CN105622557A - 雷美替胺中间体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了雷美替胺中间体及其制备方法。本发明提供了化合物II的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物II。本发明还提供了化合物II的盐制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物II与光学纯的有机酸进行中和反应，得到化合物II的盐。本发明的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、反应转化率高、收率高、产品的化学纯度和光学纯度均很高，适合于工业化生产。

Description

雷美替胺中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及雷美替胺中间体及其制备方法。

背景技术

雷美替胺(Ramelteon)，化学名为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，结构式如下所示：是由日本武田公司开发的褪黑激素受体激动剂，能选择性作用于褪黑激素受体，临床上用于治疗以入睡困难为特征的失眠。

在雷美替胺制备过程中，中间体(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(化合物I)的构建为合成路线的要点。目前，雷美替胺的制备方法中，主要的构建该中间体的方法如下：

路线一，通过不对称还原制得：(参考文献：WO2006/030739)

该路线中，先通过1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(1-1)与氰甲基磷酸二乙酯进行Wittig反应引入氰基，然后选择性的氢化还原氰基，再通过Ru-BINAP催化不对称还原制得化合物I。该方法主要缺点是：使用了昂贵的不对称还原催化剂，需要多次氢化，需要制备wittig试剂。

路线二：(参考文献：WO2008/151170)

该路线以4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(化合物2-1)为起始原料经氢化脱溴，再与膦酰基乙酸三乙酯进行Wittig反应得到化合物2-3，然后经双键还原水解为消旋体的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸(化合物2-4)，经(R)-1-甲基苄胺拆分后，与SOCl₂以及氨水反应制得化合物2-6，最后经NaBH₄还原得到化合物I。该方法的缺点同样是经历多次氢化，需要制备wittig试剂，并且反应路线较长。

因此，寻求路线短、成本低、反应步骤简单、反应条件温和、适合于工业化生产的雷美替胺中间体的制备方法是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中雷美替胺中间体的制备方法反应路线较长、反应条件苛刻、且有可能使用价格昂贵的试剂、成本高，不适于工业化等缺陷，而提供了一种雷美替胺中间体及其制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、反应转化率高、收率高、产品的化学纯度和光学纯度均很高，适合于工业化生产。

本发明提供了一种化合物II的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物II即可；

本发明中，所述的制备化合物II的方法可以为本领域中该类脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：

在制备化合物II的方法中，所述的溶剂优选水、醇类溶剂、有机酸类溶剂、无机酸类溶剂、氨的水溶液和氨的醇溶液中的一种或多种；进一步优选有机酸与水的混合溶剂或者氨的醇溶液。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的有机酸类溶剂优选醋酸；所述的无机酸类溶剂优选盐酸和/或硫酸；所述的氨的醇溶液优选甲醇和/或乙醇与氨形成的溶液，所述的氨的醇溶液的质量百分比优选8％～13％，所述的质量百分比是指氨的质量占氨的醇溶液总质量的百分比。所述的盐酸为常规市售盐酸试剂，所述的盐酸试剂的质量浓度可以为5％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分比。所述的硫酸为常规市售硫酸试剂，所述的硫酸试剂的质量浓度可以为5％～98％，所述的质量浓度是指硫酸的质量占硫酸试剂总质量的百分比。当所述的溶剂为有机酸类溶剂与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸类溶剂与水的混合溶剂优选醋酸与水形成的混合溶剂，其中，有机酸类溶剂与水的体积比优选2:1～1:2(例如醋酸与水的体积比优选2:1～1:2)。

在制备化合物II的方法中，所述的溶剂与所述的化合物III的体积质量比为优选10mL/g～15mL/g。

在制备化合物II的方法中，所述的催化剂优选钯碳或雷尼镍。所述的钯碳可以为本领域中的常规市售钯碳试剂，优选质量百分比为5％～25％的钯碳，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述的雷尼镍可以为本领域中的常规市售雷尼镍试剂，优选质量百分比为5％～95％的雷尼镍，所述的质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比。

