KR20080039510A - 발사르탄 제조 방법 - Google Patents

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KR20080039510A
KR20080039510A KR1020087007098A KR20087007098A KR20080039510A KR 20080039510 A KR20080039510 A KR 20080039510A KR 1020087007098 A KR1020087007098 A KR 1020087007098A KR 20087007098 A KR20087007098 A KR 20087007098A KR 20080039510 A KR20080039510 A KR 20080039510A
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로히트 라비칸트 소니
산제이 라크하브하이 바소야
라빈드라 차루다타 고티카르
아난드 쿠마르 판데이
헤탈 레메쉬찬드라 샤흐
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알렘빅 리미티드
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Abstract

본 발명은 N-[(2-'시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르의 유기산염인 화학식 (IV)의 신규한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학적으로 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프롭-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일메틸]아민이라고 알려진 화학식 (I)의 발사르탄 제조 방법에 유용한 중간체이다. 또한 본 발명은 신규한 화학식 (IV)의 중간체를 이용한 발사르탄 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008021213506-PCT00031
Figure 112008021213506-PCT00032
발사르탄

Description

발사르탄 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING VALSARTAN}
본 발명은 화학적으로 (S)-N-(1-카르복실-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일메틸]아민으로서 알려진 화학식 (I)의 발사르탄을 제조하기 위한 중간체로서 유용한, 화학식(IV)의 신규한 화합물인 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유기산염에 관한 것이다.
발사르탄(Valsartan)은 항고혈압제로서 유용하다. 본 발명은 또한 화학식(IV)의 신규한 중간체를 사용하여 발사르탄을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
Figure 112008021213506-PCT00001
Figure 112008021213506-PCT00002
여기에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기 또는 벤질기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기를 나타내고 S는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오아세 트산, 아스코르브산 및 이와 유사한 물질로부터 선택되는 유기산을 나타낸다.
발사르탄은 고혈압, 불안, 녹내장과 심장마비의 치료제인 앤지오텐신 II 길항제 (angiotensin II antagonists)의 그룹에 속한다. 발사르탄은 AT1 수용체 아형 (AT1 receptor subtype)에 작용하는 구강 활성이 있는 특별한 앤지오텐신 II 길항제이다. 이것은 고혈압과 심부전 조절에 유용하다.
발사르탄을 준비하는 과정은 과정 I의 개략도 의해 보여지는 미합중국 특허 제5,339,578호에 개시되어 있다:
과정-I:
Figure 112008021213506-PCT00003
상기 합성은 화학식 (A)의 4-브로모메틸-2'-시아노바이페닐을 화학식(C)의 카브알데하이드(carbaldehyde)로의 전환을 수반한다. 더욱이 상기 카브알데하이드는 환원 조건하에서 화학식 (D)의 L-발린의 메틸 에스테르와 함께 축합하여 화학식 (E)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르를 생성하고, 이는 플래쉬 크로마토그래피법에 의해 정제된다. 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (E)의 화합물과 화학식 (F)의 n-발레로일 클로라이드(n-Valeroyl chloride)를 반응시켜 화학식(G)의 N-발레릴-N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스 테르를 얻는다. 플래쉬 크로마토그래피법에 의한 정제 후에 화학식 (G)의 화합물이 자일렌 내에서 트리부틸틴 아자이드(tributyltin azide)의 존재하에서 고리화되고 소듐 하이드록사이드 존재하에서 발사르탄 (I)으로 전환된다.
L-발린 메틸 에스테르와 카브알데하이드의 축합은 값비싼 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 시약을 필요로 한다. 또한 상기 방법은 긴 시간이 소요되고 번거로우며 상업적 규모에서 채택되기 어려운 플래쉬 크로마토그래피법에 의한 중간체의 정제과정을 포함한다.
