CN108164498A - 一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备方法 - Google Patents

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乔爱红
栗金梁
刘兰君
邵顶楠
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Abstract

本发明公开了一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备方法，该方法具有的优点是：（1）提供了一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备新方法；（2）工艺过程简单，反应条件温和，环境友好，具有较大的应用前景。

Description

一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备方法
技术领域
本发明属于药品制备工艺领域，具体涉及一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备方法。
背景技术
胡椒乙胺，化学名称3,4-亚甲二氧基苯乙胺，是一种医药中间体，主要用于合成多巴胺、黄连素等，其结构式如图1所示。
目前合成胡椒乙胺主要有三条路线，路线一：以胡椒醛为原料经环氧化、水解、脱羧、胺化、催化氢化五步反应合成胡椒乙胺，其中环氧化反应时间约需20小时左右，反应时间过长，步骤多，收率低；路线二：以胡椒醛为原料，与硝基甲烷反应生成相应硝基化合物，在经还原得胡椒乙胺，该合成路线较短，但还原步骤中用到了原剂氢化铝锂或者锌汞齐，氢化铝锂价格较贵，锌汞齐含金属汞剧毒，污染环境；路线三：以胡椒环为原料，经氯甲基化、氰化、催化氢化三步反应合成胡椒乙胺，其中氰化步骤用到剧毒物质氰化钠，污染环境。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术的不足，而提供一种胡椒乙胺的制备新方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案是：一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1）将胡椒醛和2腈基乙酸以摩尔比1:1.1的比例投入反应瓶中，加入四氢呋喃和醋酸铵，醋酸铵与胡椒醛的摩尔比是0.1:1，然后加热搅拌回流，TLC检测胡椒醛消失后，减压蒸干溶剂；然后向剩余物中加入70%的硫酸溶液，胡椒醛与70%硫酸的配比为1:2（W:V），室温搅拌30分钟，再加热回流2小时，降温冷却至室温，析晶2小时，过滤水洗，得白色固体化合物3；
2）将化合物3加入75%的乙醇中，再加入50%的氢氧化钠溶液，化合物3与氢氧化钠的摩尔比为1:2，化合物3与75%乙醇的比例为1:3（W:V），再加入单质溴（胡椒醛：溴=1:1.1），室温反应0.5小时后升温至70℃反应2.5小时，反应结束后氯仿萃取3次，氯仿每次用量是化合物3的2倍，合并氯仿层，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，丙酮重结晶得化合物4；
3）将化合物4溶于无水乙醇中，加入10%的雷尼镍，化合物4、无水乙醇和雷尼镍的投料比例为1:3:0.5（W:W:W），在15MPa压力下加热至70℃进行催化反应6小时，降温，过滤，无水乙醇洗涤，滤液蒸馏回收溶剂乙醇，再收集110-130℃（1.33KPa）馏分，得胡椒乙胺。
本发明采用上述方案所带来的有益效果是：（1）提供了一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备新方法；（2）工艺过程简单，反应条件温和，环境友好，具有较大的应用前景。
附图说明
图1为胡椒乙胺的结构式。
图2为本发明步骤1的反应结构式。
图3为本发明步骤2的反应结构式。
图4为本发明步骤3的反应结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
本发明的一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备新方法包括以下步骤：
1）在反应瓶中投入胡椒醛12.2g，2-腈基乙酸9.4g,再加入溶剂四氢呋喃35g，醋酸铵0.8g，开启搅拌加热升温至回流，TLC检测胡椒醛消失后，减压蒸干溶剂；然后向剩余物中加入70%的硫酸溶液24.4mL，, 室温搅拌30分钟，再加热回流2小时，降温冷却至室温，析晶2小时，过滤水洗，得16.8g白色固体化合物3，87.9%。
2）在反应瓶中投入16.5g化合物3、75%的乙醇50mL和50%氢氧化钠溶液13.8g，再加入溴单质15.2g，室温反应0.5小时后升温至70℃反应2.5小时，反应结束后氯仿萃取（33mL×3），合并氯仿层，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，丙酮30mL重结晶得12.8g化合物4，收率90.9%。
3）将12.5g化合物4投入氢化反应瓶中，加入无水乙醇37.5g，10%雷尼镍6.3g，在15MPa压力下加热至70℃进行催化反应6小时，降温，过滤，无水乙醇洗涤，滤液蒸馏回收溶剂乙醇后，再收集110-130℃（1.33KPa）馏分，得12.1g胡椒乙胺，收率95.6%。
实施例2：
本发明的一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备新方法包括以下步骤：
1）在反应瓶中投入胡椒醛122g，2-腈基乙酸94g,再加入溶剂四氢呋喃350g，醋酸铵8g，开启搅拌加热升温至回流，TLC检测胡椒醛消失后，减压蒸干溶剂；然后向剩余物中加入70%的硫酸溶液244mL，, 室温搅拌30分钟，再加热回流2小时，降温冷却至室温，析晶2小时，过滤水洗，得169g白色固体化合物3，88.5%。
2）在反应瓶中投入165g化合物3、75%的乙醇500mL和50%氢氧化钠溶液138g，再加入溴单质152g，室温反应0.5小时后升温至70℃反应2.5小时，反应结束后氯仿萃取（330mL×3），合并氯仿层，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，丙酮30mL重结晶得126g化合物4，收率89.5%。
3）将125g化合物4投入氢化反应瓶中，加入无水乙醇375g，10%雷尼镍63g，在15MPa压力下加热至70℃进行催化反应6小时，降温，过滤，无水乙醇洗涤，滤液蒸馏回收溶剂乙醇后，再收集110-130℃（1.33KPa）馏分，得119g胡椒乙胺，收率94.1%。

Claims (1)

1.一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）将胡椒醛和2腈基乙酸以摩尔比1:1.1的比例投入反应瓶中，加入四氢呋喃和醋酸铵，醋酸铵与胡椒醛的摩尔比是0.1:1，然后加热搅拌回流，TLC检测胡椒醛消失后，减压蒸干溶剂；然后向剩余物中加入70%的硫酸溶液，胡椒醛与70%硫酸的配比为1:2（W:V），室温搅拌30分钟，再加热回流2小时，降温冷却至室温，析晶2小时，过滤水洗，得白色固体化合物3；
2）将化合物3加入75%的乙醇中，再加入50%的氢氧化钠溶液，化合物3与氢氧化钠的摩尔比为1:2，化合物3与75%乙醇的比例为1:3（W:V），再加入单质溴（胡椒醛：溴=1:1.1），室温反应0.5小时后升温至70℃反应2.5小时，反应结束后氯仿萃取3次，氯仿每次用量是化合物3的2倍，合并氯仿层，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，丙酮重结晶得化合物4；
3）将化合物4溶于无水乙醇中，加入10%的雷尼镍，化合物4、无水乙醇和雷尼镍的投料比例为1:3：0.5（W:W:W），在15MPa压力下加热至70℃进行催化反应6小时，降温，过滤，无水乙醇洗涤，滤液蒸馏回收溶剂乙醇，再收集110-130℃（1.33KPa）馏分，得胡椒乙胺。
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