JPH11322697A - Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−ｌ−バリンベンジルエステルの製造法および該化合物の新規塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルおよびその
塩を経済的、簡便、かつ工業的に製造しうる方法を提供
すること、および特に取扱いの容易な新規塩を提供する
こと。 【解決手段】 ４−ブロモメチル−２’−シアノビフェ
ニルとＬ−バリンベンジルエステルとを縮合反応に付す
ことによるＮ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルまたはその
塩の製造法であって、脱酸剤としても機能する量のＬ−
バリンベンジルエステルを使用することによる製造法お
よび４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルとＬ−
バリンベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血圧降下剤として
有用な医薬品、たとえば、パルサルタンの中間体である
Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−Ｌ−バリンベンジルエステルおよびその塩の製造法、
さらには新規化合物であるＮ−〔（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステ
ルのｐ−トルエンスルホン酸塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルまたはそ
の塩の製造法としては、たとえば、特開平４−２３５１
４９号公報に、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）を、脱酸剤としてヒュニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン）を用い、Ｌ−バリンベンジルエ
ステルのｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）塩と４−
ブロモメチル−２’−シアノビフェニルとを反応させる
方法が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記公報に記載の方法
によれば、反応終了後、水を加えて目的物を抽出する
が、残ったＤＭＦを含む水溶液からＤＭＦを回収するこ
とが極めて困難である。すなわち比較的高価な溶媒であ
るＤＭＦを使用すること自体、経済的負担であるばかり
でなく、排水処理の費用負担も大きいという問題点があ
る。さらに脱酸剤として使用されるヒュニッヒ塩基も高
価であることから、反応後に回収することが必要であ
る。しかし該塩基は無水の状態で回収することが必要
で、したがって、回収操作が煩雑となり、負担が大き
い。また沸点１２７℃と揮発性が高いことから回収時の
損失がおきやすく、強いアミン臭を発するため防臭対策
も必要であるという問題点がある。また、例えば既知の
Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−Ｌ−バリンベンジルエステルの塩酸塩は比較的結晶性
が良くなく、帯電性が比較的大きいのでより取り扱いの
容易な塩が待望されている。本発明はこのような従来技
術の問題点の解決を課題としてなされたものであり、Ｎ
−〔（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−
Ｌ−バリンベンジルエステルおよびその塩を経済的、簡
便、かつ工業的に製造しうる方法を提供することを目的
とする。また、本発明は取り扱いの容易なＮ−〔（２’
−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｌ−バリン
ベンジルエステルの新規塩を提供することをも目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、Ｌ−バリンベンジル
エステルと４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニル
との縮合反応において、遊離の形態のＬ−バリンベンジ
ルエステルが目的化合物の出発原料としてばかりでな
く、脱酸剤としても機能することを初めて見出したこ
と、およびＮ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルのｐ−トル
エンスルホン酸塩が結晶性が良く、帯電性が小さいので
より取り扱いが容易であることを見いだして、本発明を
完成するに至った。すなわち本発明は、４−ブロモメチ
ル−２’−シアノビフェニルとＬ−バリンベンジルエス
テルとを縮合反応に付すことによるＮ−〔（２’−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジ
ルエステルまたはその塩の製造法であって、脱酸剤とし
ても機能する量のＬ−バリンベンジルエステルを使用す
ることを特徴とする製造法である。また、別の本発明は
Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−Ｌ−バリンベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩〔以下、Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルトシレート
ともいうこともある〕である。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明の縮合反応で用いられる４
−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルは既知の化合
物であり、たとえば、特開平８−１２７５６２号公報に
記載の方法などにより得ることができる。本発明の反応
では、当該化合物は結晶として単離したものが使用でき
ることはもちろんであるが、４−ブロモメチル−２’−
シアノビフェニルを含む反応液を精製など行わずそのま
ま用いることもできる。たとえば該反応液には、４−ブ
ロモメチル−２’−シアノビフェニルに加えて４−メチ
ル−２’−シアノビフェニルや４−ジブロモメチル−
２’−シアノビフェニルが含まれているが、かかる混合
物の態様で本発明の縮合反応に供してもよい。