在制备化合物II的方法中，所述的催化剂与所述的化合物III的质量百分比优选5％～20％。

在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的压强优选0.5MPa～3.0MPa，进一步优选2.0MPa～3.0Mpa。

在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的温度优选25℃～90℃，进一步优选40℃～60℃。

在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的时间，以氢气压力不再下降为反应终点，优选反应时间1小时～20小时。

制备化合物II的方法，还包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件下，将化合物IV与乙腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可；

制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应可以为本领域中该类亲核加成反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：

在制备化合物III的方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂、烷烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂或醚类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂(例如，四氢呋喃与正庚烷的混合溶剂或四氢呋喃与正己烷的混合溶剂)。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和二噁烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的烷烃类溶剂优选正庚烷和/或正己烷。

在制备化合物III的方法中，溶剂与所述的化合物IV的体积质量比为优选10mL/g～20mL/g。

在制备化合物III的方法中，所述的碱优选氢化钠(NaH)、C₁～C₄的醇钠和有机锂试剂中的一种或多种，所述的C₁～C₄的醇钠优选甲醇钠和/或乙醇钠；所述的有机锂试剂优选二异丙基胺锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)和六甲基二硅胺锂中的一种或多种。

在制备化合物III的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选3:1～4:1。

在制备化合物III的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比优选1:1～2:1，进一步优选1:1～1.2:1。

在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的温度优选-100℃～-50℃，进一步优选-70℃～-75℃。

在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的时间可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV消失时为反应终点，优选反应时间30分钟～5小时，进一步优选1小时～2.5小时。

制备化合物III的方法优选包括以下步骤：将乙腈滴加到碱与有机溶剂形成的溶液中，反应10分钟～30分钟，再加入化合物IV，进行亲核加成反应，得到所述的化合物III。所述的滴加的温度优选-100℃～-50℃，进一步优选-70℃～-75℃。

制备化合物III的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，将反应液倒入冰水中，萃取、浓缩得到化合物III粗品，进一步优选重结晶，得到化合物III。所述的萃取、浓缩和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规手段，所述的萃取优选采用酯类溶剂进行萃取，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的重结晶优选采用芳烃类溶剂进行，所述的芳烃类溶剂优选甲苯。

在制备化合物III的方法中，所述的化合物IV，可参照现有技术的方法制备，例如，背景技术中路线一(参考文献：WO2006/030739)或路线二(参考文献：WO2008/151170)涉及的文献中制备化合物IV的方法，或者文献WO2009/056993报道的方法来制备化合物IV。

本发明中，按照上述方法制得化合物II之后，优选采用以下步骤制得化合物II的盐：反应结束后，过滤反应液除去催化剂，将滤液浓缩至近干，加水，若反应溶剂为氨的醇溶液则用乙酸乙酯提取(提取次数优选1-3次，进一步优选2次；乙酸乙酯与浓缩后粗产物的体积质量比优选5mL/g～10mL/g)水相后，可直接在乙酸乙酯层中加入光学纯的有机酸进行反应制得化合物II的盐；若反应溶剂为有机酸与水的混合溶剂，则先调pH至6～10，优选6-8(调节pH可以采用无机碱的水溶液，所述的无机碱的水溶液优选饱和碳酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和质量百分比为5％～20％氢氧化钠水溶液中的一种或多种；所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比。)，后再用乙酸乙酯提取，然后在乙酸乙酯层中加入光学纯的有机酸进行反应制得化合物II的盐。

本发明中所述的化合物II的盐可以通过下述方法制备：有机溶剂中，将化合物II与光学纯的有机酸进行中和反应，得到化合物II的盐即可。

制备化合物II的盐的方法可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应方法和条件：

在制备化合物II的盐的方法中，所述的有机溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。

在制备化合物II的盐的方法中，所述的有机溶剂与所述的光学纯的有机酸的体积质量比优选5mL/g～20mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g。

