CN106632267B - 一种伏立康唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种伏立康唑的合成方法，属于药物合成领域。该方法包括以下步骤：以中间体A为原料，与甲酸钾和钯炭在惰性气体的保护下发生催化反应，得到伏立康唑粗品，伏立康唑粗品重结晶后得到伏立康唑。这一合成方法采用甲酸钾作为氢源，并以钯炭为催化剂，脱除中间体A的嘧啶环上的氯原子，得到伏立康唑的外消旋体。这种合成方法的副产物少、产品质量高、反应条件温和，且工艺安全性高，适合工业化大生产。

Description

一种伏立康唑的合成方法
技术领域
本发明涉及，具体而言，涉及一种伏立康唑的合成方法。
背景技术
伏立康唑(voriconazole)是美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上合成的一种新型的广谱三唑类抗真菌药，具有良好的药物动力学特征和抗菌谱广等优点，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物，其化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其结构式如下：
目前，现有技术中合成伏立康唑的过程中容易形成的较多的副产物，使得伏立康唑的精制成本高、收率低、产品质量难以得到保证。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伏立康唑的合成方法，这一合成方法采用甲酸钾作为氢源，并以钯炭为催化剂，脱除中间体A的嘧啶环上的氯原子，得到伏立康唑的外消旋体。这种合成方法的副产物少、产品质量高、反应条件温和，且工艺安全性高，适合工业化大生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种伏立康唑的合成方法，其包括以下步骤：
以中间体A为原料，与甲酸钾和钯炭在惰性气体的保护下发生催化反应，得到伏立康唑粗品，伏立康唑粗品重结晶后得到伏立康唑，其中中间体A的结构如式I所示。
中间体A是在合成伏立康唑的过程中产生的一种中间产物，在伏立康唑的多条合成路线中的最后一步反应均是由中间体A得到伏立康唑的反应，且这步反应也是伏立康唑的合成工艺中的限速步骤，即能否得到高品质的伏立康唑的关键在于能否顺利的将中间体A转化成伏立康唑。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明中采用甲酸钾作为氢源，并以钯炭为催化剂，脱除中间体A中的嘧啶环上的氯原子，得到伏立康唑的外消旋体，其有益效果有：
(1)与利用氢气作为氢源进行催化反应相比，甲酸钾替代高风险的氢气作为氢源，极大的提高工业生产中反应的安全性。
(2)与其他常用的甲酸盐在该反应中的反应活性相比，甲酸钾的反应活性更高，其在在较低温度下就能快速脱除中间体A的嘧啶环上的氯原子。而甲酸钠、甲酸铵等在相同温度下反应非常缓慢甚至不反应。
(3)甲酸钾替代常用的甲酸铵作为氢源，能够彻底避免在反应过程中甲酸铵分解产生的游离氨引起的副反应，从而提高产品质量，节约精制成本。
(4)现有技术中常用甲酸铵作为氢源，甲酸铵在反应过程中会分解出二氧化碳气体和挥发性的游离氨，这两种物质在冷凝器内会发生化学反应重新生成固体并附着在冷凝器上，造成冷凝器堵塞，具有较大的安全风险。与之相比，甲酸钾的分解产物是非挥发性的钾盐，不会造成冷凝器堵塞，因此使用甲酸钾作为氢源更加安全。
此外，本发明中采用甲酸钾作为氢源的这一反应为常压反应，具有较高的工艺安全性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种伏立康唑的合成方法，其包括以下步骤：
以中间体A为原料，与甲酸钾和钯炭在惰性气体的保护下发生催化反应，得到伏立康唑粗品，伏立康唑粗品重结晶后得到伏立康唑，其中中间体A的结构如式I所示。
中间体A是在合成伏立康唑的过程中产生的一种中间产物，在伏立康唑的多条合成路线中的最后一步反应均是由中间体A得到伏立康唑的反应，且这步反应也是伏立康唑的合成工艺中的限速步骤，即能否得到高品质的伏立康唑的关键在于能否顺利的将中间体A转化成伏立康唑。
该合成方法采用甲酸钾作为氢源，并以钯炭为催化剂，脱除中间体A的嘧啶环上的氯原子，得到伏立康唑的外消旋体，其反应式为：
与利用氢气作为氢源进行催化反应相比，甲酸钾替代高风险的氢气作为氢源，极大的提高工业生产中反应的安全性。