【０００６】４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニ
ルを結晶として用いる場合、縮合反応に使用する溶媒と
しては、たとえば特開平４−２３５１４９号公報に記載
のＤＭＦなどの極性溶媒、トルエン、モノクロルベンゼ
ンなどの芳香族系溶媒、ジクロルエタンなどのハロゲン
系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒などが挙げら
れる。これらは単独または混合溶媒として用いることが
できる。また、４−メチル−２’−シアノビフェニルか
ら４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルに変換さ
せた際の反応液をそのまま用いる場合の溶媒としては、
その際に用いられた溶媒であるジクロルエタンなどのハ
ロゲン系溶媒、モノクロルベンゼンなどの芳香族系溶媒
などが挙げられ、これらも単独または混合溶媒として用
いることができる。上記した溶媒の中でも、回収が容易
であること、漏洩した場合環境への影響が小さいこと、
求める反応に対して十分な反応速度が得られることなど
から、モノクロルベンゼンが好ましい。

【０００７】本発明の製造法によれば、Ｌ−バリンベン
ジルエステルを遊離塩基の形で用いる。Ｌ−バリンベン
ジルエステルを溶媒に溶解させた状態で用いる場合は、
４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルの調製で使
用した反応溶媒と同一の溶媒を用いるのが好ましい。た
とえば特開平１０−６６７２５号公報に記載の方法によ
って、トルエン、キシレン、クロルベンゼンなどの溶媒
を用いてＬ−バリンベンジルエステルトシル酸塩を調製
した場合は、該トシル酸塩を含む反応液を、たとえば塩
酸、臭化水素酸などの酸性の水を含む相（ｐＨ３以下）
に抽出し、得られる酸性の水層をたとえば炭酸ナトリウ
ム水溶液、炭酸カリウム水溶液、重曹水溶液、苛性ソー
ダ水溶液などのアルカリを使用して塩基性（ｐＨ８〜１
２）としてモノクロルベンゼン、トルエンなどの有機溶
媒で抽出して、Ｌ−バリンベンジルエステルを得る。こ
の抽出溶媒は上記の反応溶媒と同一であることが望まし
い。従って上記の反応溶媒のうちＤＭＦを除く溶媒を用
いることができる。

【０００８】本発明の方法によれば、Ｌ−バリンベンジ
ルエステルは、目的化合物の出発原料としてばかりでは
なく、縮合反応における脱酸剤としても機能する必要が
あるので、４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニル
に対して過剰量用いられる必要がある。好ましいＬ−バ
リンベンジルエステルの使用量は、４−ブロモメチル−
２’−シアノビフェニルに対して２倍モル以上であり、
さらに好ましくは４−ブロモメチル−２’−シアノビフ
ェニルとＬ−バリンベンジルエステルとの使用モル比が
１：２〜１：４、最も好ましくは１：２．５〜１：３．
５である。

【０００９】本発明の製造法で使用される溶媒として、
たとえば、ＤＭＦなどの極性溶媒、トルエン、モノクロ
ルベンゼンなどの芳香族系溶媒、ジクロルエタンなどの
ハロゲン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒など
が挙げられる。これらは単独または混合溶媒として用い
ることができる。溶媒の使用量は特に限定されないが、
好適には４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルに
対して５〜７倍Ｖ／Ｗである。

【００１０】ところで、上記した４−ブロモメチル−
２’−シアノビフェニルやＬ−バリンベンジルエステル
の製造で使用される溶媒のうち、４−ブロモメチル−
２’−シアノビフェニルの調製を、たとえば特開平８−
１２７５６２号公報に従ってモノクロルベンゼン中で行
い、Ｌ−バリンベンジルエステルトシル酸塩の調製を、
たとえば特開平１０−６６７２５号公報に従って、モノ
クロルベンゼン中で行い、Ｌ−バリンベンジルエステル
を酸性の水層に抽出した後、該水層を塩基性として溶媒
抽出する際に使用する溶媒としてモノクロルベンゼンを
選べば、４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルの
製造、Ｌ−バリンベンジルエステル遊離塩基の製造、こ
れらを使用したＮ−〔（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルの製造と
いう一連の反応に使用される反応溶媒としてモノクロル
ベンゼンに統一することが可能となり、溶媒の回収使用
を考えた場合、好適な反応系となる。

【００１１】反応温度は、ＤＭＦを用いた場合には反応
速度が速いので常温から１００℃とすることができる
が、他の溶媒の場合も例えば５０℃から１１０℃の範囲
で行うことができる。

【００１２】反応終了の確認は液体クロマトグラフィー
で追跡することによって行うことができ、４−ブロモメ
チル−２’−シアノビフェニルが反応により消失、また
は十分に反応が進行したと認められた時点で反応終了と
する。