在制备化合物II的盐的方法中，所述的光学纯的有机酸优选L-(-)二苯甲酰酒石酸或L-(-)二对甲苯甲酰酒石酸。所述的“光学纯”是指ee值达到大于等于95％。

在制备化合物II的盐的方法中，所述的光学纯的有机酸与所述的化合物III的摩尔比优选0.5:1～1.2:1。

在制备化合物II的盐的方法中，所述的中和反应的温度优选0～50℃，进一步优选15℃～30℃。

在制备化合物II的盐的方法中，所述的中和反应的时间可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II消失时为反应终点，优选反应时间5分钟～1小时，进一步优选30分钟～45分钟。

本发明还提供了雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的制备方法，按照上述方法制得所述的化合物II的盐后，将所述的化合物II的盐与有机溶剂形成的溶液，冷却，析晶，得到雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐即可；

制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法可以为本领域中该类析晶的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：

在制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，进一步优选腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂优选乙腈与甲醇的混合溶剂，其中，甲醇与乙腈的体积比优选1:5～1:1，进一步优选1:3～1:1.2。

在制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物II的盐的体积质量比优选10mL/g～30mL/g。

在制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法中，所述的化合物II的盐与有机溶剂形成的溶液的温度优选60℃～100℃，进一步优选70℃～85℃。

在制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法中，所述的冷却优选自然冷却的方法，冷却的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～35℃。

本发明制得的雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐中(R)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐的含量低于0.1％。所得的雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐经10％NaOH水溶液处理，可以获得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺。

本发明还提供了雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的制备方法，其包括以下步骤：将化合物II的盐与有机溶剂形成的溶液，冷却，析晶，得到雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐即可；

制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法可以为本领域中该类析晶的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：

在制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，进一步优选腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂优选乙腈与甲醇的混合溶剂，其中，甲醇与乙腈的体积比优选1:5～1:1，进一步优选1:3～1:1.2。

在制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物II的盐的体积质量比优选10mL/g～30mL/g。

在制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法中，所述的化合物II的盐与有机溶剂形成的溶液的温度优选60℃～100℃，进一步优选70℃～85℃。

在制备雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的方法中，所述的冷却优选自然冷却的方法，冷却的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～35℃。

本发明中所述的化合物II的盐优选采用下述反应路线制备：

本发明中所述的化合物(S)-I的盐优选采用下述反应路线制备：

本发明还提供了化合物III，其结构如下所示：

本发明还提供了所述的化合物III的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件下，将化合物IV与乙腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可；

制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应可以为本领域中该类亲核加成反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：

在制备化合物III的方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂、烷烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂或醚类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂(例如，四氢呋喃与正庚烷的混合溶剂或四氢呋喃与正己烷的混合溶剂)。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和二噁烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的烷烃类溶剂优选正庚烷和/或正己烷。

在制备化合物III的方法中，溶剂与所述的化合物IV的体积质量比为优选10mL/g～20mL/g。

在制备化合物III的方法中，所述的碱优选氢化钠(NaH)、C₁～C₄的醇钠和有机锂试剂中的一种或多种，所述的C₁～C₄的醇钠优选甲醇钠和/或乙醇钠；所述的有机锂试剂优选二异丙基胺锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)和六甲基二硅胺锂中的一种或多种。

在制备化合物III的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选3:1～4:1。

在制备化合物III的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比优选1:1～2:1，进一步优选1:1～1.2:1。

在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的温度优选-100℃～-50℃，进一步优选-70℃～-75℃。

在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的时间可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV消失时为反应终点，优选反应时间30分钟～5小时，进一步优选1小时～2.5小时。

制备化合物III的方法优选包括以下步骤：将乙腈滴加到碱与有机溶剂形成的溶液中，反应10分钟～30分钟，再加入化合物IV，进行亲核加成反应，得到所述的化合物III。所述的滴加的温度优选-100℃～-50℃，进一步优选-70℃～-75℃。

制备化合物III的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，将反应液倒入冰水中，萃取、浓缩得到化合物III粗品，进一步优选重结晶，得到化合物III。所述的萃取、浓缩和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规手段，所述的萃取优选采用酯类溶剂进行萃取，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的重结晶优选采用芳烃类溶剂进行，所述的芳烃类溶剂优选甲苯。

