JP5614153B2 - カンデサルタンシレキセチルの製造法 - Google Patents
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Description
本発明は（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート（トリチルカンデサルタンシレキセチル）を脱トリチル化して、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート（カンデサルタンシレキセチル）を製造する方法に関する。
アンジオテンシンＩＩ（ＡＴＩＩ）拮抗薬は高血圧や心疾患の治療薬として非常に有用であり、これまでに多くのＡＴＩＩ拮抗薬が上市されている。アンジオテンシンＩＩ拮抗薬と呼ばれるもののほとんどは共通のビフェニルテトラゾール基を有し、下記式１に示すことができる。Ａには、少なくとも窒素原子を一つ、あるいは鎖状アミド基を含む置換へテロ環を有している。
テトラゾールを含む式１の化合物群は、活性な窒素原子が存在するために保護基で保護されていることが多い。テトラゾールの保護基としてはトリフェニルメチル基（トリチル基）が利用されることが多く、下記式２に示されるようにＡＴＩＩ拮抗薬の製造法の多くにもテトラゾール基の保護基としてトリフェニルメチル基が使われている。
トリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化法として、メタノール溶媒中、１Ｎ−塩酸を反応させることによりカンデサルタンシレキセチルを生成する方法が開示されている（特許文献１参照）。しかしながら、この方法では反応終了後カラムクロマトグラフィーにて精製を行った際の収率は４７％と非常に低いものである。
その他の脱トリチル化法として、実質的に無水状態の鉱酸、たとえば塩酸／メタノール溶液や濃硫酸を低温下、短時間反応させることでカンデサルタンシレキセチルを生成する方法（特許文献２参照）、およびトリフルオロ酢酸等の有機酸を反応させることによりカンデサルタンシレキセチルを生成する方法が知られている（特許文献３参照）。
カンデサルタンシレキセチルは、エトキシ基やシレキセチル基といった酸または塩基に対して不安定な官能基を有していることから、できる限り中性条件で反応および後処理を
行うことが望ましい。しかしながら、特許文献１〜３に記載の上記いずれの方法も、酸性下で反応を行うことから反応終了後に反応液を塩基によって中和する必要があり、さらには温度のコントロールも必要で、工程が複雑となる欠点を有する。
行うことが望ましい。しかしながら、特許文献１〜３に記載の上記いずれの方法も、酸性下で反応を行うことから反応終了後に反応液を塩基によって中和する必要があり、さらには温度のコントロールも必要で、工程が複雑となる欠点を有する。
これに対して、特許文献４にはＣ１〜Ｃ５の無水アルコール中、中性あるいは弱塩基性条件で加熱還流することにより、脱トリチル化を行う方法が開示されている。しかしこの場合、収率は７６〜９１％とあまり高くなく、反応時間も２４時間と長いことから、工業的な生産には適していない。
さらに、酢酸エチルのような不活性溶媒またはアルコール溶媒中、パラジウム炭素を用いた水添反応による脱トリチル化法も知られている（特許文献５および特許文献６）。こられの方法はいずれも無水条件である必要があり、また特許文献５に記載の方法は反応時間が１６〜２４時間と長くかかるという欠点を有する。また特許文献６についても収率が９０％を超える方法が記載されているものの、その反応に要する時間が具体的に記載されておらず、反応に使用する触媒量も２０質量％（対原料）と非常に多く必要とするという欠点を有する。
従って、本発明の目的は、従来の製造法における上記問題を解決したカンデサルタンシレキセチルの工業的に有利な製造法を提供することである。
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、式３：
で表されるトリチルカンデサルタンシレキセチルを、環状エーテル溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素雰囲気下で水素添加反応を行うことにより、短時間で効率よく高純度の式４：
で表されるカンデサルタンシレキセチルが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
１．（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートに、環状エーテル溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素を反応させることを特徴とする、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートの製造法。
２．環状エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソランまたはジオキサンである、上記１．に記載の製造法。
３．遷移金属触媒がパラジウム炭素触媒である、上記１．または２．に記載の製造法。
１．（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートに、環状エーテル溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素を反応させることを特徴とする、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートの製造法。
２．環状エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソランまたはジオキサンである、上記１．に記載の製造法。
３．遷移金属触媒がパラジウム炭素触媒である、上記１．または２．に記載の製造法。
４．遷移金属触媒の量が（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートに対して０．００５〜２．５質量％である、上記１．〜３．のいずれかに記載の製造法。
５．環状エーテル溶媒の量が（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート１ｍｍｏｌに対して１〜１００ｍｌである、上記１．〜４．のいずれかに記載の製造法。
６．水素を反応させた後、ろ過により触媒を除き、溶媒を留去したのち、結晶化することを特徴とする、上記１．〜５．のいずれかに記載の製造法。
５．環状エーテル溶媒の量が（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート１ｍｍｏｌに対して１〜１００ｍｌである、上記１．〜４．のいずれかに記載の製造法。
６．水素を反応させた後、ろ過により触媒を除き、溶媒を留去したのち、結晶化することを特徴とする、上記１．〜５．のいずれかに記載の製造法。
本発明によれば、反応を中性条件で行うことができることから、反応終了後の中和工程が不要であるとともに分子内に存在する酸又は塩基に不安定な官能基への影響が実質的にないという利点がある。また通常、遷移金属触媒および水素を用いた反応はＮ−ベンジル化体のベンジル基の脱保護に利用されるが、溶媒に環状エーテルを用いることで、再結晶化しなくても、脱Ｎ−ベンジル化体の少ないカンデサルタンシレキセチルを短時間、高収率、高純度で得ることができ、その後の再結晶化により９９．９％以上の純度を得ることができることから、医薬品として臨床上使用できるカンデサルタンシレキセチルの工業的生産方法として適したものである。
また、本発明によれば、遷移金属触媒および溶媒の使用量を従来技術よりも大幅に減らすことができ、また単一溶媒で反応が行えることから、溶媒の再利用にとって有利である。さらに、反応を無水条件下で行う必要がないことから、工業化の際の設備負担を少なくすることができる。
以下、本発明を実施するための最良の形態（以下、本実施の形態）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々に変形して実施することができる。
