CN112225708B - 一种莫沙必利中间体的制备方法 - Google Patents

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CN112225708B CN202011461601.4A CN202011461601A CN112225708B CN 112225708 B CN112225708 B CN 112225708B CN 202011461601 A CN202011461601 A CN 202011461601A CN 112225708 B CN112225708 B CN 112225708B
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    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Abstract

本发明公开了一种莫沙必利中间体I的制备方法。其包括以下步骤：邻苯二甲酰亚胺钾盐与二氯异丙醇反应生成N‑(2‑羟基‑3‑氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，然后与2‑氨基乙醇缩合，环合后得到中间体2‑氨甲基吗啉，进一步在碱的条件下与4‑氟氯苄反应得到莫沙必利中间体I，此方法成本低，反应纯度高，适合工业化操作；

Description

一种莫沙必利中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种莫沙必利中间体的制备方法。
背景技术
枸橼酸莫沙必利（Mosapride Citrate），是一种选择性5-羟色胺4（5-HT4）受体激动药，能促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌。化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-（4-氟苄基）-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，CAS号：156925-25-6，具有如下结构：
Figure 205301DEST_PATH_IMAGE001
现行枸橼酸莫沙必利的生产制备工艺比较复杂，各步中间体影响着最终产品的质量，特别是中间体I 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉，中间体I纯度低，稳定性和色泽差，为深棕色油状液体，经中间体逆推纯化发现，也正是中间体I质量较差导致了最终产品在检测有关物质时经常难以符合要求。因此，中间体I的制备对枸橼酸莫沙必利的广泛应用具有重要意义。
Figure 983901DEST_PATH_IMAGE002
1. 鲁南制药集团于2004年公开的专利CN1526700A中提出：以对氟苯甲醛为起始原料，经2-氨基乙醇亲核加成，加成产物用NaBH4还原得中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇，将中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇与中间体N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺自身碱催化开环，所得的中间产物再经浓H2SO4催化水解，高温脱水环合得中间体I粗品，中间体I粗品经乙酸酐的乙酰化、盐酸水解得精制中间体I。
Figure 116942DEST_PATH_IMAGE003
2. Richter Gedeon Vegy&Eacute也于2004年公开的国际专利中WO2003106440提出一条工艺路线：2-(4-氟苯甲氨基)乙醇先与2-（氯甲基）环氧乙烷反应，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐结合，最终得到中间体I。
Figure 514557DEST_PATH_IMAGE004
3. 鲁南制药集团于2018年公开的专利CN108129414A中对上述工艺进行改进：邻苯二甲酰亚胺钾盐与二氯异丙醇反应生成N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，然后与中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇缩合反应制备N-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺，再经过环合、水解得到中间体I。
Figure 823178DEST_PATH_IMAGE005
由此可知，目前现有技术公开的中间体I的合成路线中均需使用中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇，该中间体市售价格昂贵，单独合成则造成中间体I整体工艺路线的延长，增加了制备枸橼酸莫沙必利的时间及资金消耗。因此，开发一条经济、简单、环保的中间体I工艺路线，对制备枸橼酸莫沙必利至关重要。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种莫沙必利中间体I 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的新的制备方法。
本发明技术方案包括以下内容：
一种莫沙必利中间体I的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，化合物VI与4-氟氯苄在碱的存在下反应得到化合物I，其中，碱为叔丁醇金属盐和三乙胺两种物质；
Figure 631734DEST_PATH_IMAGE006
。
在本发明优选地实施方案中，叔丁醇金属盐和三乙胺的摩尔比为2:1-4:1，优选摩尔比为3:1。
在本发明优选地实施方案中，所述叔丁醇金属盐选自叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。
在本发明优选地实施方案中，所述化合物VI与4-氟氯苄的摩尔比为0.5:1-3:1，优选摩尔比为1:1-1.25:1。
在本发明优选地实施方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述化合物VI与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选摩尔比为1:2.8-1:4，更优选摩尔比为1:4。
一种莫沙必利中间体VI的制备方法，包括如下步骤：
Figure 507198DEST_PATH_IMAGE007
步骤（a）：在有机溶剂中，化合物II与化合物III在碱的条件下发生反应，得到化合物IV，
步骤（b）：在有机溶剂中，化合物IV与2-氨基乙醇在碱的条件下发生反应，得到化合物V，
步骤（c）：在有机溶剂中，化合物V在强酸的条件下反应得到化合物VI。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（b）是在步骤（a）的反应液中加入2-氨基乙醇后的继续反应。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）和/或步骤（b）中的碱各自独立地选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、5-乙基-2-甲基吡啶、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）至（c）中的有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中的一种或多种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）和/或步骤（b）中的有机溶剂各自独立地优选乙醇或二甲基亚砜(DMSO)中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（c）中的有机溶剂优选甲苯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（b）中化合物IV与2-氨基乙醇的摩尔比为1:1-1:5，优选摩尔比为1:2-1:3。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（c）中强酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、浓硫酸或盐酸中的一种或多种，优选对甲苯磺酸或浓硫酸中的一种或两种。
一种莫沙必利中间体I的制备方法，包括如下步骤：
Figure 692192DEST_PATH_IMAGE008
步骤（a）：在有机溶剂中，化合物II与化合物III在碱的条件下发生反应，得到化合物IV，
步骤（b）：在有机溶剂中，化合物IV与2-氨基乙醇在碱的条件下发生反应，得到化合物V，
步骤（c）：在有机溶剂中，化合物V在强酸的条件下反应得到化合物VI。