미합중국 특허 제 5,339,578호에 주어진 다른 실시태양에 따르면 상기 카브알데하이드 화합물(C)이 소듐 시아노보하이드라이드의 존재하에 L-발린 벤질 에스테르의 토실레이트 염과 축합반응하여 화학식 (E)의 화합물과 유사한 벤질 에스테르를 생성한다.이 화합물은 그 하이드로클로라이드 염으로 변환되고 소듐 바이카보네이트로 상기 하이드로클로라이드 염을 분해함으로서 정제된다. 상기 정제된 화합물은 그 후 n-발레로일 클로라이드와 반응하고 자일렌 내에서 트리부틸틴 아자이드(tributyltin azide)를 사용하여 고리화된다. 추가로 Pd/C 촉매(palladized carbon catalyst)을 사용한 수소화 반응에 의하여 발사르탄 (I)이 생성된다.
발사르탄 합성을 위한 또 하나의 접근방법은 아래 보여진 과정 II와 같이 Bioorganic and Medical Chemistry Letters, Vol. 4 (1), 1994의 개괄적인 설명으로 개시된다:
과정-II:
아미노산 유래 Arg II 길항제의 합성
Figure 112008021213506-PCT00004
여기에서 R은 상기과정에서 -CH(CH3)2인 점에서 따라서 발사르탄 (I)을 나타낸다.
그러므로, L-발린 에스테르와 할로메틸바이페닐 유도체 화합물의 축합은 발사르탄의 합성을 위한 중요한 단계 중 하나이다. 여기서 우리가 관찰한 사실은 화학식 (III)의 L-발린 에스테르와 화학식 (II)의 화합물의 축합에 의하여 과정-III에서 알 수 있듯이 화학식 (IVa)의 원하는 화합물과 함께 약 6-10% w/w의 원하지 않는 화학식 (IVb)의 이합체 불순물을 생성한다는 것이다. 이 때문에 수율과 생성물의 품질을 떨어뜨리고 추가적인 정제 단계가 필요하다.
과정-III:
Figure 112008021213506-PCT00005
그러므로, 발사르탄 및 그 중간체를 제조하기 위해 간단하고 취급이 용이하며 비용 효과가 큰 방법이 필요하다. 또한 실질적으로 화학식 (IVb)의 이합체 불순물이 없는 발사르탄의 중간체 (IVa)를 제조할 필요가 있다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 화학식 (IV)의 이합체 불순물이 그것을 화학식 (IV)의 유기염으로 전환시킴으로써 화학식 (IVa)의 원하는 화합물로부터 쉽게 제거될 수 있고, 추가로 정제 공정 없이 n-발레로일 클로라이드를 사용하여 직접 축합될 수 있다는 점을 발견하였다. 그러므로 컬럼 크로마토그래피법 같은 번거로운 분리기법을 피할 수 있다. 화합물 (IV)의 화합물을 안정하고 흡습성이 없다. 발사르탄의 합성에서 화합물 (IV)를 사용하면 불순물을 덜 포함하는 향상된 품질의 생성물을 제조하게 된다.
또한, 본 발명의 발명자들은 염기 및 물, 선택적으로 유기용매의 존재하에 화학식 (F)의 n-발레로일 클로라이드와 화학식 (IV)의 화합물의 축합반응이 쉽고 빠르게 일어나서 화학식 (VI)의 화합물이 생성된다는 놀라운 발견을 하였다. 상기 화학식 (VI)의 미정제 화합물(crude compound)은 정제없이 발사르탄 (I)을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
[발명의 목적]
본 발명의 목적은 향상된 화학식 (I)의 발사르탄 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (IV)의 신규한 화합물과 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 간단하고 취급이 용이하며 비용효율이 큰, 신규한 중간체를 사용한 발사르탄 제조 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
따라서 본 발명의 기본적인 측면은 화학식 (IV)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유기산염의 새로운 화합물에 관한 것이고,
Figure 112008021213506-PCT00006
R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택된 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, S는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산 및 이와 유사한 물질로부터 선택된 유기산을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
(a) 염기 및 용매, 선택적으로 촉매의 존재 하에서 화학식 (II)의 4-할로메틸-2'-시아노바이페닐을 화학식 (III)의 L-발린 유도체와 반응시켜 화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바리페닐-4-일)메틸]-(L) 발린 에스테르 유도체를 생성시키는 단계,
Figure 112008021213506-PCT00007
화학식 (II)에서 X는 Cl 또는 Br로부터 선택되는 할로겐이고,
Figure 112008021213506-PCT00008
화학식 (III)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내며,
Figure 112008021213506-PCT00009
화학식 (IVa)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
(b) 화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체를 유기산으로 처리하여 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 (IV)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)]-(L)-발린 에스테르의 유기산염의 제조 방법이 제공되며,
Figure 112008021213506-PCT00010