本発明において、原料となる（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートは、特に限定されるものではなく、例えば特許第２５１４２８２号に記載の方法に従って製造することができる。
本発明において、環状エーテル溶媒は、特に無水溶媒を用いる必要はなく、原料を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばエポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、ジオキサンおよびトリオキサンが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソランおよびジオキサンである。かかる環状エーテル溶媒の量は通常、原料化合物１ｍｍｏｌに対して１〜１００ｍｌであり、好ましくは４〜３０ｍｌ、特に好ましくは４〜１０ｍｌである。溶媒の量は１ｍＬ未満であると基質及び生成物が溶解しにくくなり反応に支障をきたし、１００ｍＬより多いと、容積効率が悪くなり工業的でない。
遷移金属触媒は、水素と金属ヒドリドを形成するものであれば、特に限定されないが、例えば、パラジウム触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒等が挙げられ、パラジウム触媒またはニッケル触媒が好ましく、パラジウム触媒が特に好ましい。また、かかる遷移金属触媒は、例えば活性炭、アルミナ、シリカ等の担体に担持された触媒であってもよく、なかでもパラジウム炭素触媒が好ましい。かかる遷移金属触媒の量は通常、原料化合物に対して０．００５〜２．５質量％であり、好ましくは０．０１〜１．０質量％、特に好ましくは０．０５〜０．５質量％である。触媒量が０．００５質量％未満であると、反応が遅くなってしまい、２．５質量％より多いと、経済的に見合わない。
反応における水素圧は、特に限定しないが、通常０．００１〜１０ＭＰａであり、副生成物である脱Ｎ−ベンジル化体の生成を抑えるためには、０．１〜５ＭＰａが好ましく、０．１〜１ＭＰａが特に好ましい。水素圧は、１０ＭＰａを超えると工業的に実現することが難しい。
反応温度は、特に限定しないが、好ましくは０℃〜９０℃であり、より好ましくは３０〜６０℃である。
反応終了後、ろ過により触媒を除き、溶媒を留去したのち、結晶化する。必要に応じて再結晶化を行うことにより、より純度の高い化合物を得ることができる。結晶化および再結晶化は一般的な方法に従って実施することができ、またこれに用いられる溶媒もカンデサルタンシレキセチルと反応しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトン、トルエン、エタノール等が挙げられる。すなわち、適当な溶媒、例えばアセトン／水の混合溶媒に反応により得られたカンデサルタンシレキセチルを溶解させ、その後に冷却させることにより析出させることができる。
以下に実施例を示して、本実施の形態をより詳細に説明する。
原料となる（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートは特許第２５１４２８２号に記載の方法にしたがって合成した。
原料となる（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートは特許第２５１４２８２号に記載の方法にしたがって合成した。
カンデサルタンシレキセチルの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて以下の条件で決定した。
検出器：紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径４ｍｍ、長さ１５ｃｍのＯＤＳカラム
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：アセトニトリル／水／酢酸（１００）混液（５７：４３：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／酢酸（１００）混液（９０：１０：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
注入後の時間（分） 移動相Ａ（vol％） 移動相Ｂ（vol％）
０〜３０ １００ → ０ ０ → １００
流量：毎分０．８ｍＬ
検出器：紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径４ｍｍ、長さ１５ｃｍのＯＤＳカラム
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：アセトニトリル／水／酢酸（１００）混液（５７：４３：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／酢酸（１００）混液（９０：１０：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
注入後の時間（分） 移動相Ａ（vol％） 移動相Ｂ（vol％）
０〜３０ １００ → ０ ０ → １００
流量：毎分０．８ｍＬ
実施例１
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２１ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）０．３ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを２．０５ｇ（３．３５ｍｍｏｌ，収率９５．３％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９３．２６％であり、その後のアセトン１８ｍＬ、水６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９４％となった。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２１ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）０．３ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを２．０５ｇ（３．３５ｍｍｏｌ，収率９５．３％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９３．２６％であり、その後のアセトン１８ｍＬ、水６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９４％となった。
実施例２
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート１５．０ｇ（１７．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）１．５ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン３０ｍＬ、ヘキサン３００ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを１０．２ｇ（１６．７０ｍｍｏｌ，収率９５．０％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９２．６４％であり、その後のアセトン１８ｍＬ、水６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９４％となった。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート１５．０ｇ（１７．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）１．５ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン３０ｍＬ、ヘキサン３００ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを１０．２ｇ（１６．７０ｍｍｏｌ，収率９５．０％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９２．６４％であり、その後のアセトン１８ｍＬ、水６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９４％となった。