与其他常用的甲酸盐在该反应中的反应活性相比，甲酸钾的反应活性更高，其在在较低温度下就能快速脱除中间体A的嘧啶环上的氯原子。而甲酸钠、甲酸铵等在相同温度下反应非常缓慢甚至不反应。
甲酸钾替代常用的甲酸铵作为氢源，能够彻底避免在反应过程中甲酸铵分解产生的游离氨引起的副反应，从而提高产品质量，节约精制成本。
现有技术中常用甲酸铵作为氢源，甲酸铵在反应过程中会分解出二氧化碳气体和挥发性的游离氨，这两种物质在冷凝器内会发生化学反应重新生成固体并附着在冷凝器上，造成冷凝器堵塞，具有较大的安全风险。与之相比，甲酸钾的分解产物是非挥发性的钾盐，不会造成冷凝器堵塞，因此使用甲酸钾作为氢源更加安全。
此外，本发明中采用甲酸钾作为氢源的这一反应为常压反应，具有较高的工艺安全性。
为了使该反应进行的更加充分，并减少副产物的出现，在本发明较佳的实施例中，上述中间体A与甲酸钾的质量比为10：2-3，优选为10：2.4。采用这一质量比，有助于降低伏立康唑粗品中杂质的含量，从而节约精制的成本。
在本发明较佳的实施例中，上述钯炭中钯的质量分数为10％。10％的钯炭可以直接在市场上购买到。在本反应中采用钯炭为催化剂，降低反应的能垒，使伏立康唑容易生成。该催化反应中中间体A与钯炭的质量比为10：0.9-1.2，优选为10：1。采用这一质量比，钯炭的催化效率最高。
为了使该反应进行的更加完全，在本发明较佳的实施例中，上述催化反应的反应溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，反应溶剂优选为乙醇。
在本发明较佳的实施例中，上述催化反应的反应温度为25-45℃，优选为30℃；反应时间为50-70min，优选为60min。采用这一条件，得到的伏立康唑粗品中杂质的含量低，容易精制得到高纯度的伏立康唑。
在本发明较佳的实施例中，上述重结晶的步骤为：将伏立康唑粗品用乙酸乙酯溶解后，用水洗涤2-3次，随后除去乙酸乙酯，再用甲醇于40-50℃下溶解伏立康唑粗品，并于0-30℃下冷却析晶，得到伏立康唑。
伏立康唑的极性较小，易溶于乙酸乙酯中。用水洗涤2-3次，即在溶解有伏立康唑粗品的乙酸乙酯溶液中加入水，混匀后溶液会出现分层现象，上层为乙酸乙酯相，下层为水相。伏立康唑位于乙酸乙酯相中，而水溶性好的多种杂质则位于水相中，从而与伏立康唑分离，达到纯化伏立康唑的目的。
随后再将所得到的伏立康唑粗品加热溶解于少量甲醇中，再冷却析晶。选择在40-50℃下溶解伏立康唑粗品，有利于增加伏立康唑的溶解度，使甲醇溶液中伏立康唑处于过饱和状态，便于析晶。在0-30℃下冷却，通过改变温度有助于降低伏立康唑在甲醇溶液中的溶解度，从而有助于伏立康唑晶体的析出。较为优选的，上述除去乙酸乙酯后，再用甲醇于45℃下溶解伏立康唑粗品，并于10℃下冷却析晶，得到纯度高达99.5％以上的伏立康唑，且收率高达82％以上。
通常在伏立康唑的合成路线中，所得到的中间体A是以有机盐或者无机盐的形式存在的，且中间体A的无机盐，比如中间体A的盐酸盐，也是可以直接在市场上购买到。因此，在本发明较佳的实施例中，还包括由中间体A的盐通过中和反应得到游离的中间体A的步骤。
在本发明较佳的实施例中，上述中和反应为：将中间体A的盐与有机溶液混合，并将反应液的温度控制在0-15℃下，再调节反应液的pH值至8-9后，分离有机相，随后再将有机相与活性炭混合搅拌20-40min，过滤后得到游离的中间体A。
由于中和反应为放热反应，为了保证反应的安全性以及中间体A结构的稳定性，将反应液的温度控制在0-15℃下，优选控制在10℃。该反应液为酸性，pH值小于7，在反应中用碱将反应液的pH值调节至8-9后，使中间体A的盐中的酸与加入的碱发生中和反应，加入活性炭的目的是除去反应液中形成的盐，从而得到游离的中间体A。
其中，上述中间体A的盐可以为中间体A的硫酸盐、醋酸盐或盐酸盐，优选为中间体A的盐酸盐。以中间体A的盐酸盐为例，采用氢氧化钠调节反应液的pH值至8-9后，即得到游离的中间体A和氢氧化钠，采用活性炭吸附掉生成的氢氧化钠后，即可得到游离的中间体A。
为了提高中间体A的盐的溶解度，在本发明较佳的实施例中，上述有机溶液为二氯甲烷与水的混合溶液，其中二氯甲烷的体积分数为75-85％，优选为80％。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种伏立康唑的合成方法，其包括以下步骤：