화학식 (IV)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, S는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오아세트산, 아스코르산 또는 이와 유사한 물질로부터 선택되는 유기산을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면,
(a) 염기 및 용매, 선택적으로 촉매의 존재하에서 화학식 (II)의 4-할로메틸-2'-시아노바이페닐을 화학식 (III)의 L-발린 유도체와 반응시켜 화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바리페닐-4-일)메틸]-(L) 발린 에스테르 유도체를 생성시키는 단계,
_
Figure 112008021213506-PCT00011
화학식 (II)에서 X는 Cl 또는 Br로부터 선택되는 할로겐이고,
Figure 112008021213506-PCT00012
화학식 (III)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내며,
Figure 112008021213506-PCT00013
화학식 (IVa)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
(b) 화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체를 유기산으로 처리하여 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계,
Figure 112008021213506-PCT00014
화학식 (IV)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, S는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오아세트산, 아스코르산 또는 이와 유사한 물질로부터 선택되는 유기산을 나타내며,
(c) 염기 및 물, 선택적으로 유기 용매의 존재하에서 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 발레로일 할라이드를 사용하여 아실화시켜 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계,
Figure 112008021213506-PCT00015
화학식 (V)에서 X는 Cl나 Br으로부터 선택되는 할로겐이고,
Figure 112008021213506-PCT00016
화학식 (VI)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기이며,
(d) 본 명세서에 기재된 방법 또는 종래의 방법으로 화학식 (VI)의 화합물을 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는,
발사르탄 (I)의 제조방법이 제공된다.
또 다른 측면에 따라, 화학식 (IVb)의 이합체 불순물을 상당히 없앤 화학식 (IV)의 화합물 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, N-[(2'-시아노바리페닐-4-일)메틸]-(L)발린 에스테르의 유기산염인 화학식 (IV)의 신규한 화합물을 제공한다.
화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르는 발사르탄(I)의 합성을 위한 유용한 중간체이다. 발사르탄(I)은 화학식 (III)의 L-발린 에스테르 유도체와 화학식 (II)의 4-할로메틸-2'-시아노바이페닐의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 화학식 (IVb)의 원하지 않는 이합체 불순물을 약 6-10 중량%만큼 포함하는 화학식 (IVa)의 화합물을 생성하는 것이 관찰되었다. 이 불순물은 결정화와 컬럼 크로마토그래피법와 같은 종래의 정제방법들로 제거되기 힘들다. 게다가, 이러한 결과로 발사르탄의 수율과 품질을 떨어뜨리고 추가적인 정제가 필요하다.
본 발명의 발명자들은 이합체 불순물을 생성하지 않고 추가적인 정제가 필요하지 않는 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르의 유기산염인 화학식 (IV)의 신규한 화합물을 알아냈다. 화학식 (IV)의 신규한 화합물은 화학식 (IVb)의 이합체 불순물이 거의 없다.
화학식 (III)의 L-발린 에스테르 유도체와 화학식 (II)의 4-할로메틸-2'-시아노바이페닐의 반응은 용매내에서 염기의 존재하에 수행된다. 상기 염기는 유기염기, 무기염기 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 소듐 하이 드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 암모니아, 트리에틸 아민, 피리딘 및 이와 유사한 물질로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트로부터 선택될 수 있다. 용매는 디메틸포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 이메틸술폭사이드, 아세트니트릴, 자일렌 또는 톨로엔, 메틸렌디클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 또는 클로로포름 같은 할로겐화탄화수소, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, n-아밀 알콜, 이소아밀 알콜, 또는 tert-아밀 알콜 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 선택적으로 요오드화나트륨, 요오드화칼륨처럼 알칼리메탈 할라이드로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행된다. 상기 촉매는 화학식 (III)의 L-발린 에스테르 유도체와 화학식 (II)의 할로겐 화합물의 축합반응의 촉진제나 활성제로서 작용한다.
