CN110372484B - 一种不透射线的聚乙烯醇微球 - Google Patents

一种不透射线的聚乙烯醇微球 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种不透射线聚乙烯醇微球及其制备方法，所述不透射线聚乙烯醇微球由聚乙烯醇水凝胶珠、2,3,5‑三碘苯甲醛和有机酸等制备而成。本发明制备的不透射线聚乙烯醇微球具有合成时间短，吸收药物速率快等特点。

Description

一种不透射线的聚乙烯醇微球
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种不透射线的微球。
背景技术
经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization，TAE)是一种在影像设备引导下，将栓塞剂通过导管注入待栓塞血管以达到预期治疗目的的技术，也被称为栓塞疗法。经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是结合了化疗与栓塞的治疗方法，传统的TACE是先将化疗药物局部灌注后再以空白栓塞剂栓塞的介入治疗。TACE是中晚期肝癌的主要治疗方式之一，可有效延长患者生存期，改善患者生活质量，是目前公认的肝癌非手术治疗的首选方法。
载化疗药物的微球是近年来TACE研究的热点，微球栓塞剂由于不易发生聚集堵塞微导管以及容易实现末端血管栓塞等优点而被广泛研究和应用；载药栓塞微球在栓塞的同时局部给予化疗药物，与传统的化疗药物灌注相比，可明显提高栓塞局部的药物浓度，维持更长的治疗时间，降低全身药物浓度及产生的毒副作用，提高栓塞治疗的疗效。
将显像剂掺入药物源本身(即不透射线的微球体)可以导致栓塞剂以及药物的更准确的空间定位，解决悬浮微球体的液体造影剂的可视化不可能准确地反映靶组织内的微球体和药物末端位置的问题。研究表明，微球负载碘油后，获得不透射线的微粒，能够在TACE期间用常规的程序内荧光透视和计算机断层扫描(CT)成像。另外，含有氧化铁的IOE颗粒，在动脉内注射时通过专用MR成像可检测到的肝癌动物模型。
目前同类不透射线微球存在制备过程时间较长，获得的微球吸收药物速率有限的问题。另外，现有技术中不透射线微球的原料制备方法单一，反应产物收率不高，杂质较多，不易纯化，为后续不透射线微球的制备带来诸多不便。
发明内容
本发明旨在解决以往同类微球制备反应时间长，吸收药物速率慢的问题，具体提供一种不透射线微球及其制备方法，该不透射线微球拥有快速吸收药物的优异性能。
本发明的上述目的是通过如下的技术手段来实现的。
本发明一方面提供一种用于制备不透射线微球的2,3,5-三碘苯甲醛的制备方法，其包括以下步骤：
(i)合成2,3,5-三碘苯甲醇
在N2保护下，将BH3·THF溶液加入含2,3,5-三碘苯甲酸的THF溶液中；充分反应后滴加无水乙醇猝灭剩余的BH3·THF，再滴加去离子水水解；再除去无机盐，得到2,3,5-三碘苯甲醇。
(ii)合成2,3,5-三碘苯甲醛
将吡啶氯铬酸盐和干硅藻土加入无水二氯甲烷中，再加入含2,3,5-三碘苯甲醇的无水二氯甲烷溶液。悬浮液在遮光条件下充分反应，过滤，纯化，得到2,3,5-三碘苯甲醛。
优选的，上述反应步骤(i)中BH3·THF和2,3,5-三碘苯甲酸的摩尔比为5:1-1:1，更优选的摩尔比为2:1。
优选的，上述反应步骤(i)中反应时间为12-24小时，更优选的反应时间为20小时。
优选的，上述反应步骤(i)中反应温度为20-30℃，更优选的反应温度为25℃。
优选的，上述反应步骤(ii)中吡啶氯铬酸盐和2,3,5-三碘苯甲醇的摩尔比为4:1-1:1，更优选的摩尔比为2.6:1。
本发明进一步提供一种不透射线微球制备方法，其包括以下步骤：
