 TIB 각각의 치환도(DS)(각각 DS MIB 및 DS TIB)는 하기와 같이 계산된다:
DSMIB = S3/S8
DSTIB = 2S1/S8 δ
전체 치환도는 DS = DSMIB + DSTIB이다.
NMR 데이터로부터 계산된 DS는 DSMIB = 0.3(30%) 및 DSTIB = 0.3(30 %)이다.
%I는 하기로 나타낸다:
Figure 112012061469250-pct00012
[상기 식에서,
n 1: 요오드벤질 단위 #1의 방향족 고리 상의 요오드 원자 수
n 2: 요오드벤질 단위 #2의 방향족 고리 상의 요오드 원자 수
M 그래프트형 -1 요오드벤질 단위 #1의 몰 질량
M 그래프트형 -2 요오드벤질 단위 #2의 몰 질량
P 요오드벤질 단위 #1의 몰 분획; p=DS1/(DS1+DS2)]
MTIB -47 kDa PVA의 NMR 선으로부터 계산된 DS는 60%였다.
MTIB -47 kDa PVA의 DS로부터 계산된 %I는 62%였다.
실시예 14
히드로겔 모델을 사용한 본 발명에 따른 다양한 방사선 불투과성 폴리머 또는 폴리머 제제의 혼련물의 색전화 능력
4-모노-요오드벤질-PVA(MIB) 및 2,3,5-트리-요오드벤질-PVA(TIB) 용액을 근거로 하는 본 발명의 색전화 제제는 다양한 몰 질량의 PVA(약자로 13kDa PVA, 47kDa PVA, 61kDa PVA 및 125kDa PVA인 13,000-23,000, 47,000, 61,000 및 125,000 g/mol)로부터 합성하였다.
상기 용액은 33%w/w 최종 농도에서 NMP 중에 각 폴리머를 용해하여 제조하였다(다른 경우에는 언급되어 있음).
또한, 다양한 비율(중량%의 MIB-PVA:TIB-PVA 25:75, 40:60, 50:50, 60:40, 75:25)의 MIB-PVA 47kDa 및 TIB-PVA 47kDa의 혼합물도 또한 평가하였다.
상기 실시예에서 사용하는 본 발명의 요오드-벤질에테르-PVA의 치환도(DS)는 MIB-PVA 47kDa에 있어서는 53%, TIB-PVA 47kDa에 있어서는 58%, MIB-PVA 61kDa에 있어서는 67%, TIB-PVA 61kDa에 있어서는 58% 및 TIB-PVA 125kDa에 있어서는 61%였다.
90℃에서의 가열은 용해를 촉진시키기 위해 사용하였다. 액체 색전화 제제는 폴리비닐 알콜로 이루어진 히드로겔 모델에서 시험하였다(도 9a 및 도 9b 참조). 히드로겔의 3 mm-직경 구멍에는 모세 혈액 흐름을 모방하기 위해서 펌프를 사용해서 식염수 흐름(10㎖/분)을 공급하였다. 카테터를 삽입하고, 흐름 다이버터(flow diverter)는 색전화 시에 압력 증강을 제한한다.
각 색전의 ca 0.1㎖를 주입하면 원통-모양 폴리머 플러그가 형성되어 모세관 장애물이 형성될 수 있다.
도 9a 및 도 9b는 NMP 중 30% 및 35% 농도의 TIB-PVA 47kDa를 함유하는 본 발명의 제제로 수득되는 통상적인 플러그를 보여준다.
가장 높은 폴리머 농도에서 증가된 방사선 불투과성뿐만 아니라 상기 특정의 설정에서의 색전화 능력이 약간 더 좋게 나타났다.
뒤로의 역류의 경우 1 내지 3 분 동안 주입을 정지하면 색전화가 말단에 연속되는 것이 일반적이다.
카테터는 용이하게 제거할 수 있는 것이 일반적이며, 즉 본 발명의 MIB-PVA 및 TIB-PVA는 카테터에 거의 부착되지 않는다는 것을 확인하였다.