상기 반응은 약 0℃부터 상기 용매의 끓는 점의 범위의 온도(특히 약 30℃에서 50℃)에서 수행된다. 반응 시간은 약 1시간 내지 약 10시간, 보다 바람직하게는 약 2시간 내지 약 5시간까지 변화한다.
반응 완료 후, 선택적으로 용매 존재하에 유기산으로 처리함으로써 화학식 (IV)의 유기산염으로 전환시킨다.
상기 유기산은 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산 또는 이와 유사한 물질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 톨루엔, n-헥산, o-자일렌, n-헵탄, 메틸렌디클로라이드, 에틸렌디클롤라이드, 아세토니트릴, 디메틸포르아마이드, 디메틸술폭사이드나 그 혼합물들로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 물, o-자일렌 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 전환은 약 5시간 내에 일어나고, 보다 바람직하게는 약 1시간 내에 일어난다. 그 다음, 종래의 방법들로 화학식 (IV)의 유기산염을 분리하고 건조시킨다.
바람직한 실시태양 중 하나에서 아세트니트릴에 4-브로모메틸-2'-시아노바이페닐, L-발린 메틸 에스테르, 포타슘 카보네이트 및 요오드화칼륨을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 40 내지 45℃에서 3 내지 4시간 동안 교반하고 상기 용매를 진공하에서 제거하였다. 물과 자일렌을 반응물에 첨가했고 유기층을 분리했다. 옥살산 용액를 상기 유기층에 첨가했으며, 약 한시간 동안 상온에서 교반하여 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 옥살산염을 제조하였다.
염기 및 물, 선택적으로 유기용매의 존재하에, X가 Cl나 Br으로부터 선택되는 할로겐인 화학식(V)의 발레로일 할라이드와 화학식(IV)의 화합물과의 축합 단계가 수행되어 화학식 (VI)의 화합물이 생성된다.
염기는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 카 보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 암모니아, 트리에틸 아민, 피리딘 및 이와 유사한 물질들로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직 하게는 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트로부터 선택될 수 있다. 용매는 메틸렌디클로라이드, 클로로포름, 에틸렌디클로라이드, 자일렌, 톨루엔, 디메틸포르아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸술폭사이드로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 자일렌이 선택될 수 있다.
상기 반응은 약 0℃ 내지 상기 용매의 끓는점, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 45℃, 그리고 가장 바람직하게는 약 0℃ 내지 5℃의 온도범위에서 수행된다. 상기 반응은 약 1시간 내지 약 10시간, 보다 바람직하게는 약 2시간 내지 약 3시간 내에 일어난다.
상기 반응 완료 후, 화학식(VI)의 화합물이 통상적인 마무리 과정(work-up procedure)에 의해 분리되고, 추가 정제 없이 다음 고리화 반응 단계에서 이용될 수 있다. 대안으로 상기 반응이 끝난 후 상기 반응 혼합물을 염기성 수용액으로 세 세척하여 pH를 중성으로 만들고 유기층을 분리한다. 상기 유기층은 화학식 (IV)의 화합물의 분리없이 다음 고리화 단계에서 직접 사용될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (I)의 발사르탄으로 전환시키는 것은 용매내에서 트리부틸틴 아자이드, 트리부틸틴 클로라이드 및 소듐 아자이드 등을 사용하고 이어서 탈보호 과정을 거치는 것과 같이 선행 기술로 알려진 종래의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 상기 탈보호 과정은 염기 및 용매의 존재하에서 수행되거나, L-발린 에스테르 유도체 (III)의 성질에 따른 촉매 수소화 반응에 의하려 수행될 수 있다.