在制备化合物III的方法中，所述的化合物IV，可参照现有技术的方法制备，例如，背景技术中路线一(参考文献：WO2006/030739)或路线二(参考文献：WO2008/151170)涉及的文献中制备化合物IV的方法，或者文献WO2009/056993报道的方法来制备化合物IV。

本发明的中间体化合物(S)-I的盐可以与碱进行反应制得化合物(S)-I。所述的碱可以为本领域中的常规碱，例如氢氧化钠。

本发明的中间体化合物(S)-I可通过常规丙酰化方法制得雷美替胺，例如，可以参照本申请背景技术中路线一(参考文献：WO2006/030739)或路线二(参考文献：WO2008/151170)涉及的文献中制备雷美替胺的方法，或者文献WO2008/150953报道的方法来制备雷美替胺。

本发明中，ee％是指对映体过量百分数(enantiomericexcess)，即一种对映体的量减去另一种对映体的量的绝对值，然后除以二者之和。其一般定义如下：ee％＝(对映异构体a的量-对映异构体b的量)/(对映异构体a的量+对映异构体b的量)。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。

本发明的积极进步效果在于：无需使用wittig试剂，而使用廉价的乙腈作为反应底物；将多步氢化反应(包括脱溴、脱水、烯烃还原成烷烃、氰基还原成甲胺基)合并为一步，有效缩短了合成路线；在氢化反应之后让产物直接与光学纯的有机酸成盐，然后通过简单的重结晶方法获得光学纯的产物(S)-I，优化了反应后处理，并且产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高(ee％大于99.5％)，可顺利用于雷美替胺的合成，适合于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

手性HPLC检测条件：柱：DIACELCHIRALCELOD-RH(4.6×150mm，5μm)；流动相：乙腈/磷酸盐缓冲溶液＝28/72；流速：0.5ml/min；检测波长：288nm。(所述磷酸缓冲溶液制法为：称量18.407g六氟磷酸钾固体至1L水中，超声溶解，用磷酸调节PH至2.95即可)

实施例1：

-60℃下将9mL二异丙基氨基锂的正庚烷溶液(2.0mol/L，18.0mmol)滴入25mL四氢呋喃中，降温至-70℃～-75℃，保持在-70℃以下滴加乙腈(0.738g，18.0mmol)，滴毕搅拌15min后，加入4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(2g，6mmol)，维持在-70℃以下反应1小时。将反应液倒入50mL冰水中搅拌30min，用乙酸乙酯30mL提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲苯(18～20ml)重结晶得到固体(化合物III)1.705g，收率76.2％，HPLC纯度>99.5％，熔点174～175℃。MS(ES⁺):m/z396(M+Na)。¹H-NMR(DMSO-d₆):δ2.12～2.20(m,1H)；2.29～2.35(m,1H)；2.81～2.87(m,2H)；2.92～3.08(m,2H)；3.36～3.47(m,2H)；4.64～4.69(m,2H,)；5.94(s,1H)。

实施例2：

-60℃下将18mL六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1.0mol/L，18.0mmol)滴入20mL四氢呋喃中，降温至-70℃～-75℃，保持在-70℃以下滴加乙腈(0.738g，18.0mmol)，滴毕搅拌30min后，加入4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(2g，6mmol)，维持在-70℃以下反应1小时。将反应液倒入50mL冰水中搅拌30min，用乙酸乙酯30mL提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲苯(18～20mL)重结晶得到固体(化合物III)1.621g，收率72.4％，HPLC纯度>99.5％，熔点、质谱与核磁数据同实施例1。

实施例3：

-60℃下将10mL正丁基锂的正己烷溶液(2.4mol/L，24.0mmol)滴入20mL四氢呋喃中，降温至-70℃～-75℃，保持在-70℃以下滴加乙腈(0.984g，24.0mmol)，滴毕搅拌30min后，加入4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(2g，6.0mmol)，维持在-70℃以下反应2小时。将反应液倒入50mL冰水中搅拌30min，用乙酸乙酯30mL提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲苯(18～20mL)重结晶得到固体(化合物III)1.841g，收率81.9％，HPLC纯度>99.5％，熔点、质谱与核磁数据同实施例1。