TIB-PVA 47kDa, TIB-PVA 61kDa 및 TIB-PVA 125kDa는 낮은 용해 점도를 나타내는 낮은 몰 질량의 폴리머가 작은 혈관 구조의 색전화에 바람직할 수 있지만 유사한 방식으로 히드로겔 모세관 모델을 색전화할 수 있다. MIB-PVA 47kDa 및 MIB-PVA 61kDa는 비록 TIB-PVA보다 느린 침전을 보이지만 히드로겔 모세관을 유사하게 색전화할 수 있다.
다양한 비율의 MIB-PVA 및 TIB-PVA의 혼합물은 또한 이들의 침전 후 모세관을 전부 막을 수도 있다.
더 단단하지만 보다 부서지기 쉬운 침전 형태뿐만 아니라 TIB-PVA 함량이 증가할수록 점점 더 빠른 침전이 관찰되었다.
이러한 결과로 제제의 전체 군은 MIB-PVA 및 TIB-PVA를 사용하여 수득할 수 있으며, 이들의 특성은 폴리머 몰 질량, 농도 및 MIB-PVA/TIB-PVA 비율을 조정하여 맞출 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 15
혼합형 모노-요오드 및 트리- 요오드벤질기로 그래프트된 PVA 폴리머의 색전화 능력
MTIB-PVA 47kDa는 MIB:TIB 38:62중량% 비율에 상응하는, 합성을 위한 4-모노-요오드벤질 브로마이드 및 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드의 동일한 몰 비율을 사용해서 실시예 13으로부터 수득하였다. PVA 47kDa 개시 물질은 DS=60%로 치환할 수 있다. 액체 색전 제제는 NMP 중에 MTIB-PVA 47kDa을 33%w/w 최종 농도로 용해하여 제조하였다. 90℃에서의 가열은 용해를 촉진하기 위해 이용하였다. 액체 제제를 이전 실시예 14에서 나타낸 것과 같은 폴리비닐 알콜로 제조한 히드로겔 모델로 시험하였다. ca 0.1㎖ 주입 시 NMP 중의 폴리머 용액은 히드로겔 모세관의 루멘을 색전화할 수 있다. 폴리머 플러그가 형성되어 방해 및 흐름 정지를 야기할 수 있다. 상기 카테터는 쉽게 제거할 수 있다. 이러한 결과로 제제의 전체 군은 MTIB-PVA 폴리머를 사용해서 수득하여 이들의 특성을 폴리머 몰 질량, 농도 및 4-모노-요오드벤질 브로마이드 및 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드의 몰 비율을 조정하여 맞출 수 있음을 알 수 있다.
실시예 16
제어 국소 고열을 위한 SPION -함유 실리카 비드가 첨가된 색전화 조성물의 제자리 형성
DS 56%의 MIB-PVA 47kDa 용액을 NMP 중의 33%w/w에 용해하였다. 초상자성 철 산화물 나노입자(Degussa MagSilica 50-80)가 로딩된 실리카 비드를 20%w/V 농도에서 상기 용액에 첨가하였다. 수득된 점착성 액체를 21G 바늘로 주입하여 3 분 내에 반-고형물의 부드러운 갈색 폴리머 볼을 형성하였다(도 11a 및 도 11b 참조). 3-mm 직경의 곧은 용기의 히드로겔 모델(실시예 14와 유사함)에 주입하여 자연적 관 색전화를 모방하는 10㎖/분 흐름을 정지시키는 제제의 능력을 알 수 있다.
페이스트를 6 mm 직경의 작은 원통에 침전시켰다. 이러한 임플란트를 상온에서 단열 열량계로 삽입하고, 5 분 동안 9 mT, 141 kHz(Huttinger TIG-2.5/300)의 교번 자계를 따르도록 한다. 광학 프로브에 의해 기록된 온도는 도 12에서 나타낸 것과 같이 DT=+16.6℃의 플래토 온도 증가로의 신속한 증가 균일화를 나타낸다.
16℃/분의 신속한 증가는 철 산화물의 5.1W/g의 분말 소실과 일치한다. 이러한 온도 증가는 주위 조직의 열소작 요법(thermoablation)을 생체 내에서 이끌 것으로 기대된다.