바람직한 실시태양 중의 하나에 따르면, N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 메틸 에스테르 옥살산염이 자일렌에 첨가되고 이어서 약 0 내지 5℃에서 포타슘 카보네이트 수용액과 발레로일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 완료 후, 상기 유기층을 소듐 바이카보네이트의 염기성 용액으로 세척하고 분리하였다. 트리부틸틴 클로라이드와 소듐 아자이드를 상기 유기층에 첨가하였고 약 20 내지 25시간 동안 환류시켰다. 추가로 10% 소듐 하이드록사이드 용액을 상기 유기층에 첨가하였고 메틸그룹의 탈보호를 용이하게 하기 위해 상온에서 약 20 내지 25시간 동안 교반하였다. 통상적인 마무리 과정 후에 발사르탄을 얻었다.
발사르탄은 종래의 방법으로 정제될 수 있다. 대신에, 염기-산 처리에 의해 발사르탄을 정제할 수 있다. 미정제 발사르탄 (crude Valsartan)을 용매, 바람직하게는 디클로로메탄에 용해시키고, 염기성 수용액, 바람직하게는 소듐 바이카보네이트 수용액을 상기 발사르탄 용액에 가하여 pH를 중성으로 만든다. 추가로 층들을 분리하여 불순물을 제거하고 수성층(aqueous layer)에 활성탄을 가하고 여과한다. 그후 유기용매, 바람직하게는 디클로로메탄을 가하고 아세트산을 사용하여 pH를 약 3 내지 4로 조정한다. 유기층을 분리하고 농축하여 잔류물을 얻는다. 상기 잔류물에 사이클로헥산을 가하여 슬러리를 형성시키고, 상기 슬러리를 상온에서 약 1시간 동안 교반한 후 여과하여 순수한 발사르탄을 얻는다.
다음의 실시예들은 발명의 방법을 예시한다. 그러나, 상기 실시예들이 본 발 명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예1: N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)발린 에스테르 옥살산염의 제조
100g의 4-브로모메틸-2'-시아노바이페닐을 500ml의 아세토니트릴에 첨가하고 69g의 무수 포타슘 카보네이트, 12g의 요오드화칼륨과 65g의 L-발린 메틸 에스테르를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 3 내지 4시간 동안 교반한다. 상기 반응 완료 후 상기 반응혼합물을 여과하고 40 내지 45℃의 진공하에서 아세토니트릴을 제거한다. 300ml의 물과 300ml의 o-자일렌을 상기 잔류물에 첨가하고 층들을 분리한다. 500ml의 물에 50g의 옥살산을 녹인 용액을 유기층에 첨가하고 한시간 정도 교반한 후 여과한다. 얻어진 고체를 세척한 후에 50 내지 55℃의 진공하에서 건조시킨다.
실시예2: 발사르탄의 제조
실시예 1에서 제조한 100g의 옥살산염과 119g의 소듐 카보네이트를 400ml의 o-자일렌과 400ml의 물에 첨가한 후 0 내지 5℃까지 냉각한다. 44.5g의 발레로일 클로라이드를 1 내지 1.5시간 동안 상기 반응 혼합물을 가한 후 0 내지 5℃에서 1.5 내지 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 완료 후, 층들을 분리하고 유기층을 400ml의 5%의 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한다. 160g의 트리부틸틴 클로라이드와 59g의 소듐 아자이드를 상기 유기층에 가한 후 20 내지 25시간 동안 가열하여 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 식히고 상기 반응 혼합물에 1000ml의 10%의 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가한 후 약 20 내지 25시간 동안 상온에서 교반한다. 상기 반응 완료 후, 층들을 분리하고 1000ml의 디클로로메탄을 수성층에 첨가한다. 200ml의 아세트산을 pH 3 내지 4가 될 때까지 첨가한 후 약 30분 동안 교반한다. 상기 층들을 분리하고 유기층을 브라인으로 세척한다.