实施例4：

-60℃下将10mL叔丁基锂的正己烷溶液(2.4mol/L，24.0mmol)滴入25mL四氢呋喃中，降温至-70℃～-75℃，保持在-70℃以下滴加乙腈(1.037g，25.3mmol)，滴毕搅拌30min后，加入4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(2g，6mmol)，维持在-70℃以下反应2小时。将反应液倒入50mL冰水中搅拌30min，用乙酸乙酯30mL提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲苯(18～20mL)重结晶得到固体(化合物III)1.853g，收率82.5％，HPLC纯度>99.5％，熔点、质谱与核磁数据同实施例1。

实施例5：

向8-羟基-4,5-二溴-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈(10g，26.8mmol)在醋酸(50mL)和水(50mL)的混合的悬浊液中，加入质量百分比为10％的钯碳(0.05g，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比)，并在氢气氛围(2.0MPa)中，25℃条件下搅拌20h。过滤反应液，浓缩至近干，加入30mLH₂O和30mL乙酸乙酯进行萃取，分出水相后用10％的NaOH水溶液调节pH至6～8。用乙酸乙酯30mL提取5次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸(ee％>98％，9.598g，26.8mmol)，在25℃下搅拌析出白色固体，45min后抽滤，得白色固体12.766g(化合物II的盐)，收率：84.9％，HPLC纯度>99.5％，MS(ES⁺)：m/z204(M+H)，¹H-NMR(DMSO-d₆):δ1.52～1.68(m,2H)；1.99～2.11(m,2H)；2.63～2.78(m,4H)；3.02～3.12(m,3H)；4.37～4.52(m,2H)；5.66(s,2H,)；6.53～6.55(d,1H)；6.88～6.90(d,1H)；7.48～7.52(m,4H)；7.61～7.65(m,2H)；7.93～7.94(d,4H)；8.00(s,2H)。

实施例6：

向8-羟基-4,5-二溴-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈(10g，26.8mmol)在醋酸(60mL)和水(60mL)的混合的悬浊液中，加入质量百分比为10％的钯碳(0.15g，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比)，并在氢气氛围(3.0MPa)中，55℃条件下搅拌12h。过滤反应液，浓缩至近干，加入30mLH₂O和30mL乙酸乙酯进行萃取，分出水相后用10％的NaOH水溶液调节pH至6～8。用乙酸乙酯30ml提取5次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸(11.513g，32.2mmol)，在20℃下搅拌析出白色固体，45min后抽滤，得白色固体13.566g(化合物II的盐)，收率：90.2％，HPLC纯度>99.5％，质谱与核磁数据同实施例5。

实施例7：

向8-羟基-4,5-二溴-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈(10g，26.8mmol)在质量百分比为13％的甲醇氨溶液的悬浊液(所述的质量百分比是指氨的质量占甲醇氨溶液总质量的百分比，100mL)中，加入质量百分百比为95％的雷尼镍(0.1g，所述的质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比)，并在氢气氛围(2.0MPa)中，45℃条件下搅拌20h。过滤反应液，浓缩至干，加入30mLH₂O和30mL乙酸乙酯进行萃取，用乙酸乙酯30mL提取水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，加入L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(10.345g，26.8mmol)，在30℃下搅拌析出白色固体，45min后抽滤，得白色固体13.712g(化合物II的盐)，收率：86.9％，HPLC纯度>99.5％，MS(ES⁺)：m/z204(M+H)，¹H-NMR(DMSO-d₆):δ1.52～1.68(m,2H)；1.99～2.11(m,2H)；2.34(s,6H)2.63～2.78(m,4H)；3.02～3.12(m,3H)；4.37～4.52(m,2H)；5.66(s,2H,)；6.53～6.55(d,1H)；6.88～6.90(d,1H)；7.48～7.52(m,4H)；7.93～7.94(d,4H)；8.00(s,2H)。