(iii)制备不透射线聚乙烯醇微球
将聚乙烯醇水凝胶珠分散于二甲基亚砜中，在氮气保护和搅拌条件下，加入有机酸和上述方法制备得到的2,3,5-三碘苯甲醛，充分反应完成后，将反应物冷却至室温，过滤，充分洗涤，即得不透射线聚乙烯醇微球。
优选的，上述反应中使用的有机酸选自甲磺酸、乙酸或草酸，更优选的为草酸。
优选的，上述反应步骤(iii)中聚乙烯醇和2,3,5-三碘苯甲醛的重量比为1:3-1:1，更优选的重量比为1:1.5。
优选的，上述反应步骤(iii)中的反应温度为30℃-70℃；更优选的，反应温度为50℃。
优选的，上述反应步骤(iii)中的反应时间10-30小时；更优选的，反应时间为15小时。
本发明进一步提供一种负载药物的不透射线微球制备方法，其包括以下步骤：
(iv)不透射线聚乙烯醇微球负载药物
取上述不透射线聚乙烯醇微球，加入药物的去离子水溶液，充分搅拌后静置，得到负载药物的不透射线聚乙烯醇微球。
优选的，上述步骤(iv)反应中，所述药物为阿霉素盐酸盐、伊立替康或来那替尼。
本发明的另一方面还提供上述制备方法得到的负载药物的不透射线聚乙烯醇微球。
本发明产生的有益效果：
发明人在研究中发现，采用本发明制备方法得到的不透射线聚乙烯醇微球具有反应时间短，吸收药物速率快的技术效果。另外，本发明还优化了不透射线微球原料2,3,5-三碘苯甲醛的制备方法，制备方法采用2,3,5-三碘苯甲酸合成2,3,5-三碘苯甲醇，再进一步合成2,3,5-三碘苯甲醛的反应路线，其中合成2,3,5-三碘苯甲醇的反应步骤剩余的BH3·THF由乙醇和水猝灭，而合成2,3,5-三碘苯甲醛的反应步骤中使用的吡啶氯铬酸盐不溶于有机溶剂，可过滤除去，使得整个反应体系较纯净，不易产生其他杂质，反应的总收率较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1合成2,3,5-三碘苯甲醛
(1)合成2,3,5-三碘苯甲醇
在N2保护下，准确量取BH3·THF溶液(1.0M，10mmol)，加入2,3,5-三碘苯甲酸(2.5g，5mmol)的20mL THF溶液中。在25℃下搅拌20小时后，溶液逐渐变为乳白色。将反应后溶液先滴加无水乙醇猝灭剩余的BH3·THF，再滴加去离子水水解。旋转蒸发后将产物用砂芯漏斗过滤，除去无机盐，得到纯净的2，3，5-三碘苯甲醇。
(2)合成2,3,5-三碘苯甲醛
然后称取吡啶氯铬酸盐(PCC)(2.45g，11.4mmol)和干硅藻土(2.00g)，加入20mL无水二氯甲烷，悬浮液在室温下搅拌15分钟。加入含2,3,5-三碘苯甲醇(1.02g，4.35mmol，即吡啶氯铬酸盐与2,3,5-三碘苯甲醇的摩尔比为2.6:1)的5mL无水二氯甲烷溶液。将悬浮液遮光，室温搅拌3小时，然后用乙醚稀释，并通过硅藻土过滤。将混浊的棕色滤液浓缩成红棕色胶状糊状物，将其重新溶于二氯甲烷中，并通过二氧化硅柱，用二氯甲烷洗脱，得到澄清无色的溶液，将其旋蒸，得到2,3,5-三碘苯甲醛，为淡黄色固体，整个反应的收率为92％。
实施例2合成2,3,5-三碘苯甲醛
将实施例1步骤(2)中添加的吡啶氯铬酸盐的用量由11.4mmol更改为4.35mmol，即吡啶氯铬酸盐与2,3,5-三碘苯甲醇的摩尔比为1:1，其余步骤和反应条件同实施例1，得到2,3,5-三碘苯甲醛的反应总收率为74％。
实施例3合成2,3,5-三碘苯甲醛
将实施例1步骤(2)中添加的吡啶氯铬酸盐的用量由11.4mmol更改为17.4mmol，即吡啶氯铬酸盐与2,3,5-三碘苯甲醇的摩尔比为4:1，其余步骤和反应条件同实施例1，得到2,3,5-三碘苯甲醛的反应总收率为82％。