100ml의 5% 소듐 바이카보네이트 용액을 상기 유기층에 첨가하고 실온에서 10 내지 12시간 동안 교반한다. 층들을 분리하고 1000ml의 디클로로메탄을 수성층에 첨가한다. 100ml의 아세트산을 pH 3 내지 4가 될 때까지 상기 수성층에 첨가하고 층들을 분리한다. 상기 유기층을 물로 세척하고 40 내지 45℃의 진공 하에서 증류한다. 200ml의 사이클로헥산을 잔류물에 첨가한 후 증류한다. 마지막으로 700ml의 시클로헥산을 상기 잔류물에 가하여 슬러리를 형성한 후 상기 슬러리를 약 30분간 교반하고 여과한다. 상기 미정제 발사르탄을 40 내지 45℃의 진공 하에서 건조시킨다(수율: 40 내지 45g).

Claims (32)

  1. 화학식 (IV)의 신규한 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르의 유기산 염:
    Figure 112008021213506-PCT00017
    화학식 (IV)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기,이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택된 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; S는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산 및 이와 유사한 물질로부터 선택되는 유기산을 나타낸다.
  2. 제1항에 따른 화합물에 있어서, 상기 R1이 메틸기 또는 에틸기 또는 벤질기를 나타내고; S는 옥살산을 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. (a) 염기 및 용매, 선택적으로 촉매의 존재하에서 화학식 (II)의 4-할로메틸-2'-시아노바이페닐을 화학식 (III)의 L-발린 에스테르와 반응시켜 화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체를 생성하는 단계,
    Figure 112008021213506-PCT00018
    화학식 (II)에서 X는 Cl나 Br으로부터 선택되는 할로겐을 나타내고,
    Figure 112008021213506-PCT00019
    화학식 (III)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-에틸프로필로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내며,
    Figure 112008021213506-PCT00020
    화학식 (IVa)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-에틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    (b) 화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체를 유기산으로 처리하여 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 (IV)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르의 유기산 염 제조 방법,
    Figure 112008021213506-PCT00021
    화학식 (IV)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-에틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; S는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산 및 이와 유사한 물질로부터 선택되는 유기산을 나타낸다.
  4. 제3항에 따른 방법에 있어서, 상기 R1이 메틸기 또는 에틸기 또는 벤질기를 나타내고; X는 Br을 나타내며, S는 옥살산을 나타내는 것임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 따른 방법에 있어서, 상기 (a)단계의 염기가 유기염기, 무기염기 또는 그 혼합물로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 따른 방법에 있어서, 상기 염기가 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 암모니아, 트리에틸 아민, 피리딘 및 이와 유사한 물질로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 따른 방법에 있어서, 상기 염기가 바람직하게는 소듐 카보네이트 또 는 포타슘 카보네이트인 것임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제3항에 따른 방법에 있어서, 상기 (a)단계의 촉매가 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨으로부터 선택되는 알칼리메탈 할라이드인 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제3항에 따른 방법에 있어서, 상기 (a)단계의 용매가 디메틸포름아마이드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 자일렌, 톨루엔, 메틸렌디클로라이드, 에틸렌디클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-아밀 알콜, 이소아밀 알콜 또는 tert-아밀 알콜과 같은 알콜로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 따른 방법에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴인 것임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제3항에 따른 방법에 있어서, 상기 (b)단계의 유기산이 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산 및 이와 유사한 물질로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 따른 방법에 있어서, 상기 유기산이 옥살산인 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제3항에 따른 방법에 있어서, (b)단계가 선택적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-프로판올, 톨루엔, n-헥산, o-자일렌, n-헵탄, 메틸렌디클로라이드, 에틸렌다이클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포르아마이드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 또는 그 혼합물로부터 선택되는 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 따른 방법에 있어서, 상기 용매가 o-자일렌, 물 또는 그 혼합물인 것임을 특징으로 하는 방법.