实施例8：

向8-羟基-4,5-二溴-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈(10g，26.8mmol)在质量百分比为10％的乙醇氨溶液的悬浊液(所述的质量百分比是指氨的质量占乙醇氨溶液总质量的百分比，150mL)中，加入质量百分百比为95％的雷尼镍(0.2g，所述的质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比)，并在氢气氛围(2.5MPa)中，55℃条件下搅拌15h。过滤反应液，浓缩至干，加入30mLH₂O和30mL乙酸乙酯进行萃取，用乙酸乙酯30ml提取水相2次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，加入L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(ee％>98％，12.429g，32.2mmol)搅拌，在20℃下搅拌析出白色固体，45min后抽滤，得白色固体13.854g(化合物II的盐)，收率：87.8％，HPLC纯度>99.5％，质谱与核磁数据同实施例7。

实施例9：

向2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐(10g，17.8mmol)中加入乙腈/甲醇(体积比)＝5:4的混合溶剂240mL，搅拌升温至85℃，固体全部溶清，搅拌1h，自然冷却至20℃析晶，抽滤，得固体3.71g(化合物(S)-I的盐)，收率37.1％(收率的计算方法：化合物(S)-I的盐的质量/化合物(S)-I的盐的理论量+化合物(R)-I的盐的理论量)，手性HPLC纯度>99.5％。

将所得固体加入15mL乙酸乙酯，滴加质量百分比为10％的NaOH水溶液10mL(所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，搅拌1h后分液，用乙酸乙酯5mL提取水相两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，旋干滤液后得到黄色油状物(化合物(S)-I)1.319g，收率36.5％(收率的计算方法：化合物(S)-I的质量/化合物(S)-I的理论量+化合物(R)-I的理论量)，手性HPLC纯度>99.5％，ee％>99.5％,MS(ES⁺)：m/z204(M+H)，¹H-NMR(DMSO-d₆):δ1.58～1.71(m,2H)；2.00～2.05(m,1H)；2.14～2.19(m,1H)；2.62～2.69(m,1H)；2.74～2.87(m,3H)；3.05～3.85(m,3H,)；4.38～4.53(m,2H)；6.51～6.53(d,1H)；6.89～6.91(d,1H)。

实施例10：

向2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐(10g，17.8mmol)中加入乙腈/甲醇(体积比)＝5:1的混合溶剂250mL，搅拌升温至85℃，固体全部溶清，搅拌1h，自然冷却至10℃析晶，抽滤，得固体3.67g(化合物(S)-I的盐)，收率36.7％(收率的计算方法：化合物(S)-I的盐的质量/化合物(S)-I的盐的理论量+化合物(R)-I的盐的理论量)，手性HPLC纯度>99.5％。

将所得固体加入15mL乙酸乙酯，滴加质量百分比10％的NaOH水溶液10mL(所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，搅拌1h后分液，用乙酸乙酯5mL提取水相两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，旋干滤液后得到黄色油状物(化合物(S)-I)1.257g，收率34.8％(收率的计算方法：化合物(S)-I的质量/化合物(S)-I的理论量+化合物(R)-I的理论量)，手性HPLC纯度>99.5％，ee％>99.5％，质谱、核磁数据以及手性HPLC检测条件同实施例9。

实施例11：

向2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸盐(10g，17.0mmol)中加入乙腈/甲醇(体积比)＝1:1的混合溶剂180mL，搅拌升温至85℃，搅拌1h，自然冷却至30℃，抽滤，得固体3.48g(化合物(S)-I的盐)，收率34.8％(收率的计算方法：化合物(S)-I的盐的质量/化合物(S)-I的盐的理论量+化合物(R)-I的盐的理论量)，手性HPLC纯度>99.5％。

将所得固体加入15mL乙酸乙酯，滴加质量百分比为10％的NaOH水溶液10mL(所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，搅拌1h后分液，用乙酸乙酯5mL提取水相两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，旋干滤液后得到黄色油状物(化合物(S)-I)1.225g，收率33.9％(收率的计算方法：化合物(S)-I的质量/化合物(S)-I的理论量+化合物(R)-I的理论量)，手性HPLC纯度>99.5％，ee％>99.5％，质谱、核磁数据以及手性HPLC检测条件同实施例9。

Claims (12)