실시예 17
침전 방사선 불투과성 폴리머 덩어리로부터의 항암 제제의 로딩 및 방출
독소루비신 히드로클로라이드를 N-메틸 피롤리돈(25㎎/㎖, NMP) 중에 용해하였다. DS 58%의 TIB-PVA 47kDa을 33%w/w 최종 농도로 첨가하였다. 용액을 6-mm 직경 플러그(각 ca 0.3g)를 제조하기 위해 원통형 알기네이트 몰드로 주입하였다. 독소루비신-로딩 샘플을 교반 하에 37℃에서 100㎖ 식염수 중에서 배양하였다. 독소루비신은 479nm 파장에서 상등액의 광학 흡수를 측정하여 정량하였다. 도 13은 3일 동안의 항암 제제의 수득 된 점차적 방출을 보여준다.
실시예 18
방사선 불투과성 폴리머 용액으로의 의료 기기의 코팅
방사선 불투과성 코팅을 디핑 및 용매 증발에 의해 카테터 끝 상에 침착시켰다. 요약하면, 58% DS의 TBI-PVA 47kDa을 최종 농도 33%w/w로 40℃의 NMP 중에 용해하였다. 카테터(Cordis Envoy GC) 끝을 5 초 동안 방사선 불투과성 폴리머 용액에 담그고, 빼내어, 상온에서 건조하여 카테터를 축 회전 하에 유지하여 평평한 코팅을 수득한다. TIB-PVA 47kDa로 코팅된 끝은 도 14a 및 도 14b에 도시된다. 방사선 불투과성 및 카테터 폴리머는 용매 증발로 함께 결합되어 있다. 다른 용매, 예컨대 DMSO를 평가하여 유사한 방사선 불투과성 코팅을 유도하였다.
실시예 19
나노침전에 의한 본 발명의 방사선 불투과성 요오드- 벤질에테르로부터의 나노입자의 구성
방사선 불투과성 나노입자는 하기와 같은 나노침전 방법으로 제조하였다: DS 49%의 MIB-PVA 47kDa 100㎎을 상온에서 THF(20㎖) 중에 용해하여 확산 상을 형성하였다. 다음에 확산 상을 주사기로 교반 하에 0.25% 계면활성제 Pluronic(상표명) F68를 함유하는 포스페이트 완충 식염수(PBS, 40㎖)로 구성된 분산 상에 첨가하였다. 유기 상으로서 우윳빛으로 바뀐 수성 상을 부어 마지막에 동질의 우윳빛 분산액을 유도하였다. THF는 감압하에 증발시켰다. Malvern NanoZS 기구를 사용하여 측정한 것으로서 나노입자의 평균 직경은 단항 분포의 170nm였다.
DS 53%의 TIB-PVA 13kDa의 입자를 제조하기 위해 동일한 방법을 사용하였다.
PBS 중의 Pluronic F68의 농도 또는 확산 상에서의 TIB-PVA 13kDa의 농도의 상관관계로서 TIB-PVA 13kDa 나노입자 직경을 나타내는 하기 표는 또한 나노입자 직경이 PBS 중의 Pluronic F68의 농도 또는 확산 상 중의 TIB-PVA의 농도를 다양화하여 맞출 수 있다는 것을 보여준다. 50-90 nm 입자 범위의 작은 입자는 PBS 대신에 순수한 물을 사용하여 수득할 수 있다.
Figure 112012061469250-pct00013
실시예 20
방사선 불투과성 요오드-벤질에테르-PVA(에테르) 대 방사선 불투과성 요오드벤조에이트-PVA(에스터) 나노입자의 비교 분해
1. MIB - PVA 47 kDa -계 나노입자의 분해
폴리머 분해는 예상 분해 생성물인 4-모노요오드벤조산의 흡광도를 통해 모니터링하였다. 폴리머 나노입자는 이들의 높은 특정 영역에 사용하였다. 에테르와의 비교를 위해 방사선 불투과성 폴리머의 에스터는 제조예 5 및 6에서 제조하였다(국소 약물 운반의 제자리 제어를 위한 방사선 불투과성 요오드화 나노입자의 동화. D. Mawad, H. Mouaziz , A. Penciu , H. Mehier , B. Fenet , H. Fessi , Y. Chevalier ; Biomaterials 2009, 30, 5667-5674). 다음에 실시예 11에서 제조된 MIB-PVA 47kDa의 나노입자 및 제조예 6에서 제조한 MIB/에스터-PVA 13kDa의 나노입자(각각의 DS=49% 및 40%) 둘 다를 평균 직경이 ca. 170nm인 실시예 19에서 기재한 것과 같이 PBS 중의 나노침전으로 제조하였다.