実施例３
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン２１ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）０．３ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、テトラヒドロピランで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを１．９３ｇ（３．１６ｍｍｏｌ，収率９０．０％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９７．２０％であり、その後のトルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９３％となった。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン２１ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）０．３ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、テトラヒドロピランで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを１．９３ｇ（３．１６ｍｍｏｌ，収率９０．０％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９７．２０％であり、その後のトルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９３％となった。
実施例４
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の１，３−ジオキソラン２１ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）０．３ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、１，３−ジオキソランで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを２．００ｇ（３．２７ｍｍｏｌ，収率９２．９％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９６．３０％であり、その後のトルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９４％となった。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の１，３−ジオキソラン２１ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）０．３ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、１，３−ジオキソランで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを２．００ｇ（３．２７ｍｍｏｌ，収率９２．９％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９６．３０％であり、その後のトルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９４％となった。
実施例５
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２１ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）０．３ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、１，４−ジオキサンで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを１．８８ｇ（３．０７ｍｍｏｌ，収率８７．２％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９６．７０％であり、その後のトルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９２％となった。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２１ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）０．３ｇを加え、水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、５０℃で８時間撹拌した。触媒を除去し、１，４−ジオキサンで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを１．８８ｇ（３．０７ｍｍｏｌ，収率８７．２％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は９６．７０％であり、その後のトルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで行った２回の再結晶化により、純度は９９．９２％となった。
比較例１
特許文献６に記載の方法において、反応時間が具体的に記載されていないことからこれを追試した。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のトルエン３０ｍＬ／エタノール１５ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）１．２ｇを加え、水素雰囲気下、３０℃で１２時間撹拌した。触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを１．２２ｇ（１．９９ｍｍｏｌ，収率５７．０％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は６５．２０％であった。
特許文献６に記載の方法において、反応時間が具体的に記載されていないことからこれを追試した。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート３．０ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）のトルエン３０ｍＬ／エタノール１５ｍＬ溶液に１０％−パラジウム炭素触媒（５０％水含有品）１．２ｇを加え、水素雰囲気下、３０℃で１２時間撹拌した。触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去したのち、トルエン６ｍＬ、ヘキサン６ｍＬで結晶化することにより、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを１．２２ｇ（１．９９ｍｍｏｌ，収率５７．０％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は６５．２０％であった。
さらに反応時間を２４時間に延長したが、収率は８０．６％、純度は７０．１８％にと
どまった。
どまった。
以上の結果からみて、特許文献６に記載の方法により収率を９０％以上にするには、反応時間を４８時間以上にする必要があると推測される。
比較例２