由上述实施例1-3可知，反应步骤(2)中吡啶氯铬酸盐与2,3,5-三碘苯甲醇的投料摩尔比对反应终产物的总收率有显著影响，其中吡啶氯铬酸盐与2,3,5-三碘苯甲醇的投料摩尔比为2.6:1时，反应总收率最高。
实施例4制备不透射线的聚乙烯醇微球M1
将0.2g干燥的聚乙烯醇水凝胶珠置于6mL二甲基亚砜(DMSO)中，在氮气保护和搅拌条件下，加入作为催化剂的甲磺酸7mmol和实施例1制备得到的2,3,5-三碘苯甲醛0.3g，在50℃下反应，反应过程中使用薄层色谱法监测醛的消耗量，经30小时反应完毕。反应完成后将反应物冷却至室温并过滤。用DMSO和水依次充分洗涤微球，直到用薄层色谱法检测反应原料完全消失。
实施例5制备不透射线的聚乙烯醇微球M2
将催化剂由7mmol甲磺酸替换成7mmol乙酸，其他反应条件同实施例4，在50℃下反应，反应过程中使用薄层色谱法监测醛的消耗量，经25小时反应完毕。
实施例6制备不透射线的聚乙烯醇微球M3
将催化剂由7mmol甲磺酸替换成7mmol草酸，其他反应条件同实施例4，在50℃下反应，反应过程中使用薄层色谱法监测醛的消耗量，经15小时反应完毕。
由上述实施例4-6可知，在不同种类酸催化剂作用下，聚乙烯醇水凝胶珠和2,3,5-三碘苯甲醛均可充分反应生成不透射线的聚乙烯醇微球，其中草酸作为酸催化剂的反应时间最短，仅15小时即可全部反应完毕。
试验例1不透射线微球负载药物试验
1、阿霉素盐酸盐标准曲线绘制
配制浓度依次为0.1mg/mL、0.05mg/mL、0.025mg/mL、0.0125mg/mL、0.00625mg/mL、0.003125mg/mL、0.0015625mg/mL和0.00078125mg/mL的阿霉素盐酸盐溶液，利用分光光度计测定上述溶液的紫外吸收值，绘制阿霉素盐酸盐溶液标准曲线。
2、阿霉素盐酸盐负载
取上述实施例6方法制备得到不透射线微球1mL(1mL中含有100mg微球)，放置于5mL的离心管中。在离心管中注射进1mL(100mg/mL)的阿霉素盐酸盐去离子水溶液。用锡箔纸遮光吸收，防止阿霉素被光降解。在阿霉素盐酸盐吸收至15min、30min、45min、60min、90min和120min时取上清液测定溶液中阿霉素的含量。试验结果表明，本发明制备的不透射线微球可快速吸收阿霉素盐酸盐，在45分钟内即可100％吸收药物。
3、伊立替康和来那替尼负载
分别以伊立替康和来那替尼替换试验例1中的阿霉素盐酸盐，其余试验条件和步骤同试验例1。试验结果表明，本发明制备的不透射线微球可快速吸收伊立替康或来那替尼，在45分钟内均可100％吸收药物。

Claims (10)

1.一种用于制备不透射线微球的2,3,5-三碘苯甲醛的制备方法，其包括以下步骤：
(i)合成2,3,5-三碘苯甲醇
在N2保护下，将BH3·THF溶液加入含2,3,5-三碘苯甲酸的THF溶液中；充分反应后滴加无水乙醇猝灭剩余的BH3·THF，再滴加去离子水水解；再除去无机盐，得到2,3,5-三碘苯甲醇；
(ii)合成2,3,5-三碘苯甲醛
将吡啶氯铬酸盐和干硅藻土加入无水二氯甲烷中，再加入含2,3,5-三碘苯甲醇的无水二氯甲烷溶液，悬浮液在遮光条件下充分反应，过滤，纯化，得到2,3,5-三碘苯甲醛；
上述反应步骤(i)中BH3·THF和2,3,5-三碘苯甲酸的摩尔比为5:1-1:1；
上述反应步骤(i)中反应时间为12-24小时，上述反应步骤(i)中反应温度为20-30℃；
上述反应步骤(ii)中吡啶氯铬酸盐和2,3,5-三碘苯甲醇的摩尔比为2.6:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，上述反应步骤(i)中BH3·THF和2,3,5-三碘苯甲酸的摩尔比为2:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，上述反应步骤(i)中反应时间为20小时；上述反应步骤(i)中反应温度为25℃。