用90mL乙醇溶解10g的中间体A，在氮气保护下，依次加入1.0g的10％钯炭、以及10mL的0.24g/ml的甲酸钾水溶液，于30℃下搅拌回流反应60min。用HPLC检测反应完全后，采用抽滤的方式除去反应液中的钯炭催化剂，浓缩除去溶剂后得到浅黄色的油状物，即为伏立康唑粗品，重结晶后得到7.5g的伏立康唑，收率为82.1％，纯度为99.7％。
实施例2
本实施例提供一种伏立康唑的合成方法，其包括以下步骤：
用90mL乙醇溶解10g的中间体A，在氮气保护下，依次加入0.9g的10％钯炭、以及10mL的0.2g/ml的甲酸钾水溶液，于45℃下搅拌回流反应50min。用HPLC检测反应完全后，采用抽滤的方式除去反应液中的钯炭催化剂，浓缩除去溶剂后得到浅黄色的油状物，即为伏立康唑粗品，重结晶后得到7.6g的伏立康唑，纯度为99.5％。
实施例3
本实施例提供一种伏立康唑的合成方法，其包括以下步骤：
用90mL乙醇溶解10g的中间体A，在氮气保护下，依次加入1.2g的10％钯炭、以及10mL的0.3g/ml的甲酸钾水溶液，于25℃下搅拌回流反应70min。用HPLC检测反应完全后，采用抽滤的方式除去反应液中的钯炭催化剂，浓缩除去溶剂后得到浅黄色的油状物，即为伏立康唑粗品，重结晶后得到7.5g的伏立康唑，纯度为99.6％。
实施例4
本实施例提供一种伏立康唑的合成方法，其包括以下步骤：
用90mL乙醇溶解10g的中间体A，在氮气保护下，依次加入1.0g的10％钯炭、以及10mL的0.24g/ml的甲酸钾水溶液，于30℃下搅拌回流反应60min。用HPLC检测反应完全后，采用抽滤的方式除去反应液中的钯炭催化剂，浓缩除去溶剂后得到浅黄色的油状物，即为伏立康唑粗品。
用乙酸乙酯溶解伏立康唑粗品，并用水洗涤3次，随后除去乙酸乙酯，再用甲醇于50℃下溶解伏立康唑粗品，并于温度低于30℃下冷却析晶，得到7.7g的伏立康唑，纯度为99.7％。
实施例5
本实施例提供一种伏立康唑的合成方法，其包括以下步骤：
用90mL乙醇溶解10g的中间体A，在氩气保护下，依次加入1.0g的10％钯炭、以及10mL的0.24g/ml的甲酸钾水溶液，于30℃下搅拌回流反应60min。用HPLC检测反应完全后，采用抽滤的方式除去反应液中的钯炭催化剂，浓缩除去溶剂后得到浅黄色的油状物，即为伏立康唑粗品。
用乙酸乙酯溶解伏立康唑粗品，并用水洗涤2次，随后除去乙酸乙酯，再用甲醇于40℃下溶解伏立康唑粗品，并于温度低于20℃下冷却析晶，得到7.6g的伏立康唑，纯度为99.8％。
实施例6
本实施例提供一种伏立康唑的合成方法，其包括以下步骤：
将10g的中间体A的盐酸盐、100mL二氯甲烷以及20mL水混合，用冰水浴控制反应液的温度低于15℃，再滴加体积分数为20％的氢氧化钠调节反应液的pH值至8-9后，分离有机相，并用水将有机相洗涤两次，每次50mL水。水洗完毕后，加入1.0g的活性炭搅拌脱色30min,过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗后，得到游离的中间体A。
用90mL乙醇溶解10g的中间体A，在氮气保护下，依次加入1.0g的10％钯炭、以及10mL的0.24g/ml的甲酸钾水溶液，于30℃下搅拌回流反应60min。用HPLC检测反应完全后，采用抽滤的方式除去反应液中的钯炭催化剂，浓缩除去溶剂后得到浅黄色的油状物，即为伏立康唑粗品。
用乙酸乙酯溶解伏立康唑粗品，并用水洗涤3次，随后除去乙酸乙酯，再用甲醇于50℃下溶解伏立康唑粗品，并于温度低于30℃下冷却析晶，得到7.9g的伏立康唑，纯度为99.9％。
实施例7-10
实施例7-10提供的一种伏立康唑的合成方法与实施例6的方法及投料比一致，不同之处在于实施例7-10增大了反应体系，以验证该反应的稳定性，如表1所示：
表1实施例7-10的投料量及反应结果
由表1可知，该反应在扩大反应体系后，所得的伏立康唑的收率在83％以上，其纯度在99.7％以上，说明该反应的稳定性好，可用于工业化大生产。
实验例1
按照实施例6中提供的方法，合成伏立康唑，不同之处在于采用不同的反应温度(0℃、25℃、45℃、50℃)进行实验，在反应时间为30min时用HPLC进行检测分析，以验证不同温度对该反应的影响，结果如表2所示。
表2不同反应温度下的实验结果
由表2可知，当反应温度在25-45℃的范围内，该反应速度快，且反应过程中几乎没有杂质出现，伏立康唑的收率大于81％。而当温度超过45℃时，比如50℃，虽然反应很快，但容易出现杂质，且产物伏立康唑的收率有所降低。