【００１３】反応が終了すると、過剰に用いたＬ−バリ
ンベンジルエステルと目的物であるＮ−〔（２’−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジ
ルエステルとを分離する必要がある。当該分離は、例え
ばＬ−バリンベンジルエステルを反応液から酸性の水相
に抽出し、ついで該水相を塩基性とし、溶媒により抽出
し回収することによって行われる。より詳しくは、次の
ようにして分離される。即ち、両者は共にアミノ酸エス
テルであるにもかかわらず、Ｌ−バリンベンジルエステ
ルは酸性の水層に優先的に抽出させることができる。一
方目的化合物であるＮ−〔（２’−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルは脂
溶性が高く、有機溶媒層に残すことができる。

【００１４】Ｌ−バリンベンジルエステルを水層に抽出
する酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸が用い
られる。このうち、塩酸が特に好ましい。使用量は反応
で生成する臭化水素酸と合わせて、残Ｌ−バリンベンジ
ルエステルに対して、１．０〜６．０倍モル量、好まし
くは１．１〜１．５倍モル量、酸の濃度は特に限定され
ないが、５〜０．２％、好適には３〜０．５％が望まし
い。

【００１５】Ｌ−バリンベンジルエステルを含む水層を
重曹、炭酸ソーダや苛性ソーダなどのアルカリで塩基性
とした後、モノクロルベンゼンなどの溶媒で抽出して、
Ｌ−バリンベンジルエステルを回収することができる。
アルカリの使用量は、Ｌ−バリンベンジルエステルの安
定性から、炭酸ソーダの場合、５〜２５％水溶液が好ま
しい。また塩基性はｐＨが８〜１２の範囲が好ましい。

【００１６】本発明において、Ｎ−〔（２’−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエ
ステルの塩としては、例えば塩酸などの鉱酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸塩があげられ、特に、ｐ−
トルエンスルホン酸塩は新規な化合物であり、結晶性が
良く、帯電性が小さいなどの理由から取り扱いが容易で
あり、極めて好ましい塩の形態である。当該塩は自体既
知の手段にて調製することができる。

【００１７】Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステル、およびそ
の塩は自体既知の手段にて単離することができる。

【００１８】

【実施例】以下本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものでは
ない。

【００１９】実施例１ 温度計、攪拌装置、共沸脱水装置を取り付けた四つ口フ
ラスコにＬ−バリン３５．０ｇ（２９９ミリモル）、ベ
ンジルアルコ−ル１２９．２ｇ（１．１９５モル）、ｐ
−トルエンスルホン酸１水和物６２．５ｇ（３２９ミリ
モル）およびトルエン４３７．５ｇを仕込み、混合した
後加熱した。内温１０４℃付近で水を含むトルエンが留
出しはじめた。１１５℃まで加熱した。６時間反応を続
けた後反応液を室温（２０℃）まで冷却するとＬ−バリ
ンベンジルエステルトシル酸塩が析出した。９．２％炭
酸ナトリュウム水溶液５５０．８ｇ（４７８ミリモル）
を流入して攪拌すると結晶は溶解した。静置分液してＬ
−バリンベンジルエステルを含む有機層を分離した。得
られた有機層に攪拌下、１．７％塩酸６９０．６ｇ（３
２９ミリモル）を流入した。静置分液後、下層の水層に
Ｌ−バリンベンジルエステルを抽出した。このＬ−バリ
ンベンジルエステル塩酸塩を含む水層に攪拌下、２０％
炭酸ナトリュウム水溶液２５３．３ｇ（４７８ミリモ
ル）とモノクロルベンゼン４００ｇを流入して抽出し
た。有機層を分液し、水２００ｇで洗浄した後減圧下８
０℃で濃縮した。Ｌ−バリンベンジルエステル遊離塩基
５４．３９ｇ（２６２ミリモル）を含むモノクロルベン
ゼン溶液１５９．３ｇを得た。収率はＬ−バリンに対し
て８７．８％であった。この反応液はそのまま、次の縮
合反応に使用した。

【００２０】実施例２ 温度計、攪拌装置、冷却管を取り付けた３００ｍｌの四
つ口フラスコに、特開平８−１２７５６２記載の方法に
より合成した４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニ
ル３３．６ｇ（１２３ミリモル）を含む反応液で、不純
物として４−メチル−２’−シアノビフェニルと４−ジ
ブロムメチル−２’−シアノビフェニルを含むモノクロ
ルベンゼン溶液９３．６ｇとＬ−バリンベンジルエステ
ル遊離塩基６４．９ｇ（３０９ミリモル）を含むモノク
ロルベンゼン溶液１２２．７ｇ、およびモノクロルベン
ゼン１０３ｇを仕込み、混合した後８５℃まで昇温し、
１時間保温した。液体クロマトグラフィ−による分析に
よれば、４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルは
消費され、Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルの生成は４
−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルに対して９３
％であった。残ったＬ−バリンベンジルエステル遊離塩
基は３８．７ｇ（１８７ミリモル）で、仕込んだＬ−バ
リンベンジルエステルの６０．４％であった。