步骤（d）：在有机溶剂中，化合物VI与4-氟氯苄在碱的存在下反应得到化合物I。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（b）是在步骤（a）的反应液中加入2-氨基乙醇后的继续反应。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）和/或步骤（b）中的碱各自独立地选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、5-乙基-2-甲基吡啶、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）至（c）中的有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中的一种或多种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）和/或步骤（b）中的有机溶剂优选乙醇或二甲基亚砜(DMSO)中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（c）中的有机溶剂优选甲苯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（b）中化合物IV与2-氨基乙醇的摩尔比为1:1-1:5，优选摩尔比为1:2-1:3。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（c）中强酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、浓硫酸或盐酸中的一种或多种，优选对甲苯磺酸或浓硫酸中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（d）中碱为叔丁醇金属盐和三乙胺，进一步地，所述叔丁醇金属盐和三乙胺的摩尔比为2:1-4:1，优选摩尔比为3:1。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（d）中化合物VI与4-氟氯苄的摩尔比为0.5:1-3:1，优选摩尔比为1:1-1.25:1。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（d）中有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯中的一种或两种。
在本发明优选地实施方案中，所述步骤（d）中化合物VI与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选摩尔比为1:2.8-1:4，更优选摩尔比为1:4。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合。
本发明所使用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
（1）本发明缩短了中间体I的工艺路线；
（2）采用价格低廉的2-氨基乙醇，降低工艺成本；
（3）通过筛选碱的种类及其用量，使中间体I收率大大提高；
（4）提高中间体I的纯度，使最终产品莫沙必利杂质含量大大降低，保证药品的安全性；
（5）本发明工艺路线不仅纯度高，整体收率较高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围中。下列实例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，“室温”是指10~40℃。
实施例1 2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure 589741DEST_PATH_IMAGE009
将邻苯二甲酰亚胺钾盐（370.0g，2mol）、无水乙醇2L加入反应瓶中，加热到65℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇（0.229L，2.4mol）、三乙胺（0.557L，4mol），回流反应6小时生成中间体N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降至室温，搅拌下加入2-氨基乙醇（0.241L，4mol），升温至50℃反应6小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯和水各10L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干得白色固状物472g，即2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率89.3％，纯度98.9％。
实施例2 2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure 319931DEST_PATH_IMAGE009
将邻苯二甲酰亚胺钾盐（370.0g，2mol）、无水乙醇2L加入反应瓶中，加热到65℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇（0.229L，2.4mol）、DMAP (0.539L，4mol)，回流反应6小时生成中间体N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降至室温，搅拌下加入2-氨基乙醇（0.241L，4mol），升温至50℃反应6小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯和水各10L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干得白色固状物即2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮470g，收率88.9％，纯度99.0％。
实施例3 2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure 958722DEST_PATH_IMAGE009
将邻苯二甲酰亚胺钾盐（370.0g，2mol）、DMSO 2L加入反应瓶中，加热到65℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇（0.229L，2.4mol）、三乙胺（0.557L，4mol），回流反应6小时生成中间体N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降至室温，搅拌下加入2-氨基乙醇（0.241L，4mol），升温至50℃反应6小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯和水各10L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干得白色固状物，即2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮463g，收率87.6％，纯度98.7％。
实施例4 2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure 822773DEST_PATH_IMAGE009
将邻苯二甲酰亚胺钾盐（370.0g，2mol）、无水乙醇2L加入反应瓶中，加热到65℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇（0.229L，2.4mol）、三乙胺（0.557L，4mol），回流反应6小时生成中间体N-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降至室温，搅拌下加入2-氨基乙醇（0.362L，6mol），升温至50℃反应6小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯和水各10L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干得白色固状物，即2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮468g，收率88.5％，纯度99.0％。
实施例5 2-氨甲基吗啉的制备
Figure 948730DEST_PATH_IMAGE010
将得到2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮（396g，1.5mol）溶于甲苯（1.5L），加入一水对甲苯磺酸（481g，2.5mol），加热至110℃回流分水10小时，降至室温，蒸除甲苯，加入3L水后用氢氧化钠溶液中和，加入乙酸乙酯和水各10L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:2的体系重结晶，得黄色固体2-氨甲基吗啉158g，收率90.7％，纯度99.3%。
实施例6 2-氨甲基吗啉的制备
Figure 364668DEST_PATH_IMAGE011
将得到2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮（396g，1.5mol）溶于DMF（1.5L），加入一水对甲苯磺酸（481g，2.5mol），加热至110℃回流分水10小时，降至室温，蒸除DMF，加入3L水后用氢氧化钠溶液中和，加入乙酸乙酯和水各10L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:2的体系重结晶，得黄色固体2-氨甲基吗啉149g，收率85.3％，纯度98.6%。
实施例7 2-氨甲基吗啉的制备
Figure 834963DEST_PATH_IMAGE012
将得到2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮（396g，1.5mol）溶于甲苯（1.5L），加入浓硫酸（0.191L，2.5mol），加热至110℃回流分水10小时，降至室温，蒸除甲苯，加入3L水后用氢氧化钠溶液中和，加入乙酸乙酯和水各10L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:2的体系重结晶，得黄色固体2-氨甲基吗啉160g，收率91.9％，纯度99.3%。
