CN103304524A

CN103304524A - 一种雷美替胺中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103304524A
Application number: CN2013102821662A
Authority: CN
Inventors: 陈国华; 姚世伦; 滕海堂; 赵方露; 谢吴辰
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-07-08
Filing date: 2013-07-08
Publication date: 2013-09-18

Abstract

本发明公开了一种雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)新的制备方法，其特征在于4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)与氰基乙酸(III)在催化剂作用下脱水缩合、受热脱羧，得化合物(IV)；然后(IV)氢化后成盐得到雷美替胺中间体盐酸盐(I)。本发明提供了一种雷美替胺中间体盐酸盐(I)的新的制备方法，该方法使用价廉易得的氰基乙酸(II)，简化合成步骤，收率高，操作简便，是一种更适合工业化生产的制备方法。

Description

一种雷美替胺中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种雷美替胺中间体的制备方法。

背景技术

雷美替胺(ramelteon)，化学名(S)-N-[2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)]丙酰胺，结构式如下：

由日本Takeda公司研发，2005年9月获美国FDA批准上市。是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂，能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT₁、MT₂)，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。

目前报道的雷美替胺合成路线关键是构筑分子中的手性中心，目前主要有两种方法：一种是通过不对称催化氢化合成，报道的专利主要有EP1199304、WO2006030739、WO2010092107；一种是通过手性拆分剂拆分合成，报道的专利主要有WO2010055481、WO2008150953、CN101531647。由于第一种方法中用到昂贵的不对称金属催化剂，且需要在高压条件下完成，对设备要求较高，成本高昂，又存在不小的安全隐患，不适合工业化生产。目前主要还是通过第二种方法即手性拆分的方法来制备雷美替胺，此方法虽然总收率不如前者，但所用的手性拆分剂便宜易得，工艺条件温和，对设备要求较低，降低了生产成本，弥补了收率较低的缺点，相比较而言更加适合工业化生产，此方法中要制备一种关键中间体：2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，它的盐酸盐结构式如下：

(I)游离后再经手性拆分，最后丙酰化即得雷美替胺。

目前2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的合成路线主要是以4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)氢化脱溴得1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(V)，再与氰甲基膦酸二乙酯缩合，得到(VI)，然后再氢化还原得2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。

此路线的缺陷是由(II)制备(V)的过程有两个副产物生成：化合物(VII)和(VIII)。

而且此路线还使用有毒且有刺激性的膦试剂，价格昂贵、反应步骤长、操作繁琐、收率低、成本较高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的，就是针对现有合成路线的缺陷，提供一种雷美替胺中间体(I)新的制备方法，本发明的合成路线如下：

本发明直接由4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)与氰基乙酸(III)在催化剂作用下脱水缩合、受热脱羧，得(IV)；然后(IV)经钯碳与Raney镍催化氢化，完成脱溴、双键氢化、氰基还原后成盐得到雷美替胺中间体(I)。与文献报道的路线相比，此路线反应步骤缩短，有效避免副产物(VII)和(VIII)的生成，且后处理简单，收率高，成本低，更适合工业化生产。

本发明的合成步骤：

(1)由(II)与(III)在催化剂作用下缩合、脱羧，得(IV)，(II)与(III)缩合的反应摩尔比为1∶1.05～5，优先选择1∶2.0～3.0；(II)与(III)缩合的催化剂为有机质子性酸如饱和烷烃酸CH₃(CH₂)nCOOH(其中0≤n≤12)、苯甲酸、苯乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、烟酸、异烟酸，或有机碱如苄胺、苯乙胺、苯胺、三乙胺、吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪，或盐类如上述酸与碱组成的盐、乙酸铵、磷酸氢二铵、磷酸钾；(II)与(III)反应中(II)与催化剂的摩尔比为1∶1％～50％，优先选择1∶20～30％。

(II)与(III)反应所选溶剂为醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，或苯类如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、苯甲醚，或其他易溶于水的溶剂如乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、乙酸。优先选用沸点高于水或等于水的反应溶剂，更优先选用与水形成共沸的反应溶剂，如甲苯、二甲苯、苯甲醚；II)与(III)缩合在溶剂回流的条件下进行，优先选用甲苯回流的条件下进行；(II)与(III)反应后，冷却析晶得到(IV)。