방출된 분해 생성물을 연구하기 위해서 나노입자 현탁물을 포스페이트-완충 식염수(PBS) 중 37℃에서 배양하였다. 주어진 시간 지점에서 나노입자를 원심분리에 의해 회수하고, 원심분리된 현탁물의 상등액은 4-모노요오드벤조산의 최대 흡광도인 250 nm 파장에서의 UV 흡광도로 분석하였다. 도 15는 분해 생성물의 방출을 반영하는 흡광도의 시간 변화를 나타낸다. 두 달 후 에테르-계 나노입자에서는 측정가능한 방출이 관찰되지 않았지만 에스터-계 폴리머의 신속한 분해를 나타내는 명백한 증가가 에스터-계 나노입자에서는 신속하게 관찰되었다. 이러한 결과로 에테르-계 나노입자는 한 달 후에도 PBS 중에서 안정하지만 에스터-계 나노입자는 그렇지 않다는 것을 알 수 있었다.
2. TIB - PVA 13 kDa -계 나노입자의 분해
나노입자 분해 시험은 실시예 7에서 수득 된 TIB-PVA 13kDa 및 제조예 5에서 수득된 TIB/에스터-13kDa(각각의 DS=53% 및 34%임)으로 동일한 방법을 사용해서 반복했다. ca. 170nm 직경의 나노입자가 둘 다의 폴리머에 있어서 PBS 중에서 생성되었다. 흡광도 파장은 예상된 분해 생성물인 2,3,5-트리-요오드벤조산의 피크 흡수에 상응하는 229nm로 고정하였다. 도 16에서 기재한 것과 같이, 에스터 상등액의 흡광도는 한 달 후에 0.16까지 서서히 증가하였으며, 이는 요오드화 기 중 8%의 방출에 상응한다. 에테르 폴리머에서는 측정가능한 방출이 관찰되지 않았다. 이러한 결과로 에테르-계 나노입자 에테르는 한 달 후에도 PBS 중에서 안정하지만 에스터-계 나노입자는 그렇지 않다는 것을 알 수 있다.

Claims (29)

  1. 벤질기 당 1 개 내지 4 개의 요오드 원자를 포함하는 공유 결합으로 그래프트된 요오드화 벤질기를 갖는 폴리(비닐 알콜)로 구성된 방사선 불투과성, 비-생분해성 및 수-불용성인 폴리(비닐알콜)의 요오드화 벤질에테르(요오드-벤질에테르-PVA).
  2. 제1항에 있어서, 상기 요오드-벤질에테르-PVA의 치환도(DS)는 0.2 이상인 것인 요오드-벤질에테르-PVA.
  3. 제1항에 있어서, 상기 요오드-벤질에테르-PVA의 요오드 함량은 40 %(w/w) 이상인 것인 요오드-벤질에테르-PVA.
  4. 제1항에 있어서, 상기 모든 그래프트된 요오드화 벤질기는 동일한 요오드화 벤질기인것인 요오드-벤질에테르-PVA.
  5. 제4항에 있어서, 각 벤질기는 C-4 위치 상에 하나의 요오드 원자를 포함하는 것인 요오드-벤질에테르-PVA.
  6. 제4항에 있어서, 각 벤질기는 C-2, C-3 및 C-5 위치 상에 3개의 요오드 원자를 포함하는 것인 요오드-벤질에테르-PVA.