实施例8 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 112492DEST_PATH_IMAGE013
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（288g，3mol）和三乙胺（0.139L，1mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉187g，收率83.4％，纯度98.7%。
EI-MS(m/z): 224.13;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42-1.70 (br, 2H), 1.86 (t, J=9 Hz, 1H),2.13 (m, 1H), 2.59-2.77 (m, 4H), 3.36-3.53 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.81-3.91(m, 1H), 7.01(t, J=10 Hz, 2H), 7.23-7.35 (m, 2H)。
实施例9 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 109267DEST_PATH_IMAGE014
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钾（337g，3mol）和三乙胺（0.139L，1mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉185g，收率82.8％，纯度98.7%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例10 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 571472DEST_PATH_IMAGE015
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.096L，0.8mol）溶于DMF（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（288g，3mol）和三乙胺（0.139L，1mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉151g，收率84.2％，纯度98.5%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例11 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 371807DEST_PATH_IMAGE016
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.240L，2mol）溶于DMF（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（288g，3mol）和三乙胺（0.139L，1mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉157g，收率70.0％，纯度98.4%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例12 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 702294DEST_PATH_IMAGE017
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于甲苯（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（288g，3mol）和三乙胺（0.139L，1mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉186g，收率82.9％，纯度98.6%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例13 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 569887DEST_PATH_IMAGE018
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于乙腈（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（288g，3mol）和三乙胺（0.139L，1mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉160g，收率71.3％，纯度97.3%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例14 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 202994DEST_PATH_IMAGE017
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（308g，3.2mol）和三乙胺（0.111L，0.8mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉180g，收率80.3％，纯度98.5%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例15 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 38095DEST_PATH_IMAGE019
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（269g，2.7mol）和三乙胺（0.181L，1.3mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉168g，收率74.9％，纯度97.3%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例16 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 47639DEST_PATH_IMAGE020
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（192g，2mol）和三乙胺（0.277L，2mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉132g，收率58.9％，纯度96.5%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例17 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 268274DEST_PATH_IMAGE021
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下加入叔丁醇钠（384g，4mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉115g，收率51.3％，纯度96.0%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例18 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 337861DEST_PATH_IMAGE022
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下加入三乙胺（0.556L，4mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉101g，收率45.0％，纯度96.1%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例19 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 394678DEST_PATH_IMAGE019
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下加入碳酸铯（1303.3g，4mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉112g，收率49.9％，纯度96.0%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。
实施例20 4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备
Figure 207914DEST_PATH_IMAGE023
将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120L，1mol）溶于DMF（2L），搅拌下分别加入叔丁醇钠（202g，2.1mol）和三乙胺（0.097L，0.7mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5L，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉176g，收率78.5％，纯度97.6%。
经结构确证解析，表明所得黄色固体与实施例8中的化合物I是同一物质。