特許文献２に記載の方法を追試した。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート１０．０ｇ（１１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２９ｍＬ／メタノール２３ｍＬ溶液に５℃で１０％−ＨＣｌ／ＭｅＯＨ ８ｍＬを１５分かけて加え、５℃で５時間撹拌した。反応混合物に水１９ｍＬ、酢酸エチル１９ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．３に調整した。酢酸エチル１０ｍＬを加え、２０％−塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、有機層をさらに２０％−塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、無水硫酸ナトリウムをろ別し、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗製物にアセトン２０ｍＬを加え、加熱溶解したのち、室温で終夜撹拌した。終夜撹拌後、ヘキサン９０ｍＬを加え、室温で１時間、０℃で２時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、アセトン：ヘキサン＝１：９で洗浄し、減圧下に乾燥させることにより、(±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを６．７１ｇ（１０．９９ｍｍｏｌ，収率９４．０％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は８５．０７％であった。
特許文献２に記載の方法を追試した。
（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート１０．０ｇ（１１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２９ｍＬ／メタノール２３ｍＬ溶液に５℃で１０％−ＨＣｌ／ＭｅＯＨ ８ｍＬを１５分かけて加え、５℃で５時間撹拌した。反応混合物に水１９ｍＬ、酢酸エチル１９ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．３に調整した。酢酸エチル１０ｍＬを加え、２０％−塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、有機層をさらに２０％−塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、無水硫酸ナトリウムをろ別し、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗製物にアセトン２０ｍＬを加え、加熱溶解したのち、室温で終夜撹拌した。終夜撹拌後、ヘキサン９０ｍＬを加え、室温で１時間、０℃で２時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、アセトン：ヘキサン＝１：９で洗浄し、減圧下に乾燥させることにより、(±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを６．７１ｇ（１０．９９ｍｍｏｌ，収率９４．０％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は８５．０７％であった。
比較例３
特許文献３に記載の方法を追試した。（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート０．５ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン３ｍＬ／メタノール３ｍＬ溶液に２０〜２５℃でトリフルオロ酢酸０．０４３ｇを加え、２１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル１０ｍＬと水１０ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６．４に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、有機層を水１０ｍＬで２回および飽和食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無水硫酸ナトリウムを濾過し、減圧下に溶媒を留去することで、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを０．３３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ，収率９０．８％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は８３．８０％であった。
特許文献３に記載の方法を追試した。（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート０．５ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン３ｍＬ／メタノール３ｍＬ溶液に２０〜２５℃でトリフルオロ酢酸０．０４３ｇを加え、２１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル１０ｍＬと水１０ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６．４に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、有機層を水１０ｍＬで２回および飽和食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無水硫酸ナトリウムを濾過し、減圧下に溶媒を留去することで、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートを０．３３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ，収率９０．８％）の白色固体として得た。得られたカンデサルタンシレキセチルをＨＰＬＣで測定したところ、純度は８３．８０％であった。
実施例と比較例の結果を下表に示す。
本発明によれば、カンデサルタンシレキセチルを、短時間、高収率、高純度で製造することができ、また、水添反応において使用する溶媒量を半分以下に、また、触媒量も四分
の一以下に減らすことができる。
の一以下に減らすことができる。
本発明によれば、医薬品として臨床上使用できる９９．９％以上のカンデサルタンシレキセチルを、短時間、高収率、高純度で製造できることから、医薬品製造において極めて有用である。
Claims (6)
- （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートに、環状エーテル溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素を反応させることを特徴とする、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートの製造法。
- 環状エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソランまたはジオキサンである、請求項１に記載の製造法。
- 遷移金属触媒がパラジウム炭素触媒である、請求項１または２に記載の製造法。
- 遷移金属触媒の量が（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラートに対して０．００５〜２．５質量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
- 環状エーテル溶媒の量が（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール７−カルボキシラート１ｍｍｏｌに対して１〜１００ｍｌである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
- 水素を反応させた後、ろ過により触媒を除き、溶媒を留去したのち、結晶化することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造法。
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