  15. Figure 112008021213506-PCT00022
    (a) 염기 및 용매, 선택적으로 촉매의 존재하에서 화학식 (II)의 4-할로메틸-2'-시아노바이페닐을 화학식 (III)의 L-발린 에스테르와 반응시켜 화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체를 생성시키 는 단계,
    화학식 (II)에서 X는 Cl 또는 Br으로부터 선택되는 할로겐을 나타내고,
    Figure 112008021213506-PCT00024
    화학식 (III)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내며,
    Figure 112008021213506-PCT00025
    화학식 (IVa)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    (b) 화학식 (IVa)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르 유도체를 유기산으로 처리하여 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계,
    Figure 112008021213506-PCT00026
    화학식 (IV)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; S는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산 또는 이와 유사한 물질로부터 선택되는 유기산을 나타내며,
    (c) 염기 및 물, 선택적으로 유기용매의 존재하에서 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 발레로일 할라이드를 사용하여 아실화시켜 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계,
    Figure 112008021213506-PCT00027
    화학식 (V)에서 X는 Cl나 Br으로부터 선택되는 할로겐이고,
    Figure 112008021213506-PCT00028
    화학식 (VI)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기이며,
    (d) 본 명세서에 기재된 방법 또는 종래의 방법으로 화학식 (VI)의 화합물을 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는,
    화학식 (I)의 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일메틸]아민(발사르탄) 제조 방법.
  16. 제15항에 따른 방법에 있어서, 상기 (a)단계의 염기가 유기염기, 무기염기 또는 그 혼합물로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 따른 방법에 있어서, 상기 염기가 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 암모니아, 트리에틸 아민, 피리딘 또는 이와 유사한 물질로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 따른 방법에 있어서, 상기 (a)단계의 염기가 바람직하게는 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트인 것임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항에 따른 방법에 있어서, 상기 (a)단계의 촉매가 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨으로부터 선택되는 알칼리메탈 할라이드인 것임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제15항에 따른 방법에 있어서, 상기 (a)단계의 용매가 디메틸포름아마이드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 자일렌, 톨루엔, 메틸렌디클로라이드, 에틸렌디클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-아밀 알콜, 이소아밀 알콜 또는 tert-아밀 알콜과 같은 알콜로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 따른 방법에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴인 것임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제15항에 따른 방법에 있어서, 상기 (b)단계의 유기산이 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산 또는 이와 유사한 물질로부터 선택된다.
  23. 제22항에 따른 방법에 있어서, 상기 유기산이 옥살산인 것임을 특징으로 는 하는 방법.
  24. 제15항에 따른 방법에 있어서, 상기 (b)단계가 선택적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 톨루엔, n-헥산, o-자일렌, n-헵탄, 메틸렌디클로라이드, 에틸렌아디클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포르아마이드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 또는 그 혼합물로부터 선택되는 용매의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 따른 방법에 있어서, 상기 용매가 o-자일렌, 물 또는 그 혼합물인 것임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제15항에 따른 방법에 있어서, 상기 (c)단계의 염기가 소듐 하이드록사이드,포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 암모니아, 트리에틸 아민, 피리딘 또는 이와 유사한 물질로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 따른 방법에 있어서, 상기 염기가 소듐 바이카보네이트 또는 포타슘 바이카보네이트인 것임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제15항에 따른 방법에 있어서, 상기 (c)단계의 유기용매가 메틸렌디클로라이드, 클로로포름, 에틸렌디클로라이드, o-자일렌, 톨루엔, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸술폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 따른 방법에 있어서, 상기 유기용매가 o-자일렌인 것임을 특징으로 하는 방법.
  30. 실질적으로 화학식 (IVb)의 이합체 불순물이 없는 화학식 (IV)의 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르의 유기산염.
    Figure 112008021213506-PCT00029
  31. 발사르탄 (I)의 합성에 있어서 화학식(IV)의 신규한 N-[(2'-시아노바이페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 에스테르의 유기산염의 용도,
    Figure 112008021213506-PCT00030
    화학식(IV)에서 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 2-메틸프로필기로부터 선택되는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고; S는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탈술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산 또는 이와 유사한 물질로부터 선택되는 유기산을 나타낸다.
  32. 본 명세서의 기재사항, 발명의 상세한 설명, 실시예들에 기술된 것과 같은 화학식 (I)의 발사르탄 제조 방법.
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