Claims (10)

1.一种莫沙必利中间体I的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，化合物VI与4-氟氯苄在碱的存在下反应得到化合物I，其特征在于，所述碱为叔丁醇金属盐和三乙胺两种物质；
Figure 530911DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述中间体I的制备方法，其特征在于，叔丁醇金属盐和三乙胺的摩尔比为2:1-4:1。
3.根据权利要求1所述中间体I的制备方法，其特征在于，化合物VI与4-氟氯苄的摩尔比为0.5:1-3:1。
4.根据权利要求1所述中间体I的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF或THF中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述中间体I的制备方法，其特征在于，化合物VI与碱的摩尔比为1:1-1:5。
6.根据权利要求1-5任意一项所述中间体I的制备方法，其特征在于，中间体VI由如下方法制备：
Figure 957082DEST_PATH_IMAGE002
；
步骤（a）：在有机溶剂中，化合物II与化合物III在碱的条件下发生反应，得到化合物IV，
步骤（b）：在有机溶剂中，化合物IV与2-氨基乙醇在碱的条件下发生反应，得到化合物V，
步骤（c）：在有机溶剂中，化合物V在强酸的条件下反应得到化合物VI。
7.根据权利要求6所述中间体I的制备方法，其特征在于，步骤（a）和/或步骤（b）中的碱各自独立地选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、5-乙基-2-甲基吡啶、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述中间体I的制备方法，其特征在于，步骤（a）至（c）中的有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、DMSO、DMF或THF中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述中间体I的制备方法，其特征在于，步骤（b）中化合物IV与2-氨基乙醇的摩尔比为1:1-1:5。
10.根据权利要求6所述中间体I的制备方法，其特征在于，步骤（c）中强酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、浓硫酸或盐酸中的一种或多种。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1526700A (zh) * 2003-03-03 2004-09-08 鲁南制药股份有限公司 枸橼酸莫沙必利重要中间体的合成工艺
CN108129414A (zh) * 2018-02-09 2018-06-08 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1526700A (zh) * 2003-03-03 2004-09-08 鲁南制药股份有限公司 枸橼酸莫沙必利重要中间体的合成工艺
CN108129414A (zh) * 2018-02-09 2018-06-08 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An expeditious synthesis of imatinib and analogues utilising flow chemistry methods;Mark D. Hopkin，等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20131231;第11卷;全文 *
Taichi Abe，等.Large scale synthesis of N-benzyl-4-formylpiperidine through partial reduction of esters using aluminum hydride reagents modi®ed with pyrrolidine.《Tetrahedron》.2001,第57卷 *

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