1.一种化合物II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物II即可；

2.如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于：在制备化合物II的方法中，所述的溶剂为水、醇类溶剂、有机酸类溶剂、无机酸类溶剂、氨的水溶液和氨的醇溶液中的一种或多种；

和/或，

在制备化合物II的方法中，所述的催化剂为钯碳或雷尼镍；

和/或，

在制备化合物II的方法中，所述的催化剂与所述的化合物III的质量百分比为5％～20％；

和/或，

在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的压强为0.5MPa～3.0Mpa；

和/或，

在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的温度为25℃～90℃。

3.如权利要求2所述的化合物II的制备方法，其特征在于：

在制备化合物II的方法中，所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；

和/或，

所述的有机酸类溶剂为醋酸；

和/或，

所述的无机酸类溶剂为盐酸和/或硫酸；

和/或，

所述的氨的醇溶液为甲醇和/或乙醇与氨形成的溶液；

和/或，

所述的氨的醇溶液的质量百分比为8％～13％，所述的质量百分比是指氨的质量占氨的醇溶液总质量的百分比；

和/或，

当所述的溶剂为有机酸类溶剂与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸类溶剂与水的混合溶剂为醋酸与水形成的混合溶剂；

和/或，

当所述的溶剂为有机酸与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸与水的体积比为2:1～1:2；

和/或，

在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的压力为2.0MPa～3.0Mpa；

和/或，

在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的温度为40℃～60℃。

4.如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于：制备化合物II的方法还包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件下，将化合物IV与乙腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可；

5.如权利要求4所述的化合物II的制备方法，其特征在于：在制备化合物III的方法中，所述的溶剂为醚类溶剂、烷烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；

和/或，

在制备化合物III的方法中，所述的碱为氢化钠、C₁～C₄的醇钠和有机锂试剂中的一种或多种；

和/或，

在制备化合物III的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为1:1～5:1；

和/或，

在制备化合物III的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比为1:1～2:1。

6.如权利要求5所述的化合物II的制备方法，其特征在于：在制备化合物III的方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和二噁烷中的一种或多种；

和/或，

在制备化合物III的方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；

和/或，

在制备化合物III的方法中，所述的烷烃类溶剂为正庚烷和/或正己烷；

和/或，

在制备化合物III的方法中，所述的C₁～C₄的醇钠为甲醇钠和/或乙醇钠，所述的有机锂试剂为二异丙基胺锂、正丁基锂、叔丁基锂和六甲基二硅胺锂中的一种或多种；

和/或，

在制备化合物III的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为3:1～4:1；

和/或，

在制备化合物III的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比为1:1～1.2:1。

7.如权利要求4所述的化合物II的制备方法，其特征在于：制备化合物III的方法包括以下步骤：将乙腈滴加到碱与有机溶剂形成的溶液中，反应10分钟～30分钟，再加入化合物IV，进行亲核加成反应，得到所述的化合物III。

8.一种化合物II的盐制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，将如权利要求1～7任一项所述的方法制得的化合物II与光学纯的有机酸进行中和反应，得到化合物II的盐即可。

9.如权利要求8所述的化合物II的盐的制备方法，其特征在于：在制备化合物II的盐的方法中，所述的有机溶剂为酯类溶剂；

和/或，

在制备化合物II的盐的方法中，所述的光学纯的有机酸为L-(-)二苯甲酰酒石酸或L-(-)二对甲苯甲酰酒石酸；

和/或，

在制备化合物II的盐的方法中，所述的光学纯的有机酸与所述的化合物III的摩尔比为0.5:1～1.2:1；

和/或，

在制备化合物II的盐的方法中，所述的中和反应的温度为0～50℃。

10.一种雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐的制备方法，其特征在于：按照如权利要求8或9所述的化合物II的盐的制备方法制得化合物II的盐后，将化合物II的盐与有机溶剂形成的溶液，冷却，析晶，得到雷美替胺中间体化合物(S)-I的盐即可；

11.一种化合物III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件下，将化合物IV与乙腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可；

其中，各反应条件如权利要求4～7任一项所述。

12.中间体化合物III，其结构如下所示：