实验例2
按照实施例6中提供的方法，合成伏立康唑，不同之处在于采用不同的氢源(甲酸钾、甲酸、甲酸钠、甲酸铵)进行实验，反应温度均为30℃，在反应时间为30min时用HPLC进行检测分析,以验证不同的氢源对该反应的影响，结果如表3所示。
表3选用不同氢源的实验结果
由表3可知，在反应温度为30℃下，以甲酸、甲酸钠以及甲酸铵为氢源的反应在30min时几乎没有反应，而以甲酸钾为氢源的反应在30min时，反应完全。说明甲酸、甲酸钠以及甲酸铵这三种物质的反应活性远小于甲酸钾，不利于伏立康唑的合成。
实验例3
按照实施例6中提供的方法，合成伏立康唑，不同之处在于以甲酸铵为氢源进行实验，反应温度为45℃，在反应时间为1h、2h、4h时用HPLC进行检测分析,结果如表4所示。
表4以甲酸铵为氢源的实验结果
由表4可知，虽然提高反应温度为45℃，可以使甲酸铵进行催化反应，但是反应速率依然很慢，即在反应进行4h后，虽然伏立康唑的峰面积为81.1％，但依然有4.7％的中间体A没有反应，且反应过程中还会生成很多杂质，其中最大杂质的峰面积为11.5％，不利于伏立康唑的纯化精制。以甲酸铵为氢源进行反应易产生杂质的原因为：反应过程中，由甲酸铵分解出的游离氨具有较强的亲核性和碱性，因此游离氨会参与反应，生成其他杂质；且在回流反应过程中，明显观察到冷凝管的管口有白色固体附着，易堵塞冷凝管，造成安全事故。
综上所述，本发明提供的这种由中间体A合成伏立康唑的方法，采用甲酸钾作为氢源，并以钯炭为催化剂，脱除中间体A的嘧啶环上的氯原子，得到伏立康唑的外消旋体。这种合成方法的副产物少、产品质量高、反应条件温和，且工艺安全性高。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种伏立康唑的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：
以中间体A为原料，与甲酸钾和钯炭在惰性气体的保护下发生催化反应，得到伏立康唑粗品，所述伏立康唑粗品重结晶后得到所述伏立康唑，其中所述中间体A的结构如式I所示
。
2.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于，所述中间体A与所述甲酸钾的质量比为10：2-3。
3.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于，所述钯炭中钯的质量分数为10％，所述催化反应中所述中间体A与所述钯炭的质量比为10：0.9-1.2。
4.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于，所述催化反应的反应溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在 于，所述催化反应的反应温度为25-45℃、反应时间为50-70min。
6.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于，所述重结晶的步骤为：将所述伏立康唑粗品用乙酸乙酯溶解后，用水洗涤2-3次，随后除去乙酸乙酯，再用甲醇于40-50℃下溶解所述伏立康唑粗品，并于0-30℃下冷却析晶，得到所述伏立康唑。
7.根据权利要求1所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于，还包括由中间体A的盐通过中和反应得到游离的中间体A的步骤。
8.根据权利要求7所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于，所述中和反应为：将中间体A的盐与有机溶液混合，并将反应液的温度控制在0-15℃下，再调节所述反应液的pH值至8-9后，分离有机相，随后再将所述有机相与活性炭混合搅拌20-40min，过滤后得到游离的所述中间体A。
9.根据权利要求7所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于，所述中间体A的盐为中间体A的盐酸盐。
10.根据权利要求8所述的伏立康唑的合成方法，其特征在于，所述有机溶液为二氯甲烷与水的混合溶液，其中所述二氯甲烷的体积分数为75-85％。
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