CN102617310A - 一种适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法 - Google Patents

一种适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法 Download PDF

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Abstract

一种适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法。其是以金刚烷甲醇作为原料，以二氯甲烷作为溶剂，以PCC作为氧化剂，同时加入硅藻土或硅胶作为吸附剂，在5-40℃的温度下反应1-3小时，然后在反应液中加入氢氧化钙和硅胶或硅藻土进行后处理，即可得到所述的金刚烷甲醛。本发明提供的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法是用PCC氧化金刚烷甲醇而制成金刚烷甲醛，由于反应是在室温下进行，因此反应条件温和，并且所使用的溶剂易得、操作过程简单，便于分离，收率高，所以目前已成功应用于沙格列汀工业化生产。

Description

一种适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种用于合成沙格列汀中间体的金刚烷甲醛工业化合成方法。
背景技术
沙格列汀ONGLYZATM(saxagliptin沙格列汀片)是一种高效二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4)抑制剂，其通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP)水平，从而调节血糖。
在2010年世界糖尿病日到来前夕，美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合宣布，国际上首个由两大全球性制药企业联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀，已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准，目前中国还处于上市前审批阶段。
WO200168603A2中首次报道了沙格列汀化合物以及中间体-金刚烷甲醛的合成方法，其中金刚烷甲醛的合成方法是以金刚烷甲醇为原料，以无水二氯甲烷为原料，在氩气保护下，经Swern氧化，柱层析分离纯化得到金刚烷甲醛。
WO2004037181A2和WO2005012249A2中也是采用同样的方法，经Swern氧化柱层析分离纯化得到金刚烷甲醛。
但是，上述专利中报道的金刚烷甲醛的合成方法存在以下缺点：
1、反应条件比较苛刻，需要-78℃的低温，工业上难以达到要求。
2、反应溶剂二氯甲烷需要绝对无水，不适合工业化生产。
3、后处理需要柱层析分离纯化，工业生产难以操作。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法是以金刚烷甲醇作为原料，以二氯甲烷作为溶剂，以PCC(氯铬酸吡啶)作为氧化剂，同时加入硅藻土或硅胶作为吸附剂，在5-40℃的温度下反应1-3小时，然后在反应液中加入氢氧化钙和硅胶或硅藻土进行后处理，即可得到所述的金刚烷甲醛，反应机理如下：
Figure BDA0000139922730000021
所述的二氯甲烷与金刚烷甲醇的用量比为10-20ml∶1g。
所述的PCC与金刚烷甲醇的用量比为1.3-3.3g∶1g。
所述的反应过程中加入的硅胶或硅藻土与PCC的用量比为1g∶1g。
所述的氢氧化钙与金刚烷甲醇的用量比为0.5-1g∶1g。
所述的后处理过程中加入的硅胶或硅藻土与金刚烷甲醇的用量比为1g∶1g。
本发明提供的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法是用PCC氧化金刚烷甲醇而制成金刚烷甲醛，由于反应是在室温下进行，因此反应条件温和，并且所使用的溶剂易得、操作过程简单，便于分离，收率高，所以目前已成功应用于沙格列汀工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法进行详细说明。
实施例1：
在氮气保护下，向装有电动搅拌器的2L四口瓶中加入1L二氯甲烷，100g金刚烷甲醇，168g硅胶，然后加入168gPCC氧化剂，保持温度在20-25℃，反应3小时，抽滤，向滤液中加入100g硅胶和50g氢氧化钙，室温搅拌1小时，抽滤，滤液减压蒸干，得到金刚烷甲醛白色固体75g，收率76％，纯度97％(GC，归一法)。
反应式如下：
Figure BDA0000139922730000031
实施例2：
向装有电动搅拌器的50L反应釜中加入15L二氯甲烷，1kg金刚烷甲醇，1.5kg硅藻土，然后加入1.5kg PCC氧化剂，保持温度在25-30℃，反应2小时，抽滤，向滤液中加入1kg硅胶和0.8kg氢氧化钙，室温下搅拌1小时，抽滤，滤液减压蒸干，得到金刚烷甲醛白色固体0.8kg，收率80％，纯度96％(GC，归一法)。
实施例3：
向300L反应釜中加入240kg二氯甲烷，搅拌下加入12kg金刚烷甲醇，20kg硅胶，夹套通冰盐水，降液温至5-10℃，然后分批加入20kg PCC氧化剂，室温下反应1小时，过滤，在滤液中加入12kg硅胶和6kg氢氧化钙，保持温度在30-35℃，搅拌下反应1小时，过滤，滤液用3％的盐酸水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，分液，有机相减压整除溶剂，得到金刚烷甲醛白色固体8.7kg，收率84％，纯度98％(GC，归一法)。

Claims (6)

1.一种适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法，其特征在于：所述的合成方法是以金刚烷甲醇作为原料，以二氯甲烷作为溶剂，以PCC作为氧化剂，同时加入硅藻土或硅胶作为吸附剂，在5-40℃的温度下反应1-3小时，然后在反应液中加入氢氧化钙和硅胶或硅藻土进行后处理，即可得到所述的金刚烷甲醛，反应机理如下：
Figure FDA0000139922720000011
2.根据权利要求1所述的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法，其特征在于：所述的二氯甲烷与金刚烷甲醇的用量比为10-20ml∶1g。
3.根据权利要求1所述的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法，其特征在于：所述的PCC与金刚烷甲醇的用量比为1.3-3.3g∶1g。
4.根据权利要求1所述的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法，其特征在于：所述的反应过程中加入的硅胶或硅藻土与PCC的用量比为1g∶1g。
5.根据权利要求1所述的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法，其特征在于：所述的氢氧化钙与金刚烷甲醇的用量比为0.5-1g∶1g。
6.根据权利要求1所述的适合工业化生产的金刚烷甲醛合成方法，其特征在于：所述的后处理过程中加入的硅胶或硅藻土与金刚烷甲醇的用量比为1g∶1g。
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