JP2009504800A - バルサルタンの調製方法 - Google Patents
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Abstract
【化31】
Description
本発明は、式(IV)のN‐[(2’‐シアノビフェニル‐4‐イル)メチル]‐(L)‐バリンエステル有機酸塩という新規な化合物であって、化学的には(S)‐N‐(1‐カルボキシ‐2‐メチルプロプ‐1‐イル)‐N‐ペンタノイル‐N‐[2’(1H‐テトラゾル‐5‐イル)ビフェニル‐4‐イルメチル]アミンとして知られている、式(I)のバルサルタンを調製するための中間体として有用な化合物に関する。バルサルタンは、降圧剤として有用である。本発明はまた、式(IV)の新規な中間体を用いたバルサルタンの調製方法に関する。
発明の背景及び先行技術
バルサルタンは、高血圧、不安神経症、緑内障及び心臓麻痺の治療に有用なアンギオテンシンII拮抗薬群に属する。バルサルタンは、AT1受容体亜型上で作用する経口で有効な特効性のアンギオテンシンII拮抗薬である。バルサルタンは、高血圧及び心不全を制御するのに有用である。
図式-I:
図式‐II:
従って、ハロメチルビフェニル誘導体化合物のL-バリンエステルとの縮合は、バルサルタンの合成にとって重要なステップの1つである。図式-IIIに示すように、式(II)の化合物と式(III)のL-バリンエステルとの縮合により、式(IVa)の所望の化合物に加えて、約6‐10%W/Wの式(IVb)の不要な二量体不純物が生じることが認められた。この結果、製品の収量及び品質が低下し、更なる精製ステップが必要となる。
図式‐III
発明の目的
本発明の目的は、式(I)のバルサルタンの改良された調製方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、単純で扱い易く費用効率のよい新規な中間体を用いることによる、バルサルタンの調製方法を提供することである。
発明の概要
従って、本発明の第一の特徴は、式(IV)のN‐[(2’‐シアノビフェニル-4-イル)メチル]-(L)-バリンエステル有機酸塩の新規な化合物に関する。
(b)式(IVa)のN‐[(2’‐シアノビフェニル-4-イル)メチル]-(L)-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式(IV)の化合物を得ること。
、tert‐ブチル、2‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたC1‐C4アルキルを表す。
更に別の特徴によれば、実質的に式(IVb)の二量体不純物を含まない式(IV)の化合物を調製する方法が提供されている。
発明の詳細な説明
式(IVa)のN‐[(2’‐シアノビフェニル-4-イル)メチル]-(L)-バリンエステルは、バルサルタン(I)を合成するための有用な中間体であり、式(II)の4‐ハロメチル‐2’‐シアノビフェニルを式(III)のL-バリンエステル誘導体と反応させることにより調製することができる。この反応によって、式(IVb)の不要な二量体不純物を約6‐10重量%含む式(IVa)の化合物が生じることが認められる。この不純物は、結晶化及びカラムクロマトグラフィーのような従来の精製方法では、除去することが難しい。更に、これによってバルサルタンの収量及び品質が低下し、更なる精製が必要となる。
この有機酸は、シュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸等から成る群から選択することができる。溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert‐ブタノール、トルエン、n‐ヘキサン、o‐キシレン、n‐ヘプタン、2塩化メチレン、2塩化エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、あるいはそれらの混合物、更に好ましくは水、o‐キシレン、あるいはそれらの混合物から選択することができる。この変換は、約5時間、より好ましくは1時間のうちに起こる。次に、式(IV)の有機酸塩が、従来の方法によって単離及び乾燥される。
例1:N‐[(2’‐シアノビフェニル-4-イル)メチル]-(L)-バリンメチルエステルシュウ酸塩の調製
100gの4‐ブロモメチル‐2’‐シアノビフェニルが500mlのアセトニトリルに加えられた後、69gの無水炭酸カリウム、12gのヨウ化カリウム及び65gのL‐バリンメチルエステルが加えられる。反応混合物が40‐45℃で3‐4時間攪拌される。反応が終了すると、反応混合物はフィルタ処理され45‐50℃で真空下においてアセトニトリルが除去される。300mlの水及び300mlのo‐キシレンが残留物に加えられ、層が分離される。500mlの水に50gのシュウ酸を含む溶液が有機層に加えられ、約1時間攪拌されてフィルタ処理される。固形物が洗浄され、約50‐55℃の真空下で乾燥される(収量:130‐135g)。
例2:バルサルタンの調製
例1において得られた100gのシュウ酸塩と119gの炭酸ナトリウムが400mlのo‐キシレンおよび400mlの水に加えられ、0‐5℃まで冷却される。44.5gのバレロイルクロリドが、1から1.5時間に亘って反応混合物に加えられ、0‐5℃で約1.5から2時間攪拌される。反応の終了後、層が分離され、有機層が400mlの5%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄される。160gの塩化トリブチルスズと59gのアジ化ナトリウムが有機層に加えられ、還流のため約20‐25時間加熱される。反応混合物は室温まで冷却され、1000mlの10%水酸化ナトリウム溶液が反応混合物に加えられ、室温で20‐25時間攪拌される。反応の終了後、層が分離されて1000mlのジクロロメタンが水層に加えられ、pH3‐4が得られるまで200mlの酢酸が加えられて、約30分間攪拌される。層が分離され、有機層が塩水で洗浄される。
Claims (32)
- R1がメチル、あるいはエチル、もしくはベンジルを表し;Sがシュウ酸を表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 式(IV)のN‐[(2’‐シアノビフェニル-4-イル)メチル]-(L)-バリンエステルの有機酸塩の調製方法であって、
該調製方法は下記のステップ(a)及び(b)を含み、
ステップ(a)は、式(II)の4‐ハロメチル‐2’‐シアノビフェニルを反応させることであり、
ステップ(b)は、式(IVa)のN‐[(2’‐シアノビフェニル-4-イル)メチル]-(L)-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式(IV)の化合物を得ることであり、