【００２１】反応終了後、反応液を２０℃まで冷却した
後２．１％塩酸１２８．７ｇ（７４．１ミリモル）を流
入し攪拌した。静置分液し、水層に反応液に残存するＬ
−バリンベンジルエステルを、有機層にＮ−［（２’−
シアノビフェニル−４−イル）メチル］−Ｌ−バリンベ
ンジルエステルをそれぞれ抽出した。得られた有機層を
０．８％塩酸５６．１ｇ（１２．４ミリモル）で洗浄
し、さらに２０％炭酸ナトリュウム水溶液７８．７ｇ
（１４８ミリモル）で洗浄した。得られた有機層にｐ−
トルエンスルホン酸１水和物２８．２ｇ（１４８ミリモ
ル）を添加し、攪拌するとＮ−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）−Ｌ−バリンベンジルエステルトシレ
−トの結晶が析出した。７５℃まで昇温し、Ｎ−
［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−Ｌ
−バリンベンジルエステルトシレ−トを溶解させ、６５
℃でＮ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル］−Ｌ−バリンベンジルエステルトシレ−トの種晶を
接種し、０℃まで徐冷却した。ろ過し、少量のモノクロ
ルベンゼンおよび酢酸エチルで洗浄した後乾燥させる
と、白色のＮ−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルトシレ−ト
６１．８ｇ（１０８ミリモル）を得た。 収率：４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルに対
して８７．７％ 融点：１７３．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）２２２５、１７３５、１５８
８、１４７８、１４５６、１２００、１１５６、１１２
５、１０３６、１０１３ Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］
−Ｌ−バリンベンジルエステルの塩酸塩とトシル酸塩の
結晶のろ過時間を比較すると、塩酸塩はトシル酸塩より
５倍時間を要した。また、塩酸塩は乾燥するとき、結晶
がフラスコに付着して乾燥が困難であり、フラスコから
取り出す際、高い帯電性のため結晶が飛散して取り扱い
が極めて困難であった。しかし、トシル酸塩は乾燥時に
フラスコに付着せず容易に乾燥でき、ほとんど帯電性が
ないため取り扱いが極めて容易であった。

【００２２】１回目の水層には過剰分のＬ−バリンベン
ジルエステルの塩と少量のＮ−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステ
ルの塩が含まれていた。２０％炭酸ナトリュウム水溶液
１３１．４ｇ（２４８ミリモル）とモノクロルベンゼン
１１４ｇを流入し攪拌した。静置分液し、水層を再度モ
ノクロルベンゼン７０ｇで抽出した。有機層を合一し液
体クロマトグラフィ−により分析するとＬ−バリンベン
ジルエステルが３７．５ｇ（１８１ミリモル）含まれ、
過剰分の９６．９％が回収された。また、Ｎ−［（２’
−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−Ｌ−バリン
ベンジルエステル１．０ｇ（２．５ミリモル）は４−ブ
ロモメチル−２’−シアノビフェニルに対して２．０％
回収できた。

