CN103922907B - 一种金刚烷甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金刚烷甲醛的制备方法，属于化学合成技术领域，本发明的制备方法的具体步骤如下：将2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺加入强碱的水溶液或醇溶液中，然后进行加热回流，反应1-4h，得到金刚烷甲醛。本发明的优点是提供一种以金刚烷甲醛有机化合物的合成方法，反应条件温和、安全；避免了使用昂贵原料、四氢铝锂还原剂;以及难控制的金刚烷甲醇制备醛的氧化反应。

Description

一种金刚烷甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种金刚烷甲醛的制备方法。
背景技术
金刚烷是一种对称、非常稳定的笼状烃，具有脂溶性好及无毒等特性。其衍生物在医药、功能高分子等方面具有广泛用途。金刚烷胺60年代初发现金刚烷胺对A型流感病毒具有抑制作用，美国于1966年批准金刚烷胺用于流感病毒亚型H2N2引起的流感防治。之后其相似结构化合物如金刚烷乙胺、1,3-二甲基金刚烷胺等在世界各地均有不同范围的临床运用。
近年来，人们对金刚烷胺等衍生物从生物活性到合成方法都进行了进一步的研究。沙格列汀(saxagliptin)化学名为(1S，3S，5S)-2-［(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基］-2-氮杂双环［3.1.0］己烷-3-腈，是由百时美-施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的一种高效、选择性、竞争性二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，2009年7月31日由FDA批准上市，用于治疗成人2型糖尿病。金刚烷甲醛可作为合成沙格列汀主要原料。文献（Bioorganic&MedicinalchemistryLetters，2013:2532-2537.CN102617310）报道了金刚烷甲醇PCC氧化制备金刚烷甲醛。文献（J.Med.Chem,2005,48:5025）报道了金刚烷甲醇TEMPO氧化制备金刚烷甲醛。文献（J.Heterocyclic.Chem,2008,45:803）报道了N-(2-金刚烷)2-溴代金刚烷乙酰胺与叔丁醇钾在THF中反应生成1-（2-金刚烷）-3-（1-金刚烷）环乙酰亚胺，进一步分解反应生成金刚烷甲醛和金刚烷异氰酸。
一般认为醛官能团不稳定，难以通过通常的氧化反应获得高产率产品。文献报道的氧化剂都较为温和，但PCC氧化对环境有重金属铬污染，TEMPO氧化有效氧化剂浓度较低，且均以较难制备的金刚烷甲醇为原料，因此工业生产困难。
发明内容
本发明提供一种以2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺为原料，在NaOH水溶液或醇溶液中反应合成金刚烷甲醛的方法。
本发明采取的技术方案是：
本发明的金刚烷甲醛的反应过成如下：
本发明的金刚烷甲醛的制备方的具体步骤如下：
将2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺加入强碱的水溶液或醇溶液中，然后进行加热回流，反应1-4h，得到金刚烷甲醛。
所述的强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
所述的醇溶液为一元醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺与强碱、水溶液或醇溶液的摩尔比是1:2.5:10-30。
本发明所需2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺原料按文献WO2004052850合成，合成过程如下：
将金刚烷乙酸和氯化亚砜室温下进行反应合成酰氯；
在磷催化下金刚烷乙酰氯与溴反应；或者与NBS反应合成2-溴代金刚烷乙酰氯
2-溴代金刚烷乙酰氯与氨水反应合成2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺；
本发明的积极效果如下：
本发明的优点是提供一种以金刚烷甲醛有机化合物的合成方法，反应条件温和、安全；避免了使用昂贵原料、四氢铝锂还原剂;以及难控制的金刚烷甲醇制备醛的氧化反应。
附图说明
图1是本发明制备的金刚烷甲醛的GC谱图。
图2是本发明制备的金刚烷甲醛的1HNMR谱图。
图3是本发明制备的金刚烷甲醛的13CNMR谱图。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
实施例1
将5.4g2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺原料加入的50ml圆底烧瓶中，加入20mL的10%NaOH溶液，10mL水。加料完毕后，升温回流反应2小时，GC分析反应转化率大于90%。反应基本完成。冷却、过滤分离得金刚烷甲醛粗品。
金刚烷甲醛用乙醇重结晶，得精制金刚烷甲醛2.4g，含量98.7%。反应总收率在75%。其1HNMR(400MHZCDCl3)δ9.32(s1H),2.07(s3H),1.60-1.79（m12H）;13CNMR(100MZCDCl3)δ206.10,44.87,39.03,36.57,27.35。
实施例2
将5g金刚烷乙酸原料加入的50mL圆底烧瓶中，加入3.5mL的SOCl2，磁力搅拌,约5分钟左右,开始升温，回流反应，有HCl气体放出。40min后，减压除去过量的SOCl2，得金刚烷乙酰氯。室温下，产品加入液溴2mL，红磷0.05g为催化剂，缓慢升温，回流反应，30min后，减压除去过量液溴，冷却，搅拌，加入20mL氨水，过滤分离、干燥，粗产品用乙醇重结晶，得2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺6.2g。反应总收率在88%。GC分析产品含量98.3%。
实施例3
将5.4g2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺原料加入的50ml圆底烧瓶中，加入2克NaOH，20mL乙醇。加料完毕后，升温回流反应1小时，取样GC分析，反应转化率达95%。反应完成后，蒸馏回收乙醇10mL，冷却，加10mL水，过滤分离，用纯净水洗涤产品，干燥后，得金刚烷甲醛2.5g。反应总收率在77%。
实施例4
将5.4g2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺原料加入的50ml圆底烧瓶中，加入2克NaOH，20mL异丙醇。加料完毕后，升温回流反应1小时，取样GC分析，反应转化率达95%。反应完成后，蒸馏回收异丙醇10mL；加10mL水，冷却，过滤分离，用纯净水洗涤产品，干燥后，得金刚烷甲醛2.6g。
实施例5
将5.4g2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺原料加入的50ml圆底烧瓶中，加入2.5克KOH，20mL乙醇。加料完毕后，升温回流反应1小时，取样GC分析，反应转化率达95%。反应基本完成。蒸馏回收乙醇10mL，冷却，加10mL水，过滤分离得金刚烷甲醛2.8g。反应总收率在85%。
实施例6
将5.4g2-溴代-2-（1-金刚烷）乙酰胺原料加入的50ml圆底烧瓶中，加入2克NaOH，20mL甲醇。加料完毕后，升温回流反应4小时，取样GC分析，反应转化率大于90%。反应完成后，蒸馏回收甲醇，粗产品用乙醇、水重结晶，过滤分离，干燥后得精制金刚烷甲醛2.2g。反应总收率在67%。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (4)

1.一种金刚烷甲醛的制备方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
将2-溴代-2-(1-金刚烷)乙酰胺加入强碱的水溶液或醇溶液中，2-溴代-2-(1-金刚烷)乙酰胺与强碱、水溶液或醇溶液的摩尔比是1:2.5:10-30,然后进行加热回流，反应1-4h，得到金刚烷甲醛。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醇溶液为一元醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醇溶液为甲醇、乙醇或异丙醇。
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