- R1がメチル、あるいはエチル、もしくはベンジルを表し、XがBrを表し、Sがシュウ酸を表すことを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- ステップ(a)における塩基が、有機塩基、無機塩基あるいはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 塩基が好ましくは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- ステップ(a)における触媒が、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムから選択されたアルカリ金属ハライドであることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- ステップ(a)における溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、2塩化メチレン、2塩化エチレンあるいはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、n‐プロパノール、イソプロパノール、n‐ブタノール、イソブタノール、tert‐ブタノール、n‐アミルアルコール、イソアミルアルコールあるいはtert‐アミルアルコールのようなアルコールから選択されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- ステップ(b)における有機酸が、シュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 有機酸がシュウ酸であることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- ステップ(b)が、任意的に水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert‐ブタノール、トルエン、n‐ヘキサン、o‐キシレン、n‐ヘプタン、2塩化メチレン、2塩化エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルあるいはそれらの混合物から選択された溶媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 前記溶媒がo‐キシレン、水あるいはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 式(I)の(S)‐N‐(1‐カルボキシ‐2‐メチルプロプ‐1‐イル)‐N‐ペンタノイル‐N‐[2’(1H‐テトラゾル‐5‐イル)ビフェニル‐4‐イルメチル]アミン(バルサルタン)の調製方法であって、該調製方法は下記のステップ(a)乃至(d)を含み、
ステップ(b)は、式(IVa)のN‐[(2’‐シアノビフェニル-4-イル)メチル]-(L)-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式(IV)の化合物を得ることであり、
ステップ(c)は、式(IV)の化合物を式(V)のバレロイルハライドによりアシル化することであり、
ステップ(d)は、本文中に記載の方法あるいは従来の方法により、式(VI)の化合物を変換して式(I)の化合物を得ることである、ことを特徴とする方法。 - ステップ(a)における前記塩基が、有機塩基、無機塩基あるいはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- ステップ(a)における塩基が、好ましくは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- ステップ(a)における前記触媒が、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムから選択されたアルカリ金属ハライドであることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- ステップ(a)における前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、2塩化メチレン、2塩化エチレンあるいはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、n‐プロパノール、イソプロパノール、n‐ブタノール、イソブタノール、tert‐ブタノール、n‐アミルアルコール、イソアミルアルコールあるいはtert‐アミルアルコールのようなアルコールから選択されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項20に記載の方法。
- ステップ(b)における前記有機酸が、シュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 有機酸がシュウ酸であることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- ステップ(b)が、任意的に水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert‐ブタノール、トルエン、n‐ヘキサン、o‐キシレン、n‐ヘプタン、2塩化メチレン、2塩化エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルあるいはそれらの混合物から選択された溶媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記溶媒がo‐キシレン、水あるいはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項24に記載の方法。
- ステップ(c)における前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 塩基が、重炭酸ナトリウムあるいは重炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- ステップ(c)における前記有機溶媒が、2塩化メチレン、クロロホルム、2塩化エチレン、o‐キシレン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドから成る群から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶媒がo‐キシレンであることを特徴とする、請求項28に記載の方法。
- 添付された本文、説明および例に記載されているような式(I)のバルサルタンの調製方法。
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