【００２３】実施例３ 温度計、攪拌装置、冷却器を取り付けた３００ｍｌの四
つ口フラスコに４−ブロモメチル−２’−シアノビフェ
ニルの結晶２２．０６ｇ（８１ミリモル）、Ｌ−バリン
ベンジルエステル５０．４ｇ（２４３ミリモル）を含む
モノクロルベンゼン溶液１８０ｇおよびモノクロルベン
ゼン２ｇを仕込み、混合した後８５℃まで昇温し、１時
間保温した。液体クロマトグラフィ−による分析では４
−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルは消費され、
目的のＮ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メ
チル］−Ｌ−バリンベンジルエステルは２８．９ｇ（７
３ミリモル）含まれ、その生成率は４−ブロモメチル−
２’−シアノビフェニルに対して８９．５％であった。
残ったＬ−バリンベンジルエステルは３４．１ｇ（１６
５ミリモル）で、仕込みに対して６７．９％であった。
反応液を２０℃まで冷却し、１．８％の塩酸を３４６．
５ｇ（１７１ミリモル）を流入し攪拌した。静置分液
し、水層に過剰分のＬ−バリンベンジルエステル、有機
層に目的のＮ−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルを分離し
た。この有機層を０．７％塩酸１３３．５ｇ（２７ミリ
モル）で洗浄した。得られた有機層を液体クロマトグラ
フィ−で分析するとＮ−［（２’−シアノビフェニル−
４−イル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルは２
５．２５ｇ（６３．４ミリモル）含まれていた。この有
機層に３５％塩酸１０．０ｇ（９６ミリモル）を滴下す
るとＮ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル］−Ｌ−バリンベンジルエステル塩酸塩の結晶が析出
した。これを８０℃まで加熱溶解し、６０℃でＮ−
［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−Ｌ
−バリンベンジルエステル塩酸塩の種晶を入れ５℃まで
徐冷却する。ろ過し少量のモノクロルベンゼンで洗浄し
た後乾燥させると白色のＮ−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステル
塩酸塩２４．８ｇ（５６．９ミリモル）を得た。融点は
１７５．４℃で文献値（特開平４−２３５１４９、１７
２〜１７３℃）と一致した。収率は４−ブロモメチル−
２’−シアノビフェニルに対して７０．２％、反応液分
液後の有機層中のＮ−［（２’−シアノビフェニル−４
−イル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルに対し
て８９．８％であった。１回目と２回目の分液の水層に
は過剰分のＬ−バリンベンジルエステルの塩と少量のＮ
−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−
Ｌ−バリンベンジルエステルの塩がある。この２つの水
層を合一し、２０％炭酸ナトリュウム１３２ｇ（２４９
ミリモル）とモノクロルベンゼン１００ｇを流入し攪拌
した後、静置分液した。水層を再度モノクロルベンゼン
５０ｇで抽出した。有機層を合一し液体クロマトグラフ
ィ−で分析するとＬ−バリンベンジルエステルは２９．
４ｇ（１４２ミリモル）で、反応終了液中のＬ−バリン
ベンジルエステルに対して８６．１％の回収率であっ
た。また、Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルは１．３６
ｇ（３．４ミリモル）で４−ブロモメチル−２’−シア
ノビフェニルに対して４．２％、反応終了液中のＮ−
［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−Ｌ
−バリンベンジルエステルに対して４．７％の回収であ
った。

【００２４】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、出発化合物で
あるＬ−バリンベンジルエステルを遊離塩基として用い
ることによって、高価な脱酸剤を使用することなく、さ
らに過剰に用いたＬ−バリンベンジルエステルも容易に
回収することができるので、経済的、簡便、かつ工業的
にＮ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルまたはその塩を提供
できる。また、Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルトシレー
トは結晶性が良く、帯電性が小さいので、取り扱いが容
易であり、たとえば、パルサルタンなど医薬品の製造が
容易に行える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 板谷 信重 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−ブロモメチル−２’−シアノビフェ
   ニルとＬ−バリンベンジルエステルとを縮合反応に付す
   ことによるＮ−〔（２’−シアノビフェニル−４−イ
   ル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルまたはその
   塩の製造法であって、脱酸剤としても機能する量のＬ−
   バリンベンジルエステルを使用することを特徴とする製
   造法。
2. 【請求項２】 Ｌ−バリンベンジルエステルの使用量
   が、４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニルに対し
   て２倍モル以上である請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 Ｌ−バリンベンジルエステルと４−ブロ
   モメチル−２’−シアノビフェニルの使用モル比が、
   ２：１〜４：１である請求項２記載の製造法。
4. 【請求項４】 ４−ブロモメチル−２’−シアノビフェ
   ニルが、４−メチル−２’−シアノビフェニルおよび４
   −ジブロモメチル−２’−シアノビフェニルを含む混合
   物の態様で縮合反応に供されることを特徴とする請求項
   １〜３のいずれかに記載の製造法。
5. 【請求項５】 縮合反応の反応溶媒がモノクロルベンゼ
   ンである請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
6. 【請求項６】 Ｌ−バリンベンジルエステルが、Ｌ−バ
   リンとベンジルアルコールとを酸触媒存在下で反応さ
   せ、得られた反応液からＬ−バリンベンジルエステルを
   酸性の水相に抽出し、該水相を塩基性とし、溶媒により
   抽出し脱水することによって得られるＬ−バリンベンジ
   ルエステルであることを特徴とする請求項１〜５のいず
   れかに記載の製造法。
7. 【請求項７】 縮合反応終了後の反応系に残留するＬ−
   バリンベンジルエステルを反応液から酸性の水相に抽出
   し、ついで該水相を塩基性とし、溶媒により抽出し回収
   することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の
   製造法。
8. 【請求項８】 Ｎ−〔（２’−シアノビフェニル−４−
   イル）メチル〕−Ｌ−バリンベンジルエステルのｐ−ト
   ルエンスルホン酸塩。