  7. 제1항에 있어서, 상기 그래프트된 요오드화 벤질기는 상이한 수의 요오드 원자를 갖는 두 개 이상의 상이한 요오드화 벤질기인 것인 요오드-벤질에테르-PVA.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 요오드-벤질에테르-PVA의 제조방법에 있어서, 상기 방법은 무수 조건에서 염기의 존재하에 극성 비양자성 용매 중 벤질기 당 1 개 내지 4 개의 요오드 원자를 포함하는 요오드화 벤질 유도체와 개시 PVA로서 75-100 % 가수분해 폴리(비닐 알콜)을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 개시 PVA의 평균 몰 질량(M)은 5,000 내지 200,000 달톤 범위내인 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 요오드화 벤질 유도체는 상이한 수의 요오드 원자를 갖는 두개 이상의 상이한 요오드화 벤질 유도체의 혼합물인 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 요오드화 벤질 유도체는 4-요오드벤질브로마이드 및 2,3,5-트리요오드벤질브로마이드의 혼합물인 것인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 극성 비양자성 용매는 N-메틸피롤리돈(NMP)이며, 상기 염기는 수산화나트륨인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 규정한 요오드-벤질에테르-PVA를 포함하는 주입가능한 색전화 조성물중 색전화 제제.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 규정한 요오드-벤질에테르-PVA 및 상기 요오드-벤질에테르-PVA를 용해시키는 수-혼화성 및 생체적합성 용매를 포함하는 주입가능한 색전화 조성물로서, 상기 조성물 중의 요오드-벤질에테르-PVA의 농도를 5-65w/w% 범위에서 선택하여 상기 조성물이 상기 요오드-벤질에테르-PVA의 침전에 의해 체액과 접촉 시에 점착성 덩어리(cohesive mass)를 형성할 수 있는 것인 주입가능한 색전화 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물 중의 요오드-벤질에테르-PVA의 농도는 20-50w/w%의 범위 내에서 선택되는 것인 주입가능한 색전화 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 글리코푸롤로부터 선택되는 것인 주입가능한 색전화 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 제4항에서 규정한 것과 같은 두 개 이상의 상이한 요오드-벤질에테르-PVA를 포함하는 것인 주입 가능한 색전화 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 약물 또는 바이오 약품을 추가로 포함하는 것인 주입 가능한 색전화 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 초상자성 철 산화물 나노입자(SPION)를 추가로 포함하는 것인 주입 가능한 색전화 조성물.
  21. 혈관에 점착성 덩어리(cohesive mass)를 제자리에 형성하기 위해 사용하는 제15항에 따른 주입 가능한 색전화 조성물.
  22. 종양에 점착성 덩어리(cohesive mass)를 제자리에 형성하기 위해 사용하는 제15항에 따른 주입 가능한 색전화 조성물.
  23. 고열에 의한 종양의 치료를 위해 종양에 고열 고형 또는 반-고형 임플란트를 제자리에 형성하기 위해 사용하는 제20항에 따른 주입 가능한 색전화 조성물.
  24. 요실금 치료용 반-고형 임플란트를 제자리에 형성하기 위해 사용하는 제15항에 따른주입 가능한 색전화 조성물.
  25. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 규정한 요오드-벤질에테르-PVA 및 상기 요오드-벤질에테르-PVA를 용해시키는 용매를 포함하는 의료 기기 상에 코팅을 형성하기 위한 코팅 조성물로서, 상기 조성물 중의 상기 요오드-벤질에테르-PVA의 농도를 5-65w/w% 범위에서 선택하여 상기 조성물이 의료 기기 상에 적용하여 용매를 증발시킨 후 방사선 불투과성 코팅을 형성할 수 있는 것인 코팅 조성물.
  26. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 요오드-벤질에테르-PVA로 형성되는 나노입자 및 마이크로입자로부터 선택되는 방사선 불투과성 입자.
  27. 제26항에 있어서, 약물 또는 바이오 약품을 추가로 함유하는 것인 방사선 불투과성 입자.
  28. 제8항에 있어서, 상기 요오드화벤질유도체가 4-요오드벤질브로마이드 또는 2,3,5-트리요오드벤질 브로마이드인 방법.
  29. 제20항에 있어서, 약물 또는 바이오약품을 추가로 포함하는 것인 주입가능한 색전화 조성물.
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