CN103319482B - 一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法 - Google Patents

一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法。该方法以1-碘甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷为原料与二碳酸二叔丁酯反应，所得中间体在强碱性溶剂中开环，即得到如(III)所示的1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷。其反应式如下：

Description

一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法
技术领域
本发明涉及1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的合成方法。
背景技术
金刚烷是一种笼装饱和烃，由于其具有的刚性体系及高对称性结构决定了其独特的物理化学性质。金刚烷及其衍生物在医药、农药、功能高分子、表面活性剂、感光材料等众多领域都有广泛的应用。该类化合物在医药方面主要用于抗A型流感病毒，随着研究的深入，发现金刚烷衍生物具有多种生物活性。如金刚烷胺不但具有抗流感病毒作用，还具有抗HSV病毒及抗真菌作用；再如由德国Nerz公司开发的痴呆症治疗药美金刚胺，用于治疗中度至重度痴呆症，取得良好效果，并已在世界范围上市；另外，以金刚烷为取代基制得的药物具有优良的降低血液中的胆固醇和三酸甘油酯的性能。
目前，合成氮杂金刚烷类化合物的方法基本有以下几种方式：环内烯酸的叠氮酰基化后碱性重排生成烯胺，随后在酸性条件下的环化(例如：WO2007/140439)、自环外亚甲基体的环化(例如：WO2006/001387；J.Am.Chem.Soc.,2006,128,26,8412-8413)、自缩酮酰胺体的环化(例如：J.Am.Chem.Soc.,2006，128,26,8412-8413)、自叠氮体的环化(例如：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1983,2529)、自环氧体的环化(例如：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1983,2529；J.Org.Chem.,46,24,1981,4953；J.Org.Chem.,46,17,1981,3483)、自二酮体的环化(例如：J.Org.Chem.,46,24,1981,4953；Chem.Ber.,97,1964,3480)、自二烯体的环化(例如：J.Org.Chem.,46,17,1981,3483；Chem.Ber.,106,1973,339)、自N-氯酰胺体的环化(例如：J.Org.Chem.,43,19,1978,3750)。
在上述文献公开的氮杂金刚烷的合成路线中，含有1-羟甲基结构的氮杂金刚烷合成方法不是很多，仅在上述环外亚甲基体的环化(WO2006/001387；J.Am.Chem.Soc.,2006,128,26,8412-8413)中有所报道(Scheme 1)，该路线是从烯酮出发，在钯碳存在下，环外烯基转移到环内，随后羰基在氰化钠和碳酸铵存在下生成烯酰胺化合物，三氟磺酸下关环生成氮杂金刚烷，接着酰胺环上的氮被保护、开环、酯化生成氮杂金刚烷酯，胺基的保护、酯基的还原生成1-羟甲基-2-氮杂-3-甲基金刚烷，其反应式如下：
但该路线冗长，而且氮原子上要用Ts做保护基，脱保护条件苛刻(强碱条件下)或不易脱去保护。另外，上述报道只描述了3-甲基-1-羟甲基2-氮杂金刚烷的制备。而在3-位上有取代和无取代的合成需要用不一样的路线，且在本发明提及的3-位上没有取代的1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的制备还未见报道。
本发明人曾试图从下列反应式中(I)所示化合物直接碱(KOH溶液)水解制备((III)所示化合物，但反应产品非常复杂，未曾得到(III)所示化合物：
发明内容
本发明的目的是提供一种简单易行且成本低的合成1-羟甲基-2-氮杂金刚烷的方法。
为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：
一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(I)所示化合物与二碳酸二叔丁酯在-15℃至50℃下，在溶剂中，反应生成式(II)所示化合物；
(2)以步骤(1)所得的式(II)所示化合物为底物在20℃到120℃下，在强碱性溶剂中，碱性开环得到式(III)所示的产物；
其反应式如下：
在本发明的一优选实施例中，所述步骤(1)中的溶剂选自水、醇类、醚类、酯类或卤代烃类溶剂。
在本发明的一优选实施例中，所述步骤(2)中的所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
本发明中，反应中间体化合物可以使用萃取、蒸馏、重结晶、柱色谱等通常的纯化方法进行提纯，也可以未经纯化直接用于下一步反应。
该制备方法新颖，原料和试剂便宜，反应条件温和，操作简便，所合成的1-羟甲基3-氢-2-氮杂金刚烷(III)可用作重要的新药研发模板或中间体。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。“室温”表示在16℃到25℃之间的温度，除非特别说明。
实施例1:
1.1合成3,4-(2'-氮杂金刚烷)恶唑啉-2-酮
将化合物1-碘甲基-2-氮杂金刚烷碘化氢盐(8g，按文献J.Am.Chem.Soc.,2006,128,26,8412-8413制备得到)溶解于100mL甲醇中，加入二碳酸二叔丁酯(9g)，搅拌下滴加1N碳酸钠水溶液，控制pH＝9～10。室温下搅拌3小时，TLC检测反应完全，减压下旋掉甲醇，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相并用硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得黄色浆状化合物3,4-(2'-氮杂金刚烷)恶唑啉-2-酮(8g，未纯化)，直接用于下一步反应。
1.2合成1-羟甲基-2-氮杂金刚烷
将化合物3,4-(2'-氮杂金刚烷)恶唑啉-2-酮溶解于50％氢氧化钾溶液中(150mL)，加热回流过夜。TLC检测反应完全，降温至0℃，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩干得黄色油状物，柱层析得浅黄色固体化合物1-羟甲基-2-氮杂金刚烷(3g，(1)和(2)步骤的总收率为22.7％)。
1HNMR(400Hz，CDCl3)δppm:4.80～5.20(br，4H)，3.82(s，1H)，3.66(s，2H)，2.30～2.33(m，2H)，2.22～2.25(m，4H)，1.79～1.84(m，4H)，1.55～1.58(m，2H)。
MS-ESI:理论值.167；实际值:168.1(M+H)。

Claims (3)

1.一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(I)所示化合物与二碳酸二叔丁酯在-15℃至50℃下，在溶剂中，反应生成式(II)所示化合物；
(2)以步骤(1)所得的式(II)所示化合物为原料在20℃到120℃下，在强碱性溶剂中，碱性开环得到式(III)所示的产物；
其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自水、醇类、醚类、酯类或卤代烃类溶剂。
3.根据权利要求1所述的合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的强碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
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