(2)(IV)先在碱性条件下钯碳催化氢化，然后在含氨的溶剂介质中在Raney镍的催化下用氢进行还原，最后成盐。

(IV)到(I)的转化所用的碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、甲胺、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠；(IV)到(I)的转化所用氨为氨气或氨水，优先选择氨水；(IV)到(I)的转化所用溶剂为甲醇或者乙醇，优先选择乙醇；(IV)到(I)的转化在20～65℃进行，优先选择在40℃下进行；(IV)到(I)的转化所用氢化催化剂为5％或10％钯碳和Raney镍。

(IV)氢化完成后，分离出产品，加盐酸析出固体，或是通入氯化氢气体析出固体，优先选用通氯化氢气体析出固体，即得雷美替胺中间体(I)。

具体实施方式

下列实例对本发明进行了进一步的描述，但本发明并不非局限于下列实施例。

实施例1

(E)-2-(4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈(IV)的制备

4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)(33.20g，0.100mol)、氰基乙酸(III)(21.30g，0.250mol)、苄胺(2.68g，0.025mol)和庚酸(3.38g，0.026mol)加至甲苯(300ml)中，加热分水回流。当(II)反应完全后，冷却析晶，得到固体(IV)30.10g，收率87.3％。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ6.68(1H，m)，δ4.76(2H，t，J＝17.5Hz)，δ3.61(2H，d)，δ3.53(2H，t，J＝17.5Hz)，δ3.40(2H，d).

实施例2

4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)(16.60g，0.050mol)、氰基乙酸(III)(12.75g，0.150mol)、苯乙胺(1.82g，0.015mol)和加至甲苯(135ml)中，加热分水回流。当(II)反应完全后，冷却析晶，得到固体(IV)14.66g，收率82.6％。

实施例3

2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备

(IV)(28.4g，0.080mol)、乙酸钠(16.4g，0.200mol)、10％钯碳(2.84g)和乙醇溶液(580ml)加至高压反应釜中，通氢气至4MPa，然后加热至40℃，搅拌8h。过滤，滤液加Raney镍(14.2g)、氨水(65ml)通氢气至4MPa，加热至40℃搅拌反应4h。过滤，减压蒸除滤液，得淡黄色油状物，加水(50ml)加乙酸乙酯(150ml)搅拌溶解，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，往滤液中通氯化氢气体，析出沉淀。过滤，沉淀用乙酸乙酯洗涤，干燥，得类白色固体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)14.5g，收率75.6％。

¹H-NMR(DMSO，300MHz)：δ1.55-1.76(2H，m)，δ2.02-2.26(2H，dd)，δ2.61-2.85(4H，m)，δ3.02-3.27(3H，m)，δ4.42-4.54(2H，m)，δ6.53(1H，d，J＝7.93)，δ6.95(1H，d，J＝7.93)，δ7，97(3H，s)。

Claims

1.一种雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其特征在于4，5-二溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)与氰基乙酸(III)与在催化剂作用下脱水缩合、受热脱羧，得化合物(IV)；然后(IV)氢化后成盐得到雷美替胺中间体(I)，其反应式如下：

2.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(II)与(III)的反应摩尔比为1∶1.05～5。

3.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(II)与(III)反应的催化剂为有机质子性酸如饱和烷烃酸CH₃(CH₂)nCOOH(其中0≤n≤12)、苯甲酸、苯乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、烟酸、异烟酸，或有机碱如苄胺、苯乙胺、苯胺、三乙胺、吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪，或盐类如上述酸与碱组成的盐、乙酸铵、磷酸氢二铵、磷酸钾。

4.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(II)与(III)反应所选溶剂为醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，或苯类如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚，或其他易溶于水的溶剂如乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF。

5.根据权利要求1或3所述的雷美替胺关键中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(II)与(III)反应中(II)与催化剂的摩尔比为1∶1％～50％。

6.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(IV)转化为(I)的反应中，(IV)先碱性条件下经钯碳催化氢化，然后在含氨的溶剂介质中经Raney镍氢化还原，最后用盐酸或通氯化氢气体将其转化成盐。

7.根据权利要求6所述的雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(IV)反应到(I)所用的碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、甲胺、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠。

8.根据权利要求6所述的雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(IV)反应到(I)所用的氨为氨气或者氨水。

9.根据权利要求6所述的雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(IV)反应到(I)的溶剂为甲醇或乙醇。

10.根据权利要求6所述的雷美替胺中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的制备方法，其中(IV)到(I)的转化所用氢化催化剂为5％或10％钯碳和Raney镍。