4.一种不透射线微球制备方法，其包括以下步骤：
(i)合成2,3,5-三碘苯甲醇
在N2保护下，将BH3·THF溶液加入含2,3,5-三碘苯甲酸的THF溶液中；充分反应后滴加无水乙醇猝灭剩余的BH3·THF，再滴加去离子水水解；再除去无机盐，得到2,3,5-三碘苯甲醇；
(ii)合成2,3,5-三碘苯甲醛
将吡啶氯铬酸盐和干硅藻土加入无水二氯甲烷中，再加入含2,3,5-三碘苯甲醇的无水二氯甲烷溶液，悬浮液在遮光条件下充分反应，过滤，纯化，得到2,3,5-三碘苯甲醛；
(iii)制备不透射线微球
将聚乙烯醇水凝胶珠分散于二甲基亚砜中，在氮气保护和搅拌条件下，加入有机酸和反应步骤(ii)得到的2,3,5-三碘苯甲醛，反应完成后，将反应物冷却至室温，过滤，充分洗涤，即得不透射线聚乙烯醇微球；
上述反应步骤(i)中BH3·THF和2,3,5-三碘苯甲酸的摩尔比为5:1-1:1；
上述反应步骤(i)中反应时间为12-24小时，上述反应步骤(i)中反应温度为20-30℃；
上述反应步骤(ii)中吡啶氯铬酸盐和2,3,5-三碘苯甲醇的摩尔比为2.6:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，上述反应步骤(iii)中聚乙烯醇和2,3,5-三碘苯甲醛的重量比为1:3-1:1；上述反应步骤(iii)中所述有机酸选自乙酸或草酸。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，上述反应步骤(iii)中聚乙烯醇和2,3,5-三碘苯甲醛的重量比为1:1.5；上述反应步骤(iii)中所述有机酸为草酸。
7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，上述反应步骤(iii)中的反应温度为30℃-70℃；上述反应步骤(iii)中的反应时间10-30小时。
8.根据权利要求7任一项所述的制备方法，其特征在于，上述反应步骤(iii)中的反应温度为50℃；上述反应步骤(iii)中的反应时间为15小时。
9.一种负载药物的不透射线微球制备方法，其包括以下步骤：
(i)合成2,3,5-三碘苯甲醇
在N2保护下，将BH3·THF溶液加入含2,3,5-三碘苯甲酸的THF溶液中；充分反应后滴加无水乙醇猝灭剩余的BH3·THF，再滴加去离子水水解；再除去无机盐，得到2,3,5-三碘苯甲醇；
(ii)合成2,3,5-三碘苯甲醛
将吡啶氯铬酸盐和干硅藻土加入无水二氯甲烷中，再加入含2,3,5-三碘苯甲醇的无水二氯甲烷溶液，悬浮液在遮光条件下充分反应，过滤，纯化，得到2,3,5-三碘苯甲醛；
(iii)制备不透射线微球
将聚乙烯醇水凝胶珠分散于二甲基亚砜中，在氮气保护和搅拌条件下，加入有机酸和反应步骤(ii)得到的2,3,5-三碘苯甲醛，反应完成后，将反应物冷却至室温，过滤，充分洗涤，即得不透射线聚乙烯醇微球；
(iv)不透射线微球负载药物
取反应步骤(iii)制备得到的不透射线微球，加入药物溶液，充分搅拌后静置12小时，得到负载药物的不透射线微球；
上述反应步骤(i)中BH3·THF和2,3,5-三碘苯甲酸的摩尔比为5:1-1:1；
上述反应步骤(i)中反应时间为12-24小时，上述反应步骤(i)中反应温度为20-30℃；
上述反应步骤(ii)中吡啶氯铬酸盐和2,3,5-三碘苯甲醇的摩尔比为2.6:1。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，上述步骤(iv)反应中，所述药物为阿霉素盐酸盐、伊立替康